Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2017
Велаксин® в капсулах: представление новой пролонгированной формы и обзор новейших данных об эффективности и безопасности №06 2017
Номера страниц в выпуске:33-41
Велаксин® (венлафаксин) – это современный высокоэффективный антидепрессант класса селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина. Он эффективен при широком спектре психических патологий: депрессивных расстройствах, депрессивной фазе биполярного аффективного расстройства (в комбинации с нормотимиками), депрессивных синдромах в рамках других психических расстройств, различных тревожных расстройствах (генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство, социальное тревожное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство), расстройствах обсессивно-компульсивного спектра, синдроме дефицита внимания и других расстройствах. При депрессивных расстройствах он имеет преимущество в переносимости и эффективности перед трициклическими антидепрессантами и преимущество в эффективности перед антидепрессантами группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, особенно в подгруппах тяжелых и очень тяжелых депрессий. Новая пролонгированная форма венлафаксина – Велаксин® в капсулах пролонгированного действия фирмы EGIS имеет улучшенную по сравнению с обычным, не пролонгированным венлафаксином переносимость, меньшие количество побочных эффектов на пике концентрации в крови, риск развития синдрома отмены при случайном пропуске приема, более высокое удобство применения и эффективность. Это обеспечивает большую приверженность больных длительной терапии препаратом.
Ключевые слова: венлафаксин, Велаксин® в капсулах, пролонгированная форма выпуска, депрессивные расстройства, тревожные расстройства, эффективность, безопасность, синдром отмены, побочные эффекты, приверженность терапии.
Для цитирования: Беккер Р.А., Быков Ю.В. Велаксин® в капсулах: представление новой пролонгированной формы и обзор новейших данных об эффективности и безопасности. Психиатрия и психофармакотерапия. 2017; 19 (6): 33–41.
Ключевые слова: венлафаксин, Велаксин® в капсулах, пролонгированная форма выпуска, депрессивные расстройства, тревожные расстройства, эффективность, безопасность, синдром отмены, побочные эффекты, приверженность терапии.
Для цитирования: Беккер Р.А., Быков Ю.В. Велаксин® в капсулах: представление новой пролонгированной формы и обзор новейших данных об эффективности и безопасности. Психиатрия и психофармакотерапия. 2017; 19 (6): 33–41.
Велаксин® (венлафаксин) – это современный высокоэффективный антидепрессант класса селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина. Он эффективен при широком спектре психических патологий: депрессивных расстройствах, депрессивной фазе биполярного аффективного расстройства (в комбинации с нормотимиками), депрессивных синдромах в рамках других психических расстройств, различных тревожных расстройствах (генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство, социальное тревожное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство), расстройствах обсессивно-компульсивного спектра, синдроме дефицита внимания и других расстройствах. При депрессивных расстройствах он имеет преимущество в переносимости и эффективности перед трициклическими антидепрессантами и преимущество в эффективности перед антидепрессантами группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, особенно в подгруппах тяжелых и очень тяжелых депрессий. Новая пролонгированная форма венлафаксина – Велаксин® в капсулах пролонгированного действия фирмы EGIS имеет улучшенную по сравнению с обычным, не пролонгированным венлафаксином переносимость, меньшие количество побочных эффектов на пике концентрации в крови, риск развития синдрома отмены при случайном пропуске приема, более высокое удобство применения и эффективность. Это обеспечивает большую приверженность больных длительной терапии препаратом.
Ключевые слова: венлафаксин, Велаксин® в капсулах, пролонгированная форма выпуска, депрессивные расстройства, тревожные расстройства, эффективность, безопасность, синдром отмены, побочные эффекты, приверженность терапии.
Для цитирования: Беккер Р.А., Быков Ю.В. Велаксин® в капсулах: представление новой пролонгированной формы и обзор новейших данных об эффективности и безопасности. Психиатрия и психофармакотерапия. 2017; 19 (6): 33–41.
1David Ben-Gurion University in Negev. 8410501, Israel, Be'er-Sheva;
2Stavropol State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 355017, Russian Federation, Stavropol, ul. Mira, d. 310yubykov@gmail.com
Velaxin® (venlafaxine) is a modern highly effective antidepressant of the SNRI class. It is effective in a wide range of mental disorders: major depressive disorder, dysthymia, depressive phase of bipolar affective disorder (in combination with mood stabilizers), depressive syndromes in other psychiatric disorders, various anxiety disorders (generalized anxiety disorder, panic disorder, social anxiety disorder, posttraumatic stress disorder), disorders of the obsessive-compulsive spectrum, ADHD and others. It has an advantage in tolerability and effectiveness over TCAs. It also has an advantage in the effectiveness over SSRIs, especially in the subgroup of severe and very severe depressive states, with generally comparable tolerability and side effect frequency. The new, controlled release or prolonged release forms of venlafaxine offer even better tolerability and efficacy, lower frequency of side effects at peak plasma level, lower and less severe withdrawal symptoms in case of an abrupt temporary stopping of the treatment. These properties together translate into the greater compliance with long-term venlafaxine therapy among patients. In this article we present a new prolonged release form of venlafaxine – Velaxin® in capsules by EGIS, and provide data on the general efficacy of prolonged venlafaxine in comparison with both ordinary venlafaxine and with other antidepressants, along with the latest (2015–2017) data on the venlafaxine efficacy and safety in general.
Key words: venlafaxine, Velaxin® in capsules, venlafaxine prolonged release, major depression, dysthymia, bipolar disorder, anxiety disorders, efficacy, safety, withdrawal syndrome, side effects, compliance.
For citation: Bekker R.A., Bykov Yu.V. Velaxin® in capsules: A presentation of a new prolonged release form and a review of the latest data on the efficacy and tolerability of venlafaxine. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2017; 19 (6): 33–41.
Механизм антидепрессивного действия венлафаксина связывают с блокадой обратного захвата (ОЗ) моноаминов, прежде всего серотонина и норадреналина, в меньшей степени дофамина. Это приводит к повышению концентрации моноаминов в синапсе и усилению моноаминергической нейротрансмиссии (L.Dean, 2015). В свою очередь, усиление моноаминергической нейротрансмиссии запускает каскад вторичных изменений, таких как накопление фосфолипидов в мембранах нервных клеток, повышение их пластичности и устойчивости к неблагоприятным внешним воздействиям, нормализация работы оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (ГГН), усиление секреции BDNF и нейрогенеза в лимбике и гиппокампе, предотвращение апоптоза нервных клеток. Предполагается, что именно эти вторичные изменения, а не само по себе усиление моноаминергической нейротрансмиссии, и являются основным механизмом антидепрессивного действия всех известных на сегодняшний день АД (S.Stahl, 2013).
Пролонгированные формы выпуска венлафаксина имеют преимущество перед обычными формами в том, что обеспечивают более стабильную концентрацию венлафаксина в крови в течение суток, имеют менее выраженный пик концентрации в крови после приема, менее выраженные побочные эффекты (ПЭ), в особенности на пике концентрации, менее выраженный и позже развивающийся (в частности, не развивающийся после случайного пропуска или опоздания в приеме) синдром отмены (СО), лучшую переносимость. Кроме того, пролонгированные формы выпуска венлафаксина удобны однократным приемом в сутки вместо 2-кратного у обычных форм, что повышает приверженность больных терапии, особенно при длительном лечении. Также пролонгированные формы венлафаксина не вызывают обострения тревоги на пике концентрации в крови.
В связи с этим пролонгированные формы венлафаксина больше подходят для терапии тревожных расстройств, чем обычный венлафаксин. Это и послужило причиной того, что Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (Food and Drug Administration – FDA) выдало разрешение для лечения тревожных расстройств только пролонгированным формам, в то время как для лечения депрессивных расстройств – и обычным, и пролонгированным (S.Stahl, 2013).
В свете сказанного мы представим читателю новую пролонгированную форму венлафаксина, появившуюся на российском рынке относительно недавно, в 2007 г., – Велаксин® в капсулах пролонгированного действия производства фирмы EGIS. Затем мы кратко осветим фармакокинетику венлафаксина и его фармакодинамику с упором на особенности данной пролонгированной формы, спектр ПЭ венлафаксина, вопросы его СО, а также представим читателю доказательства эффективности пролонгированных форм препарата как в сопоставлении с обычным, не пролонгированным венлафаксином, так и в с другими АД. И, наконец, мы осветим новые данные об эффективности венлафаксина в целом независимо от формы выпуска, появившиеся в последние 3 года (2015–2017 гг.).
В мае 2007 г. на российском рынке появилась новая пролонгированная форма выпуска венлафаксина – Велаксин® в капсулах пролонгированного действия производства фирмы EGIS. Эта форма выпуска венлафаксина показывает лучшую переносимость, меньшее количество ПЭ, менее выраженный СО и большее удобство применения по сравнению с другими его формами выпуска (возможность однократного перорального приема в сутки). Все эти факторы в сумме обеспечивают более высокую приверженность больных длительной терапии препаратом Велаксин® в капсулах пролонгированного действия по сравнению с другими формами его выпуска (М.В.Наприенко и соавт., 2010; S.Stahl, 2013).
В США пролонгированные формы венлафаксина в настоящее время имеют одобрение FDA для лечения различных тревожных расстройств (ПР, ГТР, СТР), а также для лечения БДР, депрессивной фазы БАР (вместе с нормотимиками). Это одобрение FDA основывается на ряде двойных слепых рандомизированных клинических исследований (РКИ), проводившихся отдельно для каждой из упомянутых психических патологий и подтвердивших эффективность и безопасность применения пролонгированной формы венлафаксина при каждой из них (C.Pae и соавт., 2007). Стоит особенно отметить, что обычная (непролонгированная) форма венлафаксина одобрена FDA лишь для лечения депрессивных, но не для тревожных расстройств. Это связано с более высоким риском ПЭ и обострения тревоги на пике концентрации при применении непролонгированных форм (S.Stahl, 2013). Интересно также, что, когда венлафаксин впервые появился в 1994 г., он стал родоначальником нового класса АД, СИОЗСиН (M.Thase, 2006).
В момент своего первоначального появления на рынке США в 1997 г. пролонгированная форма венлафаксина, как и обычный, непролонгированный венлафаксин, имела одобрение FDA только для лечения депрессивных расстройств. Однако позже пролонгированный венлафаксин получил одобрение FDA для лечения трех тревожных расстройств (ГТР, СТР и ПР), чего нет у обычной непролонгированной формы (M.Thase, 2006). Вопрос об эффективности и безопасности пролонгированного венлафаксина при других тревожных расстройствах (ПТСР) и РОКС менее изучен, а официального одобрения FDA для применения при этих патологиях данный препарат не имеет. Тем не менее данные РКИ свидетельствуют о том, что пролонгированная форма венлафаксина, по-видимому, эффективна и при ПТСР, и при РОКС (M.Thase, 2006).
Общий профиль переносимости пролонгированной формы венлафаксина, по данным РКИ, значительно улучшен по сравнению с профилем переносимости обычного, не пролонгированного венлафаксина. Частота ПЭ, профиль переносимости и частота отказов от продолжения лечения из-за ПЭ при применении пролонгированных форм венлафаксина сопоставимы с таковыми показателями у селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и значительно ниже, чем у обычных, не пролонгированных форм венлафаксина. Однако при применении венлафаксина, как простого, так и пролонгированного, существует вероятность проявления норадренергических ПЭ, таких как тремор, тахикардия, мидриаз, сухость во рту, запоры и задержка мочеиспускания, которых нет у СИОЗС. При применении венлафаксина в дозах свыше 225 мг/сут существует также дозозависимый риск повышения артериального давления (M.Thase, 2006).
Метаанализ РКИ, проводившихся с участием пациентов с депрессивными расстройствами, показывает, что пролонгированные формы венлафаксина превосходят по эффективности СИОЗС (особенно в подгруппах тяжелых и очень тяжелых депрессий), при сопоставимой с препаратами данной группы переносимости и безопасности применения, а также превосходят по переносимости, безопасности применения, эффективности и комплаентности (проценту отказов от лечения) препараты группы трициклических АД – ТЦА (T.Einarson и соавт., 1999).
Важным отличием фармакокинетики пролонгированных форм венлафаксина является их более медленная абсорбция из желудочно-кишечного тракта, менее выраженный пик концентрации в крови (более гладкая форма кривой концентрации), а также стабильность концентрации в крови в течение суток, что обеспечивает возможность однократного в сутки приема препарата и гораздо меньший риск развития СО при случайном пропуске или опоздании в его приеме (S.Stahl, 2013).
Как сам венлафаксин, так и его основной активный метаболит ОДВ являются мощными ингибиторами ОЗ серотонина и норадреналина и слабо подавляют обратный захват дофамина нейронами.
Венлафаксин является первым представителем АД так называемого III поколения (third generation antidepressants) [С.Мосолов и соавт., 2007]. К исторически первым АД, или АД I поколения, относятся ТЦА. Их первичный механизм действия связан с неизбирательной блокадой ОЗ моноаминов (преимущественно серотонина и/или норадреналина, в меньшей степени дофамина). Это приводит к повышению концентраций моноаминов в синаптических щелях по всей центральной нервной системе (ЦНС), десенситизации патологически гиперчувствительных моноаминергических рецепторов и развитию каскада вторичных изменений, таких как нормализация работы оси ГГН, повышение секреции BDNF, усиление нейрогенеза, торможение апоптоза нервных клеток и др. Именно это, как полагают, и обусловливает антидепрессивный и анксиолитический эффект ТЦА и других классов АД. Однако наряду с этим действием, обусловливающим полезный терапевтический эффект, ТЦА также блокируют М-холинорецепторы, H1-гистаминовые и a-адренорецепторы, а также вольтаж-зависимые натриевые каналы клеток. Это приводит к развитию многообразных ПЭ, в частности гипотензивного, седативного, кардиотоксического,
М-холинолитических (запоры, задержка мочи, когнитивные нарушения и др.). Эти ПЭ снижают терапевтическую эффективность ТЦА, ухудшают их переносимость и профиль безопасности, сокращают приверженность больных терапии, ограничивают их применение у ряда категорий пациентов, например у пожилых и соматически ослабленных, а также ограничивают наращивание дозы ТЦА при резистентности к стандартным дозам, а в ряде случаев вообще не позволяют достичь терапевтически эффективной дозы ТЦА у конкретного больного (дозолимитирующая токсичность – ДЛТ) [С.Мосолов и соавт., 2007; S. Stahl, 2013].
Чтобы избавиться от этих недостатков ТЦА, были созданы препараты более селективного действия – так называемые АД II поколения – СИОЗС и СИОЗН. Их механизм действия основан на избирательной блокаде ОЗ либо серотонина, либо норадреналина, соответственно, при минимальном влиянии на другие рецепторные системы (S.Stahl, 2013). Это позволило улучшить переносимость и безопасность этих новых АД, повысить удобство их применения и приверженность больных терапии ими, расширить их терапевтический диапазон и уменьшить вероятность проявления ДЛТ (С.Мосолов и соавт., 2007; S. Stahl, 2013).
Однако быстро выявились недостатки и этих АД. Прежде всего, ограниченность спектра нейрохимического действия СИОЗС или СИОЗН только одной моноаминергической системой приводит к тому, что данные препараты помогают относительно меньшему числу депрессивных больных по сравнению с ТЦА. При этом СИОЗС или СИОЗН имеют тенденцию помогать преимущественно тем пациентам, у которых, судя по доминирующей клинической симптоматике, преобладают нарушения именно в серотонинергической либо норадренергической системах мозга. Это делает СИОЗС и СИОЗН менее универсальными АД по сравнению с ТЦА. Кроме того, это ограничивает их антидепрессивную силу, эффективность и применимость при тяжелых и очень тяжелых депрессиях, а также при таких подтипах депрессий, как меланхолические, психотические, депрессии с выраженным сопутствующим болевым синдромом, при которых нарушения выявляются во всех трех моноаминергических системах (С.Мосолов и соавт., 2007; S. Stahl, 2013).
Именно для того чтобы преодолеть указанные ограничения АД II поколения – СИОЗС и СИОЗН, расширить спектр нейрохимического действия АД и повысить терапевтическую мощность АД, и были синтезированы так называемые АД двойного действия (dual-action antidepressants), обладающие одновременным влиянием на ОЗ как серотонина, так и норадреналина, или, иначе говоря, АД класса СИОЗСиН. Они стали АД III поколения. Первым их представителем и явился венлафаксин (E.Muth и соавт., 1986; С.Мосолов и соавт., 2007). Структурно венлафаксин является производным фенилэтиламина и отличается по химической структуре от всех других известных АД (E.Muth и соавт., 1986).
Важным преимуществом венлафаксина является широта его терапевтического диапазона, а также сбалансированность его воздействия на все три основные нейромедиаторные системы (серотонинергическую, норадренергическую и дофаминергическую). Обладая широким терапевтическим диапазоном, венлафаксин с увеличением доз последовательно включает в спектр своей нейрохимической активности серотонинергические, норадренергические и затем дофаминергические эффекты. Так, в дозах от 75 до 125 мг/сут венлафаксин проявляет преимущественно серотонинергическое действие. При повышении дозы до 225 мг/сут включается норадренергическое действие. Дальнейшее повышение дозы до 375 мг приводит к появлению дофаминергического эффекта. Такая дозозависимая фармакологическая активность венлафаксина принципиально отличает этот препарат от СИОЗС, ограниченный диапазон терапевтических доз которых сужает возможность проявления других нейрохимических эффектов, кроме серотонинергических (С.Мосолов и соавт, 2007).
Важно отметить, что венлафаксин среди всех СИОЗС и СИОЗСиН обладает наименьшими вторичными рецепторными и нейрофармакологическими эффектами, которые могли бы обусловливать нежелательные побочные явления. В частности, венлафаксин не обладает сродством к мускариновым или никотиновым холинергическим, гистаминовым (H1), a- или b-адренергическим рецепторам ЦНС. Венлафаксин не влияет на активность моноаминоксидазы (МАО). Он также не обладает сродством к ГАМК-рецепторам, опиатным, бензодиазепиновым, фенциклидиновым, N-метил-D-аспартатным (NMDA) или каинатным (AMPA) рецепторам мозга.
Рассмотрим более подробно теоретические основания для столь широкого терапевтического диапазона венлафаксина и для его широкопрофильного нейрохимического действия. Известно, что антидепрессивное действие всех АД II поколения – как СИОЗС, так и СИОЗН, реализуется при дозах, обеспечивающих не менее чем 80–90% степень блокады ОЗ соответствующего моноамина (серотонина или норадреналина). Дальнейшее повышение дозы приводит к нелинейному увеличению степени блокады ОЗ данного моноамина, например до 95–98%, с асимптотическим приближением к 100%. При этом у разных пациентов терапевтический эффект СИОЗС или СИОЗН развивается на разных дозах и при разных степенях блокады ОЗ того или иного моноамина – у одних при 80%, других – при 90%, третьих – при 95 или 98%. Однако у больных, уже давших положительный терапевтический ответ на ту или иную дозу СИОЗС или СИОЗН, дальнейшее повышение дозировки обычно приводит к относительно небольшому увеличению терапевтического эффекта (например, глубины редукции депрессивной симптоматики) либо вообще не дает дополнительного эффекта. Это является причиной того, что кривая зависимости «доза–эффект» и для СИОЗС, и для СИОЗН имеет характерный нелинейный, ступенчатый вид и явное ограничение эффективности сверху. При увеличении доз с минимальных или малых до средних терапевтических (например, с 20 мг/сут флуоксетина или пароксетина до 40 мг/сут, или с 4 мг/сут ребоксетина до 8 мг/сут) процент положительных ответов на терапию повышается, но процент полных ремиссий мало изменяется. Дальнейшее же повышение доз СИОЗС или СИОЗН до субмаксимальных или максимальных приводит к значительно меньшему повышению процента положительных ответов на терапию, чем повышение с минимальных или малых доз до средних. А превышение максимальных рекомендованных в инструкции доз СИОЗС или СИОЗН обычно имеет меньше смысла, чем замена препарата, поскольку достаточно редко приводит к терапевтическому успеху в резистентных случаях (S.Stahl, 2013).
В противоположность этому антидепрессивный эффект венлафаксина, благодаря одновременному воздействию на ОЗ как серотонина, так и норадреналина, и дофамина, реализуется при значительно меньшей минимальной степени блокады ОЗ обоих моноаминов. Так, у венлафаксина при минимальной эффективной дозе (75 мг/сут) процент занятости белка – транспортера серотонина (SERT) составляет всего около 50%, а процент занятости белка – транспортера норадреналина (NET) – всего около 15%. Это обеспечивает венлафаксину большой, гораздо больший, чем у СИОЗС или СИОЗН, резерв дальнейшего повышения терапевтической эффективности с увеличением дозы (так как нейрохимическая разница в эффекте между 50 и 80% блокады SERT или между 15 и 30% блокады NET существенно более значима, чем разница между 95 и 98% блокады при повышении доз СИОЗС или СИОЗН). Это объясняет также практически линейный прирост эффективности по мере увеличения дозы венлафаксина во всем диапазоне официально рекомендованных терапевтических доз и даже за его пределами, асимптотически приближающейся к 80% эффективности электросудорожной терапии (S.Stahl, 2013). Важно также и то, что с увеличением доз венлафаксина растет не только процент частичных ответов на терапию, но и процент полных ремиссий, их глубина и качество, и что он, в отличие от ТЦА, хорошо переносится и не имеет таких ДЛТ, как кардиотоксичность или холинолитические ПЭ (S.Stahl, 2013). Это позволяет с успехом применять венлафаксин при лечении даже самых тяжелых и резистентных форм депрессий (S.Stahl, 2013).
В литературе, в частности, описаны случаи успешного применения венлафаксина при терапевтически резистентных депрессиях в повышенных по сравнению с инструкцией дозах (вплоть до 525, 750 и даже 1500 мг/сут, что примерно в 4 раза превышает инструкционный максимум), с хорошей переносимостью (наблюдавшиеся ПЭ ограничивались лишь гипертензией и тахикардией, которые успешно купировались b-адреноблокаторами) (S.Stahl, 2015).
Также в отличие от многих других АД, метаболизируемых CYP2D6, доза венлафаксина не нуждается в коррекции при одновременном его введении с препаратами, являющимися ингибиторами CYP2D6, так как суммарная концентрация венлафаксина и ОДВ при этом не изменяется. Сам же венлафаксин является слабым ингибитором CYP2D6, а активность изоферментов CYP1A2, CYP2C9 и CYP3A4 вообще не изменяет. Поэтому не следует ожидать каких-либо клинически значимых взаимодействий венлафаксина с препаратами, в метаболизме которых задействованы эти печеночные ферменты (А.Рачин, А.Сергеев, 2009). Отсутствие клинически значимых фармакокинетических взаимодействий венлафаксина с другими препаратами является важным его преимуществом перед дулоксетином и перед такими СИОЗС, как пароксетин, флуоксетин, флувоксамин (А.Рачин, А.Сергеев, 2009; S. Stahl, 2013).
Как и большинство классов АД, венлафаксин и другие СИОЗСиН не совместимы с необратимыми ингибиторами МАО (ИМАО), такими как транилципромин, ниаламид, изокарбоксазид. Подобное сочетание может привести к серьезным и даже опасным для жизни ПЭ и осложнениям, таким как серотониновый синдром, судороги, гипертермия, делирий и др. (J.Brubacher и соавт., 1996; M.Gitlin, 1997; M.Hodgman и соавт., 1997).
Зафиксированные при применении венлафаксина неблагоприятные события в период лечения и ПЭ, вероятно, связанные с применением препарата, включают в себя: возможное усиление тревоги, бессонницы, нервозности; провокацию мании или гипомании, смешанного состояния или быстрой цикличности настроения у пациентов с БАР; уменьшение массы тела; снижение аппетита; тошноту, рвоту. Редкие ПЭ включают в себя развитие гипонатриемии, судорог, нарушений сердечной проводимости, повышение риска кровотечений вследствие нарушения агрегации тромбоцитов (L.Dean, 2015).
Указывается, что ПЭ венлафаксина наиболее выражены на пике концентрации препарата в крови и что пролонгированные формы венлафаксина (такие, как рассматриваемый в нашем обзоре Велаксин® в капсулах фирмы EGIS) имеют намного менее выраженные пиковые ПЭ, более высокие удобство применения (прием один раз в сутки) и долгосрочную комплаентность пациентов, сопоставимы по этому параметру с лучшими из представителей класса СИОЗС (М.В.Наприенко и соавт., 2010; S.Stahl, 2013).
В развитии СО при отмене тех или иных препаратов играют роль такие факторы, как широта спектра нейрохимического действия препарата (препараты с более широким спектром действия на разные рецепторные системы, такие как ТЦА и ИМАО, имеют в среднем более выраженный СО, чем препараты узкого, селективного действия, например СИОЗС), а также величина T1/2 (препараты с более коротким T1/2 дают более выраженный СО, например у пароксетина он более выражен, чем у эсциталопрама, а у венлафаксина более выражен, чем у дулоксетина), линейность или нелинейность фармакокинетики препарата, обусловленная его влиянием на свой собственный метаболизм, доза препарата и длительность его приема (чем больше дозировка и длительность приема, тем больше вероятность развития выраженного СО), быстрота отмены или снижения дозы (S.Stahl, 2013).
В силу того, что обычная, непролонгированная форма венлафаксина имеет наиболее короткий среди всех СИОЗСиН T1/2, а также обладает нелинейной фармакокинетикой с ускоряющимся выведением по мере снижения концентрации в крови, при ее применении риск развития выраженного СО в случае внезапного прекращения приема препарата выше, чем при применении других СИОЗСиН. Поэтому рекомендуется применение пролонгированных форм венлафаксина, а также по возможности постепенное, плавное снижение дозы венлафаксина, особенно медленное в конце снижения, при необходимости прекратить его прием. Особенно важно это при высоких дозах венлафаксина и/или при длительном его применении (L.Dean, 2015).
В случае обычных, непролонгированных форм венлафаксина с его коротким T1/2 и нелинейной фармакокинетикой начало проявлений СО иногда бывает связано не с отменой или снижением дозы препарата, а всего лишь с однократным пропуском его приема или даже приемом его позже в течение дня, чем обычно (K.Kjernisted, D.McIntosh, 2007). Эти неблагоприятные явления гораздо реже наблюдаются при приеме его пролонгированных форм (K.Kjernisted, D.McIntosh, 2007). Клиницисты должны знать о вероятности СО венлафаксина и его типичных проявлениях, поскольку неправильная диагностика состояния (например, как обусловленного рецидивом депрессии или неврологическим заболеванием) может привести к назначению ненужных анализов и обследований и неправильному лечению, а также к ненужным страданиям пациента и временной утрате им трудоспособности (K.Kjernisted, D.McIntosh, 2007). Тем не менее большинство реакций отмены венлафаксина, даже при резкой его отмене с высоких доз, носят достаточно мягкий характер, хотя субъективно могут быть весьма неприятными. СО венлафаксина в отличие от СО бензодиазепинов или барбитуратов никогда не угрожает жизни пациента (K.Kjernisted, D.McIntosh, 2007).
Указывается, что пролонгированные формы венлафаксина гораздо реже приводят к развитию СО при случайных пропусках или опозданиях в приеме препарата (М.В.Наприенко и соавт., 2010; S.Stahl, 2013).
В одном 8-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ 2013 г. изучали эффективность пролонгированной формы венлафаксина у амбулаторных больных с первым эпизодом БДР и сопутствующими соматическими болевыми симптомами. В этом исследовании приняли участие 102 пациента, из них 86 (84,3%) завершили его. У большинства дошедших до конца исследования больных препарат в индивидуально подобранной дозе от 75 до 225 мг/сут вызвал значительное клиническое улучшение как по шкале общего клинического впечатления (Clinical global impression scale, CGI), так и по шкале оценки депрессии Гамильтона (Hamilton psychiatric rating scale for depression, HAM-D). Авторами исследования было отмечено, что антидепрессивный эффект препарата наступает быстро: отличие от плацебо становилось статистически достоверным уже после 2 нед лечения и увеличивалось при каждом последующем посещении (4, 6 и 8 нед; p<0,0001). К концу 8-й недели лечения пролонгированным венлафаксином полной ремиссии (показатель HAM-D≤7) достигли 40,2% завершивших исследование пациентов. Клинический ответ (редукция HAM-D более чем на 50% от исходного) наблюдался у 68,6% завершивших исследование больных. Значительные отличия от плацебо, начинавшиеся уже на 2-й неделе терапии пролонгированным венлафаксином, зарегистрированы также для визуальной аналоговой шкалы оценки боли пациентами и для таких объективных показателей выраженности боли, как способность к бытовому самообслуживанию (X.Huang и соавт., 2013).
В этом РКИ также было показано, что процент полных ремиссий по депрессивному состоянию (процент пациентов, достигших показателя HAM-D<7) значительно выше среди тех больных, которые получили от терапии пролонгированным венлафаксином также облегчение боли, чем среди нон-респондеров по болевому синдрому (56,1% против 20,0%) [X.Huang и соавт., 2013]. Пролонгированный венлафаксин хорошо переносился этими больными. Наиболее частыми ПЭ от применения препарата в данном исследовании были тошнота (31,4%), головокружение (26,5%) и сонливость (22,5%). Авторы работы сделали вывод, что пролонгированная форма венлафаксина является эффективной и безопасной при лечении БДР, в том числе с сопутствующими соматическими симптомами, и что хорошая переносимость позволяет рекомендовать ее для применения в качестве препарата 1-й линии у больных с первым депрессивным эпизодом (X.Huang и соавт., 2013).
В другом 8-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ 2002 г. проводилось сравнение эффективности пролонгированной формы венлафаксина, флуоксетина и плацебо у амбулаторных пациентов с БДР умеренной и тяжелой степени. В этом исследовании участвовал 301 пациент, 100 из которых были рандомизированы к получению пролонгированной формы венлафаксина в дозе от 75 до 225 мг/сут, 103 – к получению флуоксетина в дозе от 20 до 60 мг/сут, и 98 участников получали плацебо. В этом РКИ по показателям терапевтического ответа и полной ремиссии пролонгированная форма венлафаксина значительно выигрывала у флуоксетина. Оба препарата статистически достоверно отличались от плацебо. Преимущество в эффективности пролонгированной формы венлафаксина перед флуоксетином оказалось особенно значительным при тяжелых и очень тяжелых депрессиях (R.Entsuah, J.Gorman, 2002).
В еще одном двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ 2004 г. пролонгированную форму венлафаксина сравнивали с плацебо не по острой антидепрессивной активности при БДР, а по способности предотвращать рецидивы при поддерживающей терапии. В течение 6 мес поддерживающего лечения значительно большее число пациентов с БДР, получавших плацебо, имели рецидив по сравнению с больными, получавшими пролонгированную форму венлафаксина. Показатели частоты рецидивов на сроке 3 мес составили 44% в группе плацебо против 19% в группе пролонгированной формы венлафаксина, а на сроке 6 мес – 52 и 28% соответственно. Это доказывает, что пролонгированные формы венлафаксина являются эффективным и безопасным средством профилактики рецидивов БДР (J.Simon и соавт., 2004).
Проведенный в 2005 г. в Канаде совокупный фармакоэкономический анализ показал, что лечение БДР при помощи пролонгированной формы венлафаксина экономически выгоднее (по соотношению стоимость/эффективность), чем лечение этого же расстройства при помощи конкурирующего СИОЗСиН дулоксетина (Cymbalta) [M. van Baardewijk и соавт., 2005).
В опубликованном в 2005 г. метаанализе, обобщающем данные из 5 РКИ (суммарно 1391 пациент), которые посвящены изучению эффективности поддерживающей терапии БДР пролонгированными формами венлафаксина в сопоставлении с СИОЗС флуоксетином или пароксетином и плацебо, показано, что пролонгированные формы венлафаксина обладают значительно более высокой как острой антидепрессивной, так и поддерживающей противорецидивной активностью по сравнению с флуоксетином и пароксетином (C.Shelton и соавт., 2005).
В одном метаанализе 2005 г., который обобщает данные 8 РКИ, проведенных в период с 1996 по январь 2005 г. (суммарно 1754 пациента), было показано, что пролонгированная форма венлафаксина превосходит конкурирующий СИОЗСиН дулоксетин (Cymbalta) по общей эффективности, быстроте наступления антидепрессивного эффекта, качеству и глубине формирующихся при этом ремиссий (P.Vis и соавт., 2005).
В РКИ 2006 г., сравнивавшем сертралин в высоких дозах (150 мг/сут) и пролонгированную форму венлафаксина (225 мг/сут) у амбулаторных пациентов с БДР, был сделан вывод, что эффективность и переносимость обоих препаратов в целом сопоставима, но пролонгированная форма венлафаксина имеет преимущество в эффективности при лечении тяжелых депрессий (R.Shelton и соавт., 2006).
В еще одном РКИ 2006 г. сравнивали эффективность пролонгированной формы венлафаксина и ребоксетина при лечении БДР. Группа пациентов, получавших пролонгированную форму венлафаксина, состояла из 50 человек. В группе ребоксетина было 43 участника. В этом исследовании показано, что к сроку 10 нед частота положительных ответов на терапию и полных ремиссий была значительно выше в группе пролонгированной формы венлафаксина, чем в группе ребоксетина (C.Akkaya и соавт., 2006).
Китайские исследователи в 2010 г. провели РКИ по лечению пациентов с терапевтически резистентной депрессией, не отреагировавших положительно на две предшествующие адекватные по дозе и длительности лечения попытки применения АД. Больные были рандомизированы к получению либо пролонгированной формы венлафаксина, либо миртазапина, либо пароксетина. Все три препарата оказались сопоставимы по эффективности у пациентов с терапевтически резистентной депрессией, не отреагировавших на два предшествующих курса лечения АД (Y.Fang и соавт., 2010).
В одном небольшом открытом исследовании изучали эффективность лечения пролонгированной формой венлафаксина сопутствующей БДР у пациентов с болезнью Хантингтона (БХ). Известно, что БДР на фоне БХ часто проявляет выраженную резистентность к лечению и что пациенты с БХ нередко плохо переносят психотропные препараты (Ю.В.Быков и соавт., 2013). В этом исследовании участвовали 26 пациентов с БХ и сопутствующей БДР, из них 17 мужчин. Через 4 нед лечения пролонгированным венлафаксином симптомы депрессии у большинства участников исследования значительно снизились по сравнению с исходным уровнем. Однако примерно у 20% больных с БДР на фоне БХ наблюдались те или иные ПЭ от применения пролонгированной формы венлафаксина (в основном тошнота и раздражительность). Авторы данного исследования сделали вывод, что пролонгированный венлафаксин достаточно эффективен при лечении такой терапевтически трудной формы депрессии, как депрессия на фоне БХ, но его применение с повышенной частотой сопровождается у этих больных развитием неприятных ПЭ по сравнению с опубликованными данными о частоте ПЭ венлафаксина у больных с БДР без БХ (A.Holl и соавт., 2010).
В еще одном 4-месячном открытом исследовании от 2005 г. изучалась эффективность пролонгированной формы венлафаксина в лечении амбулаторных больных с БДР. Дозы препарата подбирались индивидуально и варьировали от 75 до 225 мг/сут. Переносимость препарата была хорошей. Наиболее частыми наблюдавшимися ПЭ препарата в этом исследовании оказались (в порядке убывания) сухость во рту, тошнота, головная боль (ГБ), сонливость и головокружение. У большинства закончивших исследование пациентов (75,7%) наблюдался положительный эффект от лечения пролонгированной формой венлафаксина. Авторы сделали вывод, что венлафаксин в пролонгированной форме является эффективным, безопасным и хорошо переносимым средством для лечения БДР у амбулаторных пациентов (R.Illescas-Rico и соавт., 2005).
Одно интересное двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ 1997 г. сравнивало эффективность, безопасность и переносимость двух различных форм выпуска венлафаксина – пролонгированной, обычной (немедленного высвобождения) и плацебо при БДР. При этом было показано, что пролонгированный венлафаксин и эффективнее, и безопаснее, и лучше переносится, чем венлафаксин немедленного высвобождения, что оба препарата статистически достоверно эффективнее плацебо и пациенты предпочитают однократный прием препарата как более удобный (R.Entsuah, R.Chitra, 1997).
Результаты этого РКИ были в том же 1997 г. независимо подтверждены другой группой исследователей. В их двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ сравнивали пролонгированный венлафаксин (75 или 150 мг 1 раз в сутки), обычный венлафаксин (37,5 или 75 мг 2 раза в сутки) и плацебо при лечении БДР в течение 12 нед. При этом было показано, что пролонгированная форма венлафаксина при однократном приеме в сутки статистически достоверно эффективнее обычного венлафаксина с двукратным приемом в сутки (p<0,05), имеет меньшее количество ПЭ (p<0,05) и оба препарата статистически достоверно эффективнее плацебо (p<0,01) [L.Cunningham, 1997].
Различие в эффективности пролонгированного и обычного венлафаксина в упомянутом исследовании начиналось на 3-й неделе и сохранялось в течение всех 12 нед исследования. Эти результаты показывают, что пролонгированный венлафаксин безопасен, эффективен и хорошо переносится при лечении БДР, по крайней мере в суточных дозах от 75 до 150 мг/сут, и он имеет преимущество в эффективности и переносимости перед обычным венлафаксином (L.Cunningham, 1997).
В еще одном 8-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ 1997 г. сравнивали пролонгированную форму венлафаксина в дозах от 75 до 225 мг/сут и плацебо при лечении БДР. Группа пациентов, получавшая пролонгированный венлафаксин, составила 91, а группа плацебо – 100 человек. При этом пролонгированный венлафаксин оказался статистически достоверно гораздо эффективнее плацебо начиная со 2-й недели лечения, и это различие сохранилось и продолжало увеличиваться к 8-й неделе терапии (M.Thase, 1997).
Еще в одном 8-недельном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ сравнивали эффективность применения пролонгированной формы венлафаксина в дозах от 75 до 225 мг/сут, флуоксетина в дозах от 20 до 60 мг/сут и плацебо при лечении БДР у амбулаторных больных. Все пациенты были рандомизированы к получению либо пролонгированной формы венлафаксина (n=100), либо флуоксетина (n=103), либо плацебо. При этом было показано, что пролонгированный венлафаксин и флуоксетин оба статистически достоверно эффективнее плацебо, но пролонгированный венлафаксин имеет преимущество перед флуоксетином в эффективности и быстроте наступления антидепрессивного эффекта, особенно на подгруппах тяжелых и очень тяжелых депрессий, при сопоставимой с флуоксетином переносимости и безопасности (R.Rudolph, A.Feiger, 1999).
В этом исследовании было показано, что пролонгированная форма венлафаксина статистически достоверно эффективнее плацебо при лечении ГТР и данный препарат эффективен и безопасен как в лечении ГТР, так и в предотвращении рецидивов ГТР после достижения ремиссии. Кроме того, авторы показали также, что лечение ГТР при помощи пролонгированного венлафаксина для достижения стойкого эффекта должно продолжаться в течение не менее чем 12 мес. Предварительные результаты этого исследования также показывают, что пациенты, прекратившие лечение пролонгированным венлафаксином после окончания 6-месячной рандомизированной фазы и получившие в результате рецидив, с высокой вероятностью дадут положительный ответ на возобновление лечения этим же препаратом (K.Rickels и соавт., 2010).
В еще одном краткосрочном (8 нед) двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ 2006 г. сравнивали пролонгированную форму венлафаксина, пароксетин и плацебо при лечении ГТР, диагностированного согласно критериям DSM-IV-TR. В данном исследовании участвовали 60 пациентов, которые были случайным образом распределены либо в группу пролонгированной формы венлафаксина, либо пароксетина, либо плацебо. При этом было показано, что оба препарата – как пролонгированная форма венлафаксина, так и пароксетин – статистически достоверно эффективнее плацебо при лечении ГТР и обладают сравнимой эффективностью, переносимостью и безопасностью у больных с этой патологией (T.Kim и соавт., 2006).
В двух других двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ 1998 г. изучали влияние пролонгированной формы венлафаксина (в дозе от 75 до 225 мг/сут) по сравнению с плацебо на симптомы коморбидной тревожности у пациентов с БДР. При этом было показано, что однократный в сутки прием пролонгированной формы венлафаксина в указанной дозе статистически достоверно эффективнее плацебо при лечении коморбидной тревоги у больных с БДР (J.Feighner и соавт., 1998).
В еще одном 12-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ 1999 г. венлафаксин в пролонгированной форме сравнивали с плацебо и флуоксетином при лечении БДР с коморбидной тревожностью. Было показано статистически достоверное преимущество пролонгированной формы венлафаксина перед флуоксетином по эффективности, при сопоставимой переносимости как в отношении симптоматики БДР, так и в отношении симптоматики коморбидной тревожности. Оба препарата статистически достоверно отличались от плацебо по эффективности в отношении как депрессии, так и тревоги и хорошо переносились (P.Silverstone, A.Ravindran, 1999).
Авторы одного обзора 1999 г., обобщая данные литературы, констатировали, что пролонгированная форма венлафаксина эффективна, хорошо переносится и безопасна при лечении всего спектра депрессивных и тревожных расстройств, включая как депрессии с коморбидной тревогой или без нее, так и тревожные расстройства с коморбидной депрессией или без нее (J.Feighner, 1999).
В 8-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ 2000 г. изучали эффективность пролонгированной формы венлафаксина (в дозах 75, 150 или 225 мг/сут) в сравнении с плацебо при лечении ГТР без коморбидного БДР. При этом было показано, что пролонгированный венлафаксин во всех использованных дозах статистически достоверно эффективнее плацебо при лечении ГТР и является эффективным, безопасным и хорошо переносимым препаратом для краткосрочного лечения амбулаторных больных с этой патологией и показан при ГТР независимо от наличия коморбидной депрессии (K.Rickels и соавт., 2000).
В относительно недавнем (2009 г.) 8-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ сравнивали анксиолитическую эффективность и скорость наступления анксиолитического эффекта у пролонгированной формы венлафаксина (в дозах от 75 до 225 мг/сут), прегабалина (препарат Лирика в дозах от 300 до 600 мг/сут) и плацебо у амбулаторных пациентов с ГТР. Все пациенты были в возрасте от 18 до 65 лет, без коморбидного БДР. Они были случайным образом распределены в группы пролонгированной формы венлафаксина, прегабалина и плацебо. При этом авторы показали, что у прегабалина анксиолитический эффект наступает раньше, чем у пролонгированного венлафаксина (отличие от плацебо становится статистически достоверным начиная с 1-й недели лечения, в то время как у венлафаксина в пролонгированной форме – со 2-й). Однако анксиолитический эффект пролонгированного венлафаксина оказался глубже и приводил к становлению более качественной ремиссии. Оба препарата оказались эффективными и безопасными в лечении ГТР и хорошо переносились больными. Однако профили их ПЭ значительно отличаются: в то время как для пролонгированной формы венлафаксина более характерны такие ПЭ, как тошнота, снижение аппетита, головокружение, для прегабалина более характерны чувство опьянения, головокружение, седация, эйфория. Нельзя недооценивать и риск злоупотребления прегабалином и развития зависимости от него (S.Kasper и соавт., 2009).
Имеются четыре крупных двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ, продемонстрировавших высокую эффективность лечения ПР пролонгированным венлафаксином, как краткосрочную (M.Liebowitz и соавт., 2004; M.Pollack и соавт., 2004; 2005; J.Bradwejn и соавт., 2005), так и долгосрочную эффективность в профилактике рецидивов ПР после достижения ремиссии (J.Ferguson и соавт., 2005). Кроме того, есть данные, свидетельствующие о том, что пролонгированный венлафаксин улучшает общее качество жизни пациентов с ПР, т.е. что соотношение полезный эффект/ПЭ у этой категории больных в пользу применения препарата (R.Khandker и соавт., 2005).
Одно 10-недельное двойное слепое многоцентровое плацебо-контролируемое РКИ от 2005 г. было посвящено изучению безопасности и эффективности пролонгированной формы венлафаксина у взрослых пациентов с ПР, агорафобией или без нее, продолжительностью страдания не менее 6 мес. В этом РКИ участвовали 328 пациентов (J.Bradwejn и соавт., 2005). Все они были случайным образом распределены либо в группу пролонгированного венлафаксина (в дозах от 75 до 225 мг/сут, в среднем 115–163 мг/сут), либо в группу плацебо. При этом было показано, что лечение пролонгированной формой венлафаксина приводит к статистически достоверному снижению частоты и тяжести панических атак (ПА), редукции межприступной тревоги ожидания ПА и агорафобии, улучшению социального функционирования больных с ПР по сравнению с плацебо. Авторы сделали вывод, что пролонгированный венлафаксин является эффективным, безопасным и хорошо переносимым средством лечения ПР у взрослых как с агорафобией, так и без нее (J.Bradwejn и соавт., 2005).
В другом 10-недельном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом РКИ от 2004 г. участвовали 310 пациентов с ПР. Все они были рандомизированы либо на группу с гибкой дозой пролонгированного венлафаксина (от 75 до 225 мг/сут, в среднем 125,6–194,1 мг/сут), либо плацебо (M.Liebowitz и соавт., 2004). У большинства пациентов, получавших лечение пролонгированным венлафаксином, наблюдалось уменьшение частоты ПА по сравнению с плацебо. Однако эта разница не достигла статистической значимости (снижение частоты ПА в группе лечения наблюдалось у 51,0% против 40,6% в группе плацебо; p=0,056). Вместе с тем у больных, давших положительный ответ на лечение пролонгированным венлафаксином, наблюдалось статистически достоверное снижение тяжести ПА и редукция межприступной тревоги и агорафобии по шкале PDSS (p=0,02) по сравнению с плацебо (M.Liebowitz и соавт., 2004).
В 2 многоцентровых двойных слепых 12-недельных плацебо-контролируемых РКИ (n=1200) сравнивали эффективность и безопасность пролонгированной формы венлафаксина в сопоставлении с пароксетином и плацебо при лечении ПР (M.Pollack и соавт., 2004; 2005).
В первом из этих исследований участвовали 634 пациента с ПР, агорафобией или без таковой. Все они были рандомизированы в одну из четырех групп: пролонгированный венлафаксин 75 мг/сут, пролонгированный венлафаксин 150 мг/сут, пароксетин 40 мг/сут или плацебо (M.Pollack и соавт., 2004). При этом все три группы активного лечения показали статистически достоверное значительное преимущество перед плацебо, без значительных различий в эффективности между пролонгированным венлафаксином и пароксетином (M.Pollack и соавт., 2004). Однако антипанический эффект у венлафаксина в пролонгированной форме наступал быстрее, чем у пароксетина: значительная часть пациентов с ПР, получавших пролонгированный венлафаксин, достигла ремиссии уже на 4-й неделе (пролонгированный венлафаксин в дозе 75 мг/сут против плацебо, p<0,01, в дозе 150 мг/сут против плацебо; p<0,05), в то время как для пароксетина статистически достоверные отличия частоты ремиссий от плацебо начинались с 6-й недели (p<0,05 против плацебо). Частота и тяжесть ПЭ, вызванных терапией, статистически достоверно не отличались во всех трех группах активного лечения. Авторы этого исследования сделали вывод, что как венлафаксин в пролонгированной форме, так и пароксетин являются эффективными и безопасными средствами лечения ПР с агорафобией или без, сопоставимой переносимостью и эффективностью, но пролонгированный венлафаксин имеет преимущество в быстроте наступления антипанического эффекта (M.Pollack и соавт., 2004).
Второе из упомянутых исследований, сравнивавших пролонгированную форму венлафаксина и пароксетин, имело сходный с первым исследованием дизайн. В нем участвовали 624 взрослых пациента с ПР, агорафобией или без таковой. Все они были рандомизированы в 4 группы: пролонгированный венлафаксин 75 мг/сут, пролонгированный венлафаксин 225 мг/сут, пароксетин 40 мг/сут или плацебо (M.Pollack и соавт., 2005). Как и в предыдущем исследовании, все три группы активного лечения статистически достоверно значительно отличались от плацебо по количеству достигнутых ремиссий или значительных улучшений, однако антипанический эффект у пролонгированного венлафаксина имел тенденцию проявляться быстрее, чем у пароксетина. Ремиссия у значительной части пациентов, получавших пролонгированный венлафаксин, была достигнута уже к
6-й неделе лечения, в то время как у больных, получавших пароксетин, – к 8-й. Особенно значительным различие в скорости наступления эффекта было при сопоставлении группы высокодозного (225 мг/сут) пролонгированного венлафаксина с группой пароксетина (M.Pollack и соавт., 2005). Уровень ПЭ и переносимость были сходны во всех трех группах активного лечения, с небольшим трендом в сторону большего количества ПЭ в высокодозной группе пролонгированного венлафаксина, не достигшим статистической значимости (M.Pollack и соавт., 2005).
По итогам этого второго исследования, подтвердившего выводы первого, авторы пришли к окончательному выводу, что как пролонгированная форма венлафаксина, так и пароксетин являются эффективными и безопасными средствами лечения ПР с агорафобией или без таковой, сопоставимой переносимостью и уровнем ПЭ, и пролонгированный венлафаксин имеет тенденцию начинать действовать быстрее, чем пароксетин, при лечении ПР (M.Pollack и соавт., 2005).
Важное значение в лечении таких хронических многолетних психических расстройств, как ПР, имеет не только краткосрочная эффективность того или иного лекарства в вызывании ремиссии, но и его долгосрочная эффективность в поддержании ремиссии и предотвращении рецидива, а также его безопасность и переносимость при длительном приеме. Долгосрочная эффективность и безопасность пролонгированной формы венлафаксина в предотвращении рецидива ПР была исследована в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ, длившемся в течение 3 лет (J.Ferguson и соавт., 2005).
В этой работе пациентам, давшим положительный ответ на лечение пролонгированным венлафаксином в предварительной открытой фазе исследования, в случайном порядке назначалось либо продолжение лечения тем же препаратом, либо плацебо. При этом было показано, что пролонгированный венлафаксин значительно эффективнее плацебо в предотвращении рецидива ПР у пациентов, которые дали положительный ответ на первоначальное лечение им (J.Ferguson и соавт., 2005).
Длительное применение пролонгированного венлафаксина при ПР также ассоциировалось с улучшением других вторичных показателей эффективности, таких как глубина и качество ремиссии, социальное функционирование и трудоспособность больных, процент пациентов, достигших полной ремиссии (т.е. более не страдающих паническим синдромом) на фоне длительного лечения, по сравнению с плацебо (52,8% против 31,3%; p=0,005), частота и тяжесть ПА у тех пациентов, у кого ПА сохранились на фоне лечения (p<0,001). Отмечались также значительное улучшение по шкале паники PDSS, редукция общего уровня психической и соматической тревоги, снижение уровня тревоги ожидания ПА, улучшение общего качества жизни пациентов с ПР в ходе трехлетнего лечения пролонгированным венлафаксином по сравнению с плацебо. Переносимость препарата при длительном лечении оставалась хорошей, процент отказов от терапии был низким (J.Ferguson и соавт., 2005).
В двух недавних двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ, посвященных изучению эффективности и безопасности применения пролонгированной формы венлафаксина при лечении ПТСР, были продемонстрированы как краткосрочная, так и долгосрочная его эффективность, хорошая переносимость и безопасность при этой патологии (C.Pae и соавт., 2007). Тем не менее ввиду сравнительно малого количества РКИ по его применению при ПТСР и относительно небольшой выборки в этих двух исследованиях можно констатировать, что эффективность пролонгированной формы венлафаксина при ПТСР изучена меньше, чем при других тревожных расстройствах (C.Pae и соавт., 2007).
С другой стороны, известно, что часть больных с ОКР или РОКС не реагируют на препараты 1-й линии, которыми являются для этой патологии АД группы СИОЗС, и не реагируют на кломипрамин либо плохо переносят его. Это вынуждает специалистов, занимающихся лечением ОКР и РОКС, искать альтернативные методы терапии этих заболеваний. Безусловно, в свете лучшей по сравнению с кломипрамином переносимости, доказанной эффективности при других тревожных расстройствах и депрессивных состояниях и механизма действия, в котором наличествует, подобно кломипрамину, одновременное воздействие на серотонинергическую и норадренергическую систему мозга, внимание специалистов в этой области не могли не привлечь препараты группы СИОЗСиН, и в особенности пролонгированный венлафаксин (S.Stahl, 2013).
Еще в 2002 г. было проведено первое двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ, сравнивавшее пролонгированную форму венлафаксина и пролонгированную форму кломипрамина у пациентов с ОКР. В этом исследовании 26 участников были рандомизированы к получению пролонгированной формы венлафаксина (в дозах от 225 до 375 мг/сут), 25 – плацебо и 47 – пролонгированной формы кломипрамина (в дозировках от 150 до 300 мг/сут). Исследование длилось в течение 12 нед, критерием положительного ответа признавалась редукция шкалы Y-BOCS не менее чем на 35% от исходного уровня. При этом было показано, что пролонгированный венлафаксин по крайней мере столь же эффективен при ОКР, сколь и пролонгированный кломипрамин, и оба статистически достоверно отличаются от плацебо. Однако применение пролонгированного венлафаксина при ОКР сопровождается меньшим количеством ПЭ и отказов от лечения по сравнению с пролонгированным кломипрамином (U.Albert и соавт., 2002).
В 2003 г. было опубликовано открытое натуралистическое исследование, показавшее эффективность замены СИОЗС или кломипрамина на пролонгированную форму венлафаксина при терапевтически резистентных формах ОКР и РОКС (E.Hollander и соавт., 2003). В последующем эффективность пролонгированной формы венлафаксина при резистентных формах ОКР и РОКС, не ответивших на терапию СИОЗС и/или кломипрамином, неоднократно подтверждалась в сериях случаев, открытых исследованиях и РКИ.
В 2003 и 2004 г. группа авторов провела двойные слепые сравнения эффективности пролонгированной формы венлафаксина и пролонгированной формы пароксетина при ОКР. Первое исследование имело дизайн с тремя группами (пролонгированный венлафаксин, пролонгированный пароксетин и плацебо), второе использовало кроссовер-дизайн (пациенты в случайном порядке получали сначала пролонгированный венлафаксин, затем пролонгированный пароксетин либо наоборот). При этом ими было показано, что пролонгированный венлафаксин эффективнее пролонгированного пароксетина при лечении ОКР и приближается по эффективности к «золотому стандарту» лечения ОКР – цифрам response rate, характерным для кломипрамина, а переносимость и количество ПЭ у пролонгированного венлафаксина сопоставимы с пароксетином (D.Denys и соавт., 2003; 2004).
В свежем метаанализе от 2014 г., посвященном рассмотрению возможностей фармакологического лечения ОКР и РОКС, пролонгированный венлафаксин назван одним из наиболее эффективных средств лечения этих расстройств наряду с кломипрамином (M.Pizarro и соавт., 2014).
Продолжение статьи читайте в следующем номере.
Сведения об авторах
Беккер Роман Александрович – исследователь в области психофармакотерапии, Университет им. Давида Бен-Гуриона в Негеве
Быков Юрий Витальевич – ФГБОУ ВО СтГМУ. E-mail: yubykov@gmail.com
Ключевые слова: венлафаксин, Велаксин® в капсулах, пролонгированная форма выпуска, депрессивные расстройства, тревожные расстройства, эффективность, безопасность, синдром отмены, побочные эффекты, приверженность терапии.
Для цитирования: Беккер Р.А., Быков Ю.В. Велаксин® в капсулах: представление новой пролонгированной формы и обзор новейших данных об эффективности и безопасности. Психиатрия и психофармакотерапия. 2017; 19 (6): 33–41.
Velaxin® in capsules: A presentation of a new prolonged release form and a review of the latest data on the efficacy and tolerability of venlafaxine
R.A.Bekker1, Yu.V.Bykov21David Ben-Gurion University in Negev. 8410501, Israel, Be'er-Sheva;
2Stavropol State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 355017, Russian Federation, Stavropol, ul. Mira, d. 310yubykov@gmail.com
Velaxin® (venlafaxine) is a modern highly effective antidepressant of the SNRI class. It is effective in a wide range of mental disorders: major depressive disorder, dysthymia, depressive phase of bipolar affective disorder (in combination with mood stabilizers), depressive syndromes in other psychiatric disorders, various anxiety disorders (generalized anxiety disorder, panic disorder, social anxiety disorder, posttraumatic stress disorder), disorders of the obsessive-compulsive spectrum, ADHD and others. It has an advantage in tolerability and effectiveness over TCAs. It also has an advantage in the effectiveness over SSRIs, especially in the subgroup of severe and very severe depressive states, with generally comparable tolerability and side effect frequency. The new, controlled release or prolonged release forms of venlafaxine offer even better tolerability and efficacy, lower frequency of side effects at peak plasma level, lower and less severe withdrawal symptoms in case of an abrupt temporary stopping of the treatment. These properties together translate into the greater compliance with long-term venlafaxine therapy among patients. In this article we present a new prolonged release form of venlafaxine – Velaxin® in capsules by EGIS, and provide data on the general efficacy of prolonged venlafaxine in comparison with both ordinary venlafaxine and with other antidepressants, along with the latest (2015–2017) data on the venlafaxine efficacy and safety in general.
Key words: venlafaxine, Velaxin® in capsules, venlafaxine prolonged release, major depression, dysthymia, bipolar disorder, anxiety disorders, efficacy, safety, withdrawal syndrome, side effects, compliance.
For citation: Bekker R.A., Bykov Yu.V. Velaxin® in capsules: A presentation of a new prolonged release form and a review of the latest data on the efficacy and tolerability of venlafaxine. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2017; 19 (6): 33–41.
Введение
Велаксин® (венлафаксин) – это антидепрессант (АД) из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН). В этом качестве венлафаксин используется в мире для лечения целого ряда психических расстройств, в частности большого депрессивного расстройства (БДР), депрессивной фазы биполярного аффективного расстройства – БАР (вместе с нормотимиками), депрессивных синдромов в рамках других психических заболеваний, а также различных тревожных расстройств, таких как генерализованное тревожное расстройство (ГТР), социальное тревожное расстройство (СТР), паническое расстройство (ПР), посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) и расстройств обсессивно-компульсивного спектра – РОКС, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью или без таковой – СДВ/СДВГ (L.Dean, 2015). Однако в России Велаксин® официально зарегистрирован только для лечения депрессии (Государственный реестр, 2016).Механизм антидепрессивного действия венлафаксина связывают с блокадой обратного захвата (ОЗ) моноаминов, прежде всего серотонина и норадреналина, в меньшей степени дофамина. Это приводит к повышению концентрации моноаминов в синапсе и усилению моноаминергической нейротрансмиссии (L.Dean, 2015). В свою очередь, усиление моноаминергической нейротрансмиссии запускает каскад вторичных изменений, таких как накопление фосфолипидов в мембранах нервных клеток, повышение их пластичности и устойчивости к неблагоприятным внешним воздействиям, нормализация работы оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (ГГН), усиление секреции BDNF и нейрогенеза в лимбике и гиппокампе, предотвращение апоптоза нервных клеток. Предполагается, что именно эти вторичные изменения, а не само по себе усиление моноаминергической нейротрансмиссии, и являются основным механизмом антидепрессивного действия всех известных на сегодняшний день АД (S.Stahl, 2013).
Пролонгированные формы выпуска венлафаксина имеют преимущество перед обычными формами в том, что обеспечивают более стабильную концентрацию венлафаксина в крови в течение суток, имеют менее выраженный пик концентрации в крови после приема, менее выраженные побочные эффекты (ПЭ), в особенности на пике концентрации, менее выраженный и позже развивающийся (в частности, не развивающийся после случайного пропуска или опоздания в приеме) синдром отмены (СО), лучшую переносимость. Кроме того, пролонгированные формы выпуска венлафаксина удобны однократным приемом в сутки вместо 2-кратного у обычных форм, что повышает приверженность больных терапии, особенно при длительном лечении. Также пролонгированные формы венлафаксина не вызывают обострения тревоги на пике концентрации в крови.
В связи с этим пролонгированные формы венлафаксина больше подходят для терапии тревожных расстройств, чем обычный венлафаксин. Это и послужило причиной того, что Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (Food and Drug Administration – FDA) выдало разрешение для лечения тревожных расстройств только пролонгированным формам, в то время как для лечения депрессивных расстройств – и обычным, и пролонгированным (S.Stahl, 2013).
В свете сказанного мы представим читателю новую пролонгированную форму венлафаксина, появившуюся на российском рынке относительно недавно, в 2007 г., – Велаксин® в капсулах пролонгированного действия производства фирмы EGIS. Затем мы кратко осветим фармакокинетику венлафаксина и его фармакодинамику с упором на особенности данной пролонгированной формы, спектр ПЭ венлафаксина, вопросы его СО, а также представим читателю доказательства эффективности пролонгированных форм препарата как в сопоставлении с обычным, не пролонгированным венлафаксином, так и в с другими АД. И, наконец, мы осветим новые данные об эффективности венлафаксина в целом независимо от формы выпуска, появившиеся в последние 3 года (2015–2017 гг.).
Представление новой пролонгированной формы
Общие сведенияВ мае 2007 г. на российском рынке появилась новая пролонгированная форма выпуска венлафаксина – Велаксин® в капсулах пролонгированного действия производства фирмы EGIS. Эта форма выпуска венлафаксина показывает лучшую переносимость, меньшее количество ПЭ, менее выраженный СО и большее удобство применения по сравнению с другими его формами выпуска (возможность однократного перорального приема в сутки). Все эти факторы в сумме обеспечивают более высокую приверженность больных длительной терапии препаратом Велаксин® в капсулах пролонгированного действия по сравнению с другими формами его выпуска (М.В.Наприенко и соавт., 2010; S.Stahl, 2013).
В США пролонгированные формы венлафаксина в настоящее время имеют одобрение FDA для лечения различных тревожных расстройств (ПР, ГТР, СТР), а также для лечения БДР, депрессивной фазы БАР (вместе с нормотимиками). Это одобрение FDA основывается на ряде двойных слепых рандомизированных клинических исследований (РКИ), проводившихся отдельно для каждой из упомянутых психических патологий и подтвердивших эффективность и безопасность применения пролонгированной формы венлафаксина при каждой из них (C.Pae и соавт., 2007). Стоит особенно отметить, что обычная (непролонгированная) форма венлафаксина одобрена FDA лишь для лечения депрессивных, но не для тревожных расстройств. Это связано с более высоким риском ПЭ и обострения тревоги на пике концентрации при применении непролонгированных форм (S.Stahl, 2013). Интересно также, что, когда венлафаксин впервые появился в 1994 г., он стал родоначальником нового класса АД, СИОЗСиН (M.Thase, 2006).
В момент своего первоначального появления на рынке США в 1997 г. пролонгированная форма венлафаксина, как и обычный, непролонгированный венлафаксин, имела одобрение FDA только для лечения депрессивных расстройств. Однако позже пролонгированный венлафаксин получил одобрение FDA для лечения трех тревожных расстройств (ГТР, СТР и ПР), чего нет у обычной непролонгированной формы (M.Thase, 2006). Вопрос об эффективности и безопасности пролонгированного венлафаксина при других тревожных расстройствах (ПТСР) и РОКС менее изучен, а официального одобрения FDA для применения при этих патологиях данный препарат не имеет. Тем не менее данные РКИ свидетельствуют о том, что пролонгированная форма венлафаксина, по-видимому, эффективна и при ПТСР, и при РОКС (M.Thase, 2006).
Общий профиль переносимости пролонгированной формы венлафаксина, по данным РКИ, значительно улучшен по сравнению с профилем переносимости обычного, не пролонгированного венлафаксина. Частота ПЭ, профиль переносимости и частота отказов от продолжения лечения из-за ПЭ при применении пролонгированных форм венлафаксина сопоставимы с таковыми показателями у селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и значительно ниже, чем у обычных, не пролонгированных форм венлафаксина. Однако при применении венлафаксина, как простого, так и пролонгированного, существует вероятность проявления норадренергических ПЭ, таких как тремор, тахикардия, мидриаз, сухость во рту, запоры и задержка мочеиспускания, которых нет у СИОЗС. При применении венлафаксина в дозах свыше 225 мг/сут существует также дозозависимый риск повышения артериального давления (M.Thase, 2006).
Метаанализ РКИ, проводившихся с участием пациентов с депрессивными расстройствами, показывает, что пролонгированные формы венлафаксина превосходят по эффективности СИОЗС (особенно в подгруппах тяжелых и очень тяжелых депрессий), при сопоставимой с препаратами данной группы переносимости и безопасности применения, а также превосходят по переносимости, безопасности применения, эффективности и комплаентности (проценту отказов от лечения) препараты группы трициклических АД – ТЦА (T.Einarson и соавт., 1999).
Фармакокинетика
Венлафаксин хорошо всасывается в ЖКТ. Как сам венлафаксин, так и его основной метаболит О-дезметилвенлафаксин (ОДВ) слабо связываются с белками плазмы крови. Стабильная концентрация венлафаксина и ОДВ в крови при систематическом приеме препарата достигается в течение 3 дней. Возраст и пол пациента не влияют на фармакокинетику венлафаксина.Важным отличием фармакокинетики пролонгированных форм венлафаксина является их более медленная абсорбция из желудочно-кишечного тракта, менее выраженный пик концентрации в крови (более гладкая форма кривой концентрации), а также стабильность концентрации в крови в течение суток, что обеспечивает возможность однократного в сутки приема препарата и гораздо меньший риск развития СО при случайном пропуске или опоздании в его приеме (S.Stahl, 2013).
Фармакодинамика
Венлафаксин метаболизируется в печени до своего основного активного метаболита – O-дезметилвенлафаксина (ОДВ) при участии изофермента цитохрома P450 CYP2D6.Как сам венлафаксин, так и его основной активный метаболит ОДВ являются мощными ингибиторами ОЗ серотонина и норадреналина и слабо подавляют обратный захват дофамина нейронами.
Венлафаксин является первым представителем АД так называемого III поколения (third generation antidepressants) [С.Мосолов и соавт., 2007]. К исторически первым АД, или АД I поколения, относятся ТЦА. Их первичный механизм действия связан с неизбирательной блокадой ОЗ моноаминов (преимущественно серотонина и/или норадреналина, в меньшей степени дофамина). Это приводит к повышению концентраций моноаминов в синаптических щелях по всей центральной нервной системе (ЦНС), десенситизации патологически гиперчувствительных моноаминергических рецепторов и развитию каскада вторичных изменений, таких как нормализация работы оси ГГН, повышение секреции BDNF, усиление нейрогенеза, торможение апоптоза нервных клеток и др. Именно это, как полагают, и обусловливает антидепрессивный и анксиолитический эффект ТЦА и других классов АД. Однако наряду с этим действием, обусловливающим полезный терапевтический эффект, ТЦА также блокируют М-холинорецепторы, H1-гистаминовые и a-адренорецепторы, а также вольтаж-зависимые натриевые каналы клеток. Это приводит к развитию многообразных ПЭ, в частности гипотензивного, седативного, кардиотоксического,
М-холинолитических (запоры, задержка мочи, когнитивные нарушения и др.). Эти ПЭ снижают терапевтическую эффективность ТЦА, ухудшают их переносимость и профиль безопасности, сокращают приверженность больных терапии, ограничивают их применение у ряда категорий пациентов, например у пожилых и соматически ослабленных, а также ограничивают наращивание дозы ТЦА при резистентности к стандартным дозам, а в ряде случаев вообще не позволяют достичь терапевтически эффективной дозы ТЦА у конкретного больного (дозолимитирующая токсичность – ДЛТ) [С.Мосолов и соавт., 2007; S. Stahl, 2013].
Чтобы избавиться от этих недостатков ТЦА, были созданы препараты более селективного действия – так называемые АД II поколения – СИОЗС и СИОЗН. Их механизм действия основан на избирательной блокаде ОЗ либо серотонина, либо норадреналина, соответственно, при минимальном влиянии на другие рецепторные системы (S.Stahl, 2013). Это позволило улучшить переносимость и безопасность этих новых АД, повысить удобство их применения и приверженность больных терапии ими, расширить их терапевтический диапазон и уменьшить вероятность проявления ДЛТ (С.Мосолов и соавт., 2007; S. Stahl, 2013).
Однако быстро выявились недостатки и этих АД. Прежде всего, ограниченность спектра нейрохимического действия СИОЗС или СИОЗН только одной моноаминергической системой приводит к тому, что данные препараты помогают относительно меньшему числу депрессивных больных по сравнению с ТЦА. При этом СИОЗС или СИОЗН имеют тенденцию помогать преимущественно тем пациентам, у которых, судя по доминирующей клинической симптоматике, преобладают нарушения именно в серотонинергической либо норадренергической системах мозга. Это делает СИОЗС и СИОЗН менее универсальными АД по сравнению с ТЦА. Кроме того, это ограничивает их антидепрессивную силу, эффективность и применимость при тяжелых и очень тяжелых депрессиях, а также при таких подтипах депрессий, как меланхолические, психотические, депрессии с выраженным сопутствующим болевым синдромом, при которых нарушения выявляются во всех трех моноаминергических системах (С.Мосолов и соавт., 2007; S. Stahl, 2013).
Именно для того чтобы преодолеть указанные ограничения АД II поколения – СИОЗС и СИОЗН, расширить спектр нейрохимического действия АД и повысить терапевтическую мощность АД, и были синтезированы так называемые АД двойного действия (dual-action antidepressants), обладающие одновременным влиянием на ОЗ как серотонина, так и норадреналина, или, иначе говоря, АД класса СИОЗСиН. Они стали АД III поколения. Первым их представителем и явился венлафаксин (E.Muth и соавт., 1986; С.Мосолов и соавт., 2007). Структурно венлафаксин является производным фенилэтиламина и отличается по химической структуре от всех других известных АД (E.Muth и соавт., 1986).
Важным преимуществом венлафаксина является широта его терапевтического диапазона, а также сбалансированность его воздействия на все три основные нейромедиаторные системы (серотонинергическую, норадренергическую и дофаминергическую). Обладая широким терапевтическим диапазоном, венлафаксин с увеличением доз последовательно включает в спектр своей нейрохимической активности серотонинергические, норадренергические и затем дофаминергические эффекты. Так, в дозах от 75 до 125 мг/сут венлафаксин проявляет преимущественно серотонинергическое действие. При повышении дозы до 225 мг/сут включается норадренергическое действие. Дальнейшее повышение дозы до 375 мг приводит к появлению дофаминергического эффекта. Такая дозозависимая фармакологическая активность венлафаксина принципиально отличает этот препарат от СИОЗС, ограниченный диапазон терапевтических доз которых сужает возможность проявления других нейрохимических эффектов, кроме серотонинергических (С.Мосолов и соавт, 2007).
Важно отметить, что венлафаксин среди всех СИОЗС и СИОЗСиН обладает наименьшими вторичными рецепторными и нейрофармакологическими эффектами, которые могли бы обусловливать нежелательные побочные явления. В частности, венлафаксин не обладает сродством к мускариновым или никотиновым холинергическим, гистаминовым (H1), a- или b-адренергическим рецепторам ЦНС. Венлафаксин не влияет на активность моноаминоксидазы (МАО). Он также не обладает сродством к ГАМК-рецепторам, опиатным, бензодиазепиновым, фенциклидиновым, N-метил-D-аспартатным (NMDA) или каинатным (AMPA) рецепторам мозга.
Рассмотрим более подробно теоретические основания для столь широкого терапевтического диапазона венлафаксина и для его широкопрофильного нейрохимического действия. Известно, что антидепрессивное действие всех АД II поколения – как СИОЗС, так и СИОЗН, реализуется при дозах, обеспечивающих не менее чем 80–90% степень блокады ОЗ соответствующего моноамина (серотонина или норадреналина). Дальнейшее повышение дозы приводит к нелинейному увеличению степени блокады ОЗ данного моноамина, например до 95–98%, с асимптотическим приближением к 100%. При этом у разных пациентов терапевтический эффект СИОЗС или СИОЗН развивается на разных дозах и при разных степенях блокады ОЗ того или иного моноамина – у одних при 80%, других – при 90%, третьих – при 95 или 98%. Однако у больных, уже давших положительный терапевтический ответ на ту или иную дозу СИОЗС или СИОЗН, дальнейшее повышение дозировки обычно приводит к относительно небольшому увеличению терапевтического эффекта (например, глубины редукции депрессивной симптоматики) либо вообще не дает дополнительного эффекта. Это является причиной того, что кривая зависимости «доза–эффект» и для СИОЗС, и для СИОЗН имеет характерный нелинейный, ступенчатый вид и явное ограничение эффективности сверху. При увеличении доз с минимальных или малых до средних терапевтических (например, с 20 мг/сут флуоксетина или пароксетина до 40 мг/сут, или с 4 мг/сут ребоксетина до 8 мг/сут) процент положительных ответов на терапию повышается, но процент полных ремиссий мало изменяется. Дальнейшее же повышение доз СИОЗС или СИОЗН до субмаксимальных или максимальных приводит к значительно меньшему повышению процента положительных ответов на терапию, чем повышение с минимальных или малых доз до средних. А превышение максимальных рекомендованных в инструкции доз СИОЗС или СИОЗН обычно имеет меньше смысла, чем замена препарата, поскольку достаточно редко приводит к терапевтическому успеху в резистентных случаях (S.Stahl, 2013).
В противоположность этому антидепрессивный эффект венлафаксина, благодаря одновременному воздействию на ОЗ как серотонина, так и норадреналина, и дофамина, реализуется при значительно меньшей минимальной степени блокады ОЗ обоих моноаминов. Так, у венлафаксина при минимальной эффективной дозе (75 мг/сут) процент занятости белка – транспортера серотонина (SERT) составляет всего около 50%, а процент занятости белка – транспортера норадреналина (NET) – всего около 15%. Это обеспечивает венлафаксину большой, гораздо больший, чем у СИОЗС или СИОЗН, резерв дальнейшего повышения терапевтической эффективности с увеличением дозы (так как нейрохимическая разница в эффекте между 50 и 80% блокады SERT или между 15 и 30% блокады NET существенно более значима, чем разница между 95 и 98% блокады при повышении доз СИОЗС или СИОЗН). Это объясняет также практически линейный прирост эффективности по мере увеличения дозы венлафаксина во всем диапазоне официально рекомендованных терапевтических доз и даже за его пределами, асимптотически приближающейся к 80% эффективности электросудорожной терапии (S.Stahl, 2013). Важно также и то, что с увеличением доз венлафаксина растет не только процент частичных ответов на терапию, но и процент полных ремиссий, их глубина и качество, и что он, в отличие от ТЦА, хорошо переносится и не имеет таких ДЛТ, как кардиотоксичность или холинолитические ПЭ (S.Stahl, 2013). Это позволяет с успехом применять венлафаксин при лечении даже самых тяжелых и резистентных форм депрессий (S.Stahl, 2013).
В литературе, в частности, описаны случаи успешного применения венлафаксина при терапевтически резистентных депрессиях в повышенных по сравнению с инструкцией дозах (вплоть до 525, 750 и даже 1500 мг/сут, что примерно в 4 раза превышает инструкционный максимум), с хорошей переносимостью (наблюдавшиеся ПЭ ограничивались лишь гипертензией и тахикардией, которые успешно купировались b-адреноблокаторами) (S.Stahl, 2015).
Взаимодействия с другими лекарствами
Как уже упоминалось нами выше, венлафаксин метаболизируется до активного метаболита ОДВ при участии фермента CYP2D6 системы цитохрома Р450. В отличие от многих других АД, дозу венлафаксина можно не снижать у пациентов с генетически обусловленным снижением активности CYP2D6, поскольку суммарная концентрация венлафаксина и ОДВ у них не изменяется, соответственно не изменяется и терапевтический эффект, и вероятность возникновения ПЭ от препарата (А.Рачин, А.Сергеев, 2009). В то же время у отдельных редких пациентов со сверхбыстрым метаболизмом, не развивающих достаточную суммарную терапевтическую концентрацию венлафаксина и ОДВ в крови при обычных дозах, и, соответственно, не получающих терапевтического эффекта от обычных доз препарата, может потребоваться превышение доз сверх инструкционного максимума. Такие случаи описаны в литературе (S.Stahl, 2013;2015).Также в отличие от многих других АД, метаболизируемых CYP2D6, доза венлафаксина не нуждается в коррекции при одновременном его введении с препаратами, являющимися ингибиторами CYP2D6, так как суммарная концентрация венлафаксина и ОДВ при этом не изменяется. Сам же венлафаксин является слабым ингибитором CYP2D6, а активность изоферментов CYP1A2, CYP2C9 и CYP3A4 вообще не изменяет. Поэтому не следует ожидать каких-либо клинически значимых взаимодействий венлафаксина с препаратами, в метаболизме которых задействованы эти печеночные ферменты (А.Рачин, А.Сергеев, 2009). Отсутствие клинически значимых фармакокинетических взаимодействий венлафаксина с другими препаратами является важным его преимуществом перед дулоксетином и перед такими СИОЗС, как пароксетин, флуоксетин, флувоксамин (А.Рачин, А.Сергеев, 2009; S. Stahl, 2013).
Как и большинство классов АД, венлафаксин и другие СИОЗСиН не совместимы с необратимыми ингибиторами МАО (ИМАО), такими как транилципромин, ниаламид, изокарбоксазид. Подобное сочетание может привести к серьезным и даже опасным для жизни ПЭ и осложнениям, таким как серотониновый синдром, судороги, гипертермия, делирий и др. (J.Brubacher и соавт., 1996; M.Gitlin, 1997; M.Hodgman и соавт., 1997).
Побочные эффекты
Венлафаксин переносится гораздо лучше ТЦА и имеет намного меньшую по сравнению с ними токсичность при передозировке (S.Stahl, 2013). Его несколько худшая по сравнению с СИОЗС и, возможно, также по сравнению с дулоксетином и милнаципраном переносимость компенсируется большой терапевтической мощностью, приближающейся к таковой у наиболее активных представителей класса ТЦА (кломипрамин, амитриптилин, имипрамин). Это позволяет с успехом применять венлафаксин даже при наиболее тяжелых меланхолических депрессиях (Г.Э.Мазо, Н.Г.Незнанов, 2012). Не последнюю роль в таком его отличии от других СИОЗСиН (в его большей по сравнению с ними терапевтической мощности) играет более выраженное влияние на ОЗ дофамина (Г.Э.Мазо, Н.Г.Незнанов, 2012).Зафиксированные при применении венлафаксина неблагоприятные события в период лечения и ПЭ, вероятно, связанные с применением препарата, включают в себя: возможное усиление тревоги, бессонницы, нервозности; провокацию мании или гипомании, смешанного состояния или быстрой цикличности настроения у пациентов с БАР; уменьшение массы тела; снижение аппетита; тошноту, рвоту. Редкие ПЭ включают в себя развитие гипонатриемии, судорог, нарушений сердечной проводимости, повышение риска кровотечений вследствие нарушения агрегации тромбоцитов (L.Dean, 2015).
Указывается, что ПЭ венлафаксина наиболее выражены на пике концентрации препарата в крови и что пролонгированные формы венлафаксина (такие, как рассматриваемый в нашем обзоре Велаксин® в капсулах фирмы EGIS) имеют намного менее выраженные пиковые ПЭ, более высокие удобство применения (прием один раз в сутки) и долгосрочную комплаентность пациентов, сопоставимы по этому параметру с лучшими из представителей класса СИОЗС (М.В.Наприенко и соавт., 2010; S.Stahl, 2013).
Синдром отмены
СО – это феномен, возникающий при отмене или снижении дозы многих психофармакологических препаратов, в частности антипсихотиков, а также АД различных фармакологических групп, к примеру ТЦА, ИМАО, СИОЗС. Наблюдается СО и при резкой отмене венлафаксина (V.Pinzani и соавт., 2000; P.Haddad, 2001; R.Reeves и соавт., 2003; C.Nissen и соавт., 2005). У каждого из классов психотропных препаратов имеются свои особенности течения СО при резкой отмене препарата. Однако есть и общие, сходные для СО психотропных препаратов разных классов симптомы. Они включают в себя головокружение, тревожность, возбуждение, парестезии, так называемые brain zaps, бессонницу, дисфорию, колебания настроения, депрессию или эйфорию, гриппоподобное недомогание и др. Наряду с этим для венлафаксина описаны также такие исключительно редкие проявления СО, как симптомы, имитирующие нарколепсию с катаплексией или острые неврологические расстройства, такие как инсульт (K.Kjernisted, D.McIntosh, 2007).В развитии СО при отмене тех или иных препаратов играют роль такие факторы, как широта спектра нейрохимического действия препарата (препараты с более широким спектром действия на разные рецепторные системы, такие как ТЦА и ИМАО, имеют в среднем более выраженный СО, чем препараты узкого, селективного действия, например СИОЗС), а также величина T1/2 (препараты с более коротким T1/2 дают более выраженный СО, например у пароксетина он более выражен, чем у эсциталопрама, а у венлафаксина более выражен, чем у дулоксетина), линейность или нелинейность фармакокинетики препарата, обусловленная его влиянием на свой собственный метаболизм, доза препарата и длительность его приема (чем больше дозировка и длительность приема, тем больше вероятность развития выраженного СО), быстрота отмены или снижения дозы (S.Stahl, 2013).
В силу того, что обычная, непролонгированная форма венлафаксина имеет наиболее короткий среди всех СИОЗСиН T1/2, а также обладает нелинейной фармакокинетикой с ускоряющимся выведением по мере снижения концентрации в крови, при ее применении риск развития выраженного СО в случае внезапного прекращения приема препарата выше, чем при применении других СИОЗСиН. Поэтому рекомендуется применение пролонгированных форм венлафаксина, а также по возможности постепенное, плавное снижение дозы венлафаксина, особенно медленное в конце снижения, при необходимости прекратить его прием. Особенно важно это при высоких дозах венлафаксина и/или при длительном его применении (L.Dean, 2015).
В случае обычных, непролонгированных форм венлафаксина с его коротким T1/2 и нелинейной фармакокинетикой начало проявлений СО иногда бывает связано не с отменой или снижением дозы препарата, а всего лишь с однократным пропуском его приема или даже приемом его позже в течение дня, чем обычно (K.Kjernisted, D.McIntosh, 2007). Эти неблагоприятные явления гораздо реже наблюдаются при приеме его пролонгированных форм (K.Kjernisted, D.McIntosh, 2007). Клиницисты должны знать о вероятности СО венлафаксина и его типичных проявлениях, поскольку неправильная диагностика состояния (например, как обусловленного рецидивом депрессии или неврологическим заболеванием) может привести к назначению ненужных анализов и обследований и неправильному лечению, а также к ненужным страданиям пациента и временной утрате им трудоспособности (K.Kjernisted, D.McIntosh, 2007). Тем не менее большинство реакций отмены венлафаксина, даже при резкой его отмене с высоких доз, носят достаточно мягкий характер, хотя субъективно могут быть весьма неприятными. СО венлафаксина в отличие от СО бензодиазепинов или барбитуратов никогда не угрожает жизни пациента (K.Kjernisted, D.McIntosh, 2007).
Указывается, что пролонгированные формы венлафаксина гораздо реже приводят к развитию СО при случайных пропусках или опозданиях в приеме препарата (М.В.Наприенко и соавт., 2010; S.Stahl, 2013).
Общие доказательства терапевтической эффективности пролонгированных форм венлафаксина в сопоставлении с обычным венлафаксином и другими АД
Депрессивные расстройстваВ одном 8-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ 2013 г. изучали эффективность пролонгированной формы венлафаксина у амбулаторных больных с первым эпизодом БДР и сопутствующими соматическими болевыми симптомами. В этом исследовании приняли участие 102 пациента, из них 86 (84,3%) завершили его. У большинства дошедших до конца исследования больных препарат в индивидуально подобранной дозе от 75 до 225 мг/сут вызвал значительное клиническое улучшение как по шкале общего клинического впечатления (Clinical global impression scale, CGI), так и по шкале оценки депрессии Гамильтона (Hamilton psychiatric rating scale for depression, HAM-D). Авторами исследования было отмечено, что антидепрессивный эффект препарата наступает быстро: отличие от плацебо становилось статистически достоверным уже после 2 нед лечения и увеличивалось при каждом последующем посещении (4, 6 и 8 нед; p<0,0001). К концу 8-й недели лечения пролонгированным венлафаксином полной ремиссии (показатель HAM-D≤7) достигли 40,2% завершивших исследование пациентов. Клинический ответ (редукция HAM-D более чем на 50% от исходного) наблюдался у 68,6% завершивших исследование больных. Значительные отличия от плацебо, начинавшиеся уже на 2-й неделе терапии пролонгированным венлафаксином, зарегистрированы также для визуальной аналоговой шкалы оценки боли пациентами и для таких объективных показателей выраженности боли, как способность к бытовому самообслуживанию (X.Huang и соавт., 2013).
В этом РКИ также было показано, что процент полных ремиссий по депрессивному состоянию (процент пациентов, достигших показателя HAM-D<7) значительно выше среди тех больных, которые получили от терапии пролонгированным венлафаксином также облегчение боли, чем среди нон-респондеров по болевому синдрому (56,1% против 20,0%) [X.Huang и соавт., 2013]. Пролонгированный венлафаксин хорошо переносился этими больными. Наиболее частыми ПЭ от применения препарата в данном исследовании были тошнота (31,4%), головокружение (26,5%) и сонливость (22,5%). Авторы работы сделали вывод, что пролонгированная форма венлафаксина является эффективной и безопасной при лечении БДР, в том числе с сопутствующими соматическими симптомами, и что хорошая переносимость позволяет рекомендовать ее для применения в качестве препарата 1-й линии у больных с первым депрессивным эпизодом (X.Huang и соавт., 2013).
В другом 8-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ 2002 г. проводилось сравнение эффективности пролонгированной формы венлафаксина, флуоксетина и плацебо у амбулаторных пациентов с БДР умеренной и тяжелой степени. В этом исследовании участвовал 301 пациент, 100 из которых были рандомизированы к получению пролонгированной формы венлафаксина в дозе от 75 до 225 мг/сут, 103 – к получению флуоксетина в дозе от 20 до 60 мг/сут, и 98 участников получали плацебо. В этом РКИ по показателям терапевтического ответа и полной ремиссии пролонгированная форма венлафаксина значительно выигрывала у флуоксетина. Оба препарата статистически достоверно отличались от плацебо. Преимущество в эффективности пролонгированной формы венлафаксина перед флуоксетином оказалось особенно значительным при тяжелых и очень тяжелых депрессиях (R.Entsuah, J.Gorman, 2002).
В еще одном двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ 2004 г. пролонгированную форму венлафаксина сравнивали с плацебо не по острой антидепрессивной активности при БДР, а по способности предотвращать рецидивы при поддерживающей терапии. В течение 6 мес поддерживающего лечения значительно большее число пациентов с БДР, получавших плацебо, имели рецидив по сравнению с больными, получавшими пролонгированную форму венлафаксина. Показатели частоты рецидивов на сроке 3 мес составили 44% в группе плацебо против 19% в группе пролонгированной формы венлафаксина, а на сроке 6 мес – 52 и 28% соответственно. Это доказывает, что пролонгированные формы венлафаксина являются эффективным и безопасным средством профилактики рецидивов БДР (J.Simon и соавт., 2004).
Проведенный в 2005 г. в Канаде совокупный фармакоэкономический анализ показал, что лечение БДР при помощи пролонгированной формы венлафаксина экономически выгоднее (по соотношению стоимость/эффективность), чем лечение этого же расстройства при помощи конкурирующего СИОЗСиН дулоксетина (Cymbalta) [M. van Baardewijk и соавт., 2005).
В опубликованном в 2005 г. метаанализе, обобщающем данные из 5 РКИ (суммарно 1391 пациент), которые посвящены изучению эффективности поддерживающей терапии БДР пролонгированными формами венлафаксина в сопоставлении с СИОЗС флуоксетином или пароксетином и плацебо, показано, что пролонгированные формы венлафаксина обладают значительно более высокой как острой антидепрессивной, так и поддерживающей противорецидивной активностью по сравнению с флуоксетином и пароксетином (C.Shelton и соавт., 2005).
В одном метаанализе 2005 г., который обобщает данные 8 РКИ, проведенных в период с 1996 по январь 2005 г. (суммарно 1754 пациента), было показано, что пролонгированная форма венлафаксина превосходит конкурирующий СИОЗСиН дулоксетин (Cymbalta) по общей эффективности, быстроте наступления антидепрессивного эффекта, качеству и глубине формирующихся при этом ремиссий (P.Vis и соавт., 2005).
В РКИ 2006 г., сравнивавшем сертралин в высоких дозах (150 мг/сут) и пролонгированную форму венлафаксина (225 мг/сут) у амбулаторных пациентов с БДР, был сделан вывод, что эффективность и переносимость обоих препаратов в целом сопоставима, но пролонгированная форма венлафаксина имеет преимущество в эффективности при лечении тяжелых депрессий (R.Shelton и соавт., 2006).
В еще одном РКИ 2006 г. сравнивали эффективность пролонгированной формы венлафаксина и ребоксетина при лечении БДР. Группа пациентов, получавших пролонгированную форму венлафаксина, состояла из 50 человек. В группе ребоксетина было 43 участника. В этом исследовании показано, что к сроку 10 нед частота положительных ответов на терапию и полных ремиссий была значительно выше в группе пролонгированной формы венлафаксина, чем в группе ребоксетина (C.Akkaya и соавт., 2006).
Китайские исследователи в 2010 г. провели РКИ по лечению пациентов с терапевтически резистентной депрессией, не отреагировавших положительно на две предшествующие адекватные по дозе и длительности лечения попытки применения АД. Больные были рандомизированы к получению либо пролонгированной формы венлафаксина, либо миртазапина, либо пароксетина. Все три препарата оказались сопоставимы по эффективности у пациентов с терапевтически резистентной депрессией, не отреагировавших на два предшествующих курса лечения АД (Y.Fang и соавт., 2010).
В одном небольшом открытом исследовании изучали эффективность лечения пролонгированной формой венлафаксина сопутствующей БДР у пациентов с болезнью Хантингтона (БХ). Известно, что БДР на фоне БХ часто проявляет выраженную резистентность к лечению и что пациенты с БХ нередко плохо переносят психотропные препараты (Ю.В.Быков и соавт., 2013). В этом исследовании участвовали 26 пациентов с БХ и сопутствующей БДР, из них 17 мужчин. Через 4 нед лечения пролонгированным венлафаксином симптомы депрессии у большинства участников исследования значительно снизились по сравнению с исходным уровнем. Однако примерно у 20% больных с БДР на фоне БХ наблюдались те или иные ПЭ от применения пролонгированной формы венлафаксина (в основном тошнота и раздражительность). Авторы данного исследования сделали вывод, что пролонгированный венлафаксин достаточно эффективен при лечении такой терапевтически трудной формы депрессии, как депрессия на фоне БХ, но его применение с повышенной частотой сопровождается у этих больных развитием неприятных ПЭ по сравнению с опубликованными данными о частоте ПЭ венлафаксина у больных с БДР без БХ (A.Holl и соавт., 2010).
В еще одном 4-месячном открытом исследовании от 2005 г. изучалась эффективность пролонгированной формы венлафаксина в лечении амбулаторных больных с БДР. Дозы препарата подбирались индивидуально и варьировали от 75 до 225 мг/сут. Переносимость препарата была хорошей. Наиболее частыми наблюдавшимися ПЭ препарата в этом исследовании оказались (в порядке убывания) сухость во рту, тошнота, головная боль (ГБ), сонливость и головокружение. У большинства закончивших исследование пациентов (75,7%) наблюдался положительный эффект от лечения пролонгированной формой венлафаксина. Авторы сделали вывод, что венлафаксин в пролонгированной форме является эффективным, безопасным и хорошо переносимым средством для лечения БДР у амбулаторных пациентов (R.Illescas-Rico и соавт., 2005).
Одно интересное двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ 1997 г. сравнивало эффективность, безопасность и переносимость двух различных форм выпуска венлафаксина – пролонгированной, обычной (немедленного высвобождения) и плацебо при БДР. При этом было показано, что пролонгированный венлафаксин и эффективнее, и безопаснее, и лучше переносится, чем венлафаксин немедленного высвобождения, что оба препарата статистически достоверно эффективнее плацебо и пациенты предпочитают однократный прием препарата как более удобный (R.Entsuah, R.Chitra, 1997).
Результаты этого РКИ были в том же 1997 г. независимо подтверждены другой группой исследователей. В их двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ сравнивали пролонгированный венлафаксин (75 или 150 мг 1 раз в сутки), обычный венлафаксин (37,5 или 75 мг 2 раза в сутки) и плацебо при лечении БДР в течение 12 нед. При этом было показано, что пролонгированная форма венлафаксина при однократном приеме в сутки статистически достоверно эффективнее обычного венлафаксина с двукратным приемом в сутки (p<0,05), имеет меньшее количество ПЭ (p<0,05) и оба препарата статистически достоверно эффективнее плацебо (p<0,01) [L.Cunningham, 1997].
Различие в эффективности пролонгированного и обычного венлафаксина в упомянутом исследовании начиналось на 3-й неделе и сохранялось в течение всех 12 нед исследования. Эти результаты показывают, что пролонгированный венлафаксин безопасен, эффективен и хорошо переносится при лечении БДР, по крайней мере в суточных дозах от 75 до 150 мг/сут, и он имеет преимущество в эффективности и переносимости перед обычным венлафаксином (L.Cunningham, 1997).
В еще одном 8-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ 1997 г. сравнивали пролонгированную форму венлафаксина в дозах от 75 до 225 мг/сут и плацебо при лечении БДР. Группа пациентов, получавшая пролонгированный венлафаксин, составила 91, а группа плацебо – 100 человек. При этом пролонгированный венлафаксин оказался статистически достоверно гораздо эффективнее плацебо начиная со 2-й недели лечения, и это различие сохранилось и продолжало увеличиваться к 8-й неделе терапии (M.Thase, 1997).
Еще в одном 8-недельном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ сравнивали эффективность применения пролонгированной формы венлафаксина в дозах от 75 до 225 мг/сут, флуоксетина в дозах от 20 до 60 мг/сут и плацебо при лечении БДР у амбулаторных больных. Все пациенты были рандомизированы к получению либо пролонгированной формы венлафаксина (n=100), либо флуоксетина (n=103), либо плацебо. При этом было показано, что пролонгированный венлафаксин и флуоксетин оба статистически достоверно эффективнее плацебо, но пролонгированный венлафаксин имеет преимущество перед флуоксетином в эффективности и быстроте наступления антидепрессивного эффекта, особенно на подгруппах тяжелых и очень тяжелых депрессий, при сопоставимой с флуоксетином переносимости и безопасности (R.Rudolph, A.Feiger, 1999).
Генерализованное тревожное расстройство
В одном исследовании 2010 г., состоявшем из двух фаз, изучали эффективность пролонгированной формы венлафаксина по сравнению с плацебо в лечении ГТР. Первая фаза исследования представляла собой 6-месячное двойное слепое РКИ с назначением либо пролонгированной формы венлафаксина, либо плацебо. Вторая фаза была открытой: пациентам, получившим положительный эффект от применения пролонгированной формы венлафаксина, разрешалось при желании продолжить бесплатно получать препарат еще в течение 6 мес наблюдения в открытом режиме (т.е. пациенты уже были осведомлены о том, что именно они получают).В этом исследовании было показано, что пролонгированная форма венлафаксина статистически достоверно эффективнее плацебо при лечении ГТР и данный препарат эффективен и безопасен как в лечении ГТР, так и в предотвращении рецидивов ГТР после достижения ремиссии. Кроме того, авторы показали также, что лечение ГТР при помощи пролонгированного венлафаксина для достижения стойкого эффекта должно продолжаться в течение не менее чем 12 мес. Предварительные результаты этого исследования также показывают, что пациенты, прекратившие лечение пролонгированным венлафаксином после окончания 6-месячной рандомизированной фазы и получившие в результате рецидив, с высокой вероятностью дадут положительный ответ на возобновление лечения этим же препаратом (K.Rickels и соавт., 2010).
В еще одном краткосрочном (8 нед) двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ 2006 г. сравнивали пролонгированную форму венлафаксина, пароксетин и плацебо при лечении ГТР, диагностированного согласно критериям DSM-IV-TR. В данном исследовании участвовали 60 пациентов, которые были случайным образом распределены либо в группу пролонгированной формы венлафаксина, либо пароксетина, либо плацебо. При этом было показано, что оба препарата – как пролонгированная форма венлафаксина, так и пароксетин – статистически достоверно эффективнее плацебо при лечении ГТР и обладают сравнимой эффективностью, переносимостью и безопасностью у больных с этой патологией (T.Kim и соавт., 2006).
В двух других двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ 1998 г. изучали влияние пролонгированной формы венлафаксина (в дозе от 75 до 225 мг/сут) по сравнению с плацебо на симптомы коморбидной тревожности у пациентов с БДР. При этом было показано, что однократный в сутки прием пролонгированной формы венлафаксина в указанной дозе статистически достоверно эффективнее плацебо при лечении коморбидной тревоги у больных с БДР (J.Feighner и соавт., 1998).
В еще одном 12-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ 1999 г. венлафаксин в пролонгированной форме сравнивали с плацебо и флуоксетином при лечении БДР с коморбидной тревожностью. Было показано статистически достоверное преимущество пролонгированной формы венлафаксина перед флуоксетином по эффективности, при сопоставимой переносимости как в отношении симптоматики БДР, так и в отношении симптоматики коморбидной тревожности. Оба препарата статистически достоверно отличались от плацебо по эффективности в отношении как депрессии, так и тревоги и хорошо переносились (P.Silverstone, A.Ravindran, 1999).
Авторы одного обзора 1999 г., обобщая данные литературы, констатировали, что пролонгированная форма венлафаксина эффективна, хорошо переносится и безопасна при лечении всего спектра депрессивных и тревожных расстройств, включая как депрессии с коморбидной тревогой или без нее, так и тревожные расстройства с коморбидной депрессией или без нее (J.Feighner, 1999).
В 8-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ 2000 г. изучали эффективность пролонгированной формы венлафаксина (в дозах 75, 150 или 225 мг/сут) в сравнении с плацебо при лечении ГТР без коморбидного БДР. При этом было показано, что пролонгированный венлафаксин во всех использованных дозах статистически достоверно эффективнее плацебо при лечении ГТР и является эффективным, безопасным и хорошо переносимым препаратом для краткосрочного лечения амбулаторных больных с этой патологией и показан при ГТР независимо от наличия коморбидной депрессии (K.Rickels и соавт., 2000).
В относительно недавнем (2009 г.) 8-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ сравнивали анксиолитическую эффективность и скорость наступления анксиолитического эффекта у пролонгированной формы венлафаксина (в дозах от 75 до 225 мг/сут), прегабалина (препарат Лирика в дозах от 300 до 600 мг/сут) и плацебо у амбулаторных пациентов с ГТР. Все пациенты были в возрасте от 18 до 65 лет, без коморбидного БДР. Они были случайным образом распределены в группы пролонгированной формы венлафаксина, прегабалина и плацебо. При этом авторы показали, что у прегабалина анксиолитический эффект наступает раньше, чем у пролонгированного венлафаксина (отличие от плацебо становится статистически достоверным начиная с 1-й недели лечения, в то время как у венлафаксина в пролонгированной форме – со 2-й). Однако анксиолитический эффект пролонгированного венлафаксина оказался глубже и приводил к становлению более качественной ремиссии. Оба препарата оказались эффективными и безопасными в лечении ГТР и хорошо переносились больными. Однако профили их ПЭ значительно отличаются: в то время как для пролонгированной формы венлафаксина более характерны такие ПЭ, как тошнота, снижение аппетита, головокружение, для прегабалина более характерны чувство опьянения, головокружение, седация, эйфория. Нельзя недооценивать и риск злоупотребления прегабалином и развития зависимости от него (S.Kasper и соавт., 2009).
Паническое расстройство
Одним из первых исследований, посвященных изучению эффективности пролонгированной формы венлафаксина при ПР, явилось небольшое открытое пилотное исследование 1996 г., в котором участвовали 25 пациентов с ПР (M.Pollack и соавт., 1996). Положительные результаты данной работы послужили основой для дальнейшего изучения эффективности пролонгированной формы венлафаксина при ПР уже в формате РКИ.Имеются четыре крупных двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ, продемонстрировавших высокую эффективность лечения ПР пролонгированным венлафаксином, как краткосрочную (M.Liebowitz и соавт., 2004; M.Pollack и соавт., 2004; 2005; J.Bradwejn и соавт., 2005), так и долгосрочную эффективность в профилактике рецидивов ПР после достижения ремиссии (J.Ferguson и соавт., 2005). Кроме того, есть данные, свидетельствующие о том, что пролонгированный венлафаксин улучшает общее качество жизни пациентов с ПР, т.е. что соотношение полезный эффект/ПЭ у этой категории больных в пользу применения препарата (R.Khandker и соавт., 2005).
Одно 10-недельное двойное слепое многоцентровое плацебо-контролируемое РКИ от 2005 г. было посвящено изучению безопасности и эффективности пролонгированной формы венлафаксина у взрослых пациентов с ПР, агорафобией или без нее, продолжительностью страдания не менее 6 мес. В этом РКИ участвовали 328 пациентов (J.Bradwejn и соавт., 2005). Все они были случайным образом распределены либо в группу пролонгированного венлафаксина (в дозах от 75 до 225 мг/сут, в среднем 115–163 мг/сут), либо в группу плацебо. При этом было показано, что лечение пролонгированной формой венлафаксина приводит к статистически достоверному снижению частоты и тяжести панических атак (ПА), редукции межприступной тревоги ожидания ПА и агорафобии, улучшению социального функционирования больных с ПР по сравнению с плацебо. Авторы сделали вывод, что пролонгированный венлафаксин является эффективным, безопасным и хорошо переносимым средством лечения ПР у взрослых как с агорафобией, так и без нее (J.Bradwejn и соавт., 2005).
В другом 10-недельном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом РКИ от 2004 г. участвовали 310 пациентов с ПР. Все они были рандомизированы либо на группу с гибкой дозой пролонгированного венлафаксина (от 75 до 225 мг/сут, в среднем 125,6–194,1 мг/сут), либо плацебо (M.Liebowitz и соавт., 2004). У большинства пациентов, получавших лечение пролонгированным венлафаксином, наблюдалось уменьшение частоты ПА по сравнению с плацебо. Однако эта разница не достигла статистической значимости (снижение частоты ПА в группе лечения наблюдалось у 51,0% против 40,6% в группе плацебо; p=0,056). Вместе с тем у больных, давших положительный ответ на лечение пролонгированным венлафаксином, наблюдалось статистически достоверное снижение тяжести ПА и редукция межприступной тревоги и агорафобии по шкале PDSS (p=0,02) по сравнению с плацебо (M.Liebowitz и соавт., 2004).
В 2 многоцентровых двойных слепых 12-недельных плацебо-контролируемых РКИ (n=1200) сравнивали эффективность и безопасность пролонгированной формы венлафаксина в сопоставлении с пароксетином и плацебо при лечении ПР (M.Pollack и соавт., 2004; 2005).
В первом из этих исследований участвовали 634 пациента с ПР, агорафобией или без таковой. Все они были рандомизированы в одну из четырех групп: пролонгированный венлафаксин 75 мг/сут, пролонгированный венлафаксин 150 мг/сут, пароксетин 40 мг/сут или плацебо (M.Pollack и соавт., 2004). При этом все три группы активного лечения показали статистически достоверное значительное преимущество перед плацебо, без значительных различий в эффективности между пролонгированным венлафаксином и пароксетином (M.Pollack и соавт., 2004). Однако антипанический эффект у венлафаксина в пролонгированной форме наступал быстрее, чем у пароксетина: значительная часть пациентов с ПР, получавших пролонгированный венлафаксин, достигла ремиссии уже на 4-й неделе (пролонгированный венлафаксин в дозе 75 мг/сут против плацебо, p<0,01, в дозе 150 мг/сут против плацебо; p<0,05), в то время как для пароксетина статистически достоверные отличия частоты ремиссий от плацебо начинались с 6-й недели (p<0,05 против плацебо). Частота и тяжесть ПЭ, вызванных терапией, статистически достоверно не отличались во всех трех группах активного лечения. Авторы этого исследования сделали вывод, что как венлафаксин в пролонгированной форме, так и пароксетин являются эффективными и безопасными средствами лечения ПР с агорафобией или без, сопоставимой переносимостью и эффективностью, но пролонгированный венлафаксин имеет преимущество в быстроте наступления антипанического эффекта (M.Pollack и соавт., 2004).
Второе из упомянутых исследований, сравнивавших пролонгированную форму венлафаксина и пароксетин, имело сходный с первым исследованием дизайн. В нем участвовали 624 взрослых пациента с ПР, агорафобией или без таковой. Все они были рандомизированы в 4 группы: пролонгированный венлафаксин 75 мг/сут, пролонгированный венлафаксин 225 мг/сут, пароксетин 40 мг/сут или плацебо (M.Pollack и соавт., 2005). Как и в предыдущем исследовании, все три группы активного лечения статистически достоверно значительно отличались от плацебо по количеству достигнутых ремиссий или значительных улучшений, однако антипанический эффект у пролонгированного венлафаксина имел тенденцию проявляться быстрее, чем у пароксетина. Ремиссия у значительной части пациентов, получавших пролонгированный венлафаксин, была достигнута уже к
6-й неделе лечения, в то время как у больных, получавших пароксетин, – к 8-й. Особенно значительным различие в скорости наступления эффекта было при сопоставлении группы высокодозного (225 мг/сут) пролонгированного венлафаксина с группой пароксетина (M.Pollack и соавт., 2005). Уровень ПЭ и переносимость были сходны во всех трех группах активного лечения, с небольшим трендом в сторону большего количества ПЭ в высокодозной группе пролонгированного венлафаксина, не достигшим статистической значимости (M.Pollack и соавт., 2005).
По итогам этого второго исследования, подтвердившего выводы первого, авторы пришли к окончательному выводу, что как пролонгированная форма венлафаксина, так и пароксетин являются эффективными и безопасными средствами лечения ПР с агорафобией или без таковой, сопоставимой переносимостью и уровнем ПЭ, и пролонгированный венлафаксин имеет тенденцию начинать действовать быстрее, чем пароксетин, при лечении ПР (M.Pollack и соавт., 2005).
Важное значение в лечении таких хронических многолетних психических расстройств, как ПР, имеет не только краткосрочная эффективность того или иного лекарства в вызывании ремиссии, но и его долгосрочная эффективность в поддержании ремиссии и предотвращении рецидива, а также его безопасность и переносимость при длительном приеме. Долгосрочная эффективность и безопасность пролонгированной формы венлафаксина в предотвращении рецидива ПР была исследована в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ, длившемся в течение 3 лет (J.Ferguson и соавт., 2005).
В этой работе пациентам, давшим положительный ответ на лечение пролонгированным венлафаксином в предварительной открытой фазе исследования, в случайном порядке назначалось либо продолжение лечения тем же препаратом, либо плацебо. При этом было показано, что пролонгированный венлафаксин значительно эффективнее плацебо в предотвращении рецидива ПР у пациентов, которые дали положительный ответ на первоначальное лечение им (J.Ferguson и соавт., 2005).
Длительное применение пролонгированного венлафаксина при ПР также ассоциировалось с улучшением других вторичных показателей эффективности, таких как глубина и качество ремиссии, социальное функционирование и трудоспособность больных, процент пациентов, достигших полной ремиссии (т.е. более не страдающих паническим синдромом) на фоне длительного лечения, по сравнению с плацебо (52,8% против 31,3%; p=0,005), частота и тяжесть ПА у тех пациентов, у кого ПА сохранились на фоне лечения (p<0,001). Отмечались также значительное улучшение по шкале паники PDSS, редукция общего уровня психической и соматической тревоги, снижение уровня тревоги ожидания ПА, улучшение общего качества жизни пациентов с ПР в ходе трехлетнего лечения пролонгированным венлафаксином по сравнению с плацебо. Переносимость препарата при длительном лечении оставалась хорошей, процент отказов от терапии был низким (J.Ferguson и соавт., 2005).
Посттравматическое стрессовое расстройство
Патофизиология ПТСР связана с аномалиями в работе оси ГГН, норадренергической и серотонинергической систем мозга (S.Stahl, 2013). Поскольку пролонгированный венлафаксин представляет собой АД класса СИОЗСиН, положительно влияющий на работу как серотонинергической, так и норадренергической систем мозга, а также функционирование оси ГГН и обладающий антидепрессивными и анксиолитическими свойствами, вполне естественно, что он привлек внимание специалистов в качестве перспективного средства лечения ПТСР (C.Pae и соавт., 2007).В двух недавних двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ, посвященных изучению эффективности и безопасности применения пролонгированной формы венлафаксина при лечении ПТСР, были продемонстрированы как краткосрочная, так и долгосрочная его эффективность, хорошая переносимость и безопасность при этой патологии (C.Pae и соавт., 2007). Тем не менее ввиду сравнительно малого количества РКИ по его применению при ПТСР и относительно небольшой выборки в этих двух исследованиях можно констатировать, что эффективность пролонгированной формы венлафаксина при ПТСР изучена меньше, чем при других тревожных расстройствах (C.Pae и соавт., 2007).
Расстройства обсессивно-компульсивного спектра
Как известно, обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР) и РОКС специфически реагируют на серотонинергические АД (препараты группы СИОЗС или кломипрамин). При этом ряд сравнительных РКИ указывает на более высокую эффективность кломипрамина по сравнению с СИОЗС при лечении ОКР, а также на потенцирование действия СИОЗС или кломипрамина при ОКР при добавлении к ним норадренергического АД, такого как нортриптилин, дезипрамин или мапротилин. В то же время эффективность преимущественно или сугубо норадренергических АД, к примеру нортриптилина, мапротилина или ребоксетина, в монотерапии при ОКР и РОКС статистически достоверно не отличается от плацебо (S.Stahl, 2013).С другой стороны, известно, что часть больных с ОКР или РОКС не реагируют на препараты 1-й линии, которыми являются для этой патологии АД группы СИОЗС, и не реагируют на кломипрамин либо плохо переносят его. Это вынуждает специалистов, занимающихся лечением ОКР и РОКС, искать альтернативные методы терапии этих заболеваний. Безусловно, в свете лучшей по сравнению с кломипрамином переносимости, доказанной эффективности при других тревожных расстройствах и депрессивных состояниях и механизма действия, в котором наличествует, подобно кломипрамину, одновременное воздействие на серотонинергическую и норадренергическую систему мозга, внимание специалистов в этой области не могли не привлечь препараты группы СИОЗСиН, и в особенности пролонгированный венлафаксин (S.Stahl, 2013).
Еще в 2002 г. было проведено первое двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ, сравнивавшее пролонгированную форму венлафаксина и пролонгированную форму кломипрамина у пациентов с ОКР. В этом исследовании 26 участников были рандомизированы к получению пролонгированной формы венлафаксина (в дозах от 225 до 375 мг/сут), 25 – плацебо и 47 – пролонгированной формы кломипрамина (в дозировках от 150 до 300 мг/сут). Исследование длилось в течение 12 нед, критерием положительного ответа признавалась редукция шкалы Y-BOCS не менее чем на 35% от исходного уровня. При этом было показано, что пролонгированный венлафаксин по крайней мере столь же эффективен при ОКР, сколь и пролонгированный кломипрамин, и оба статистически достоверно отличаются от плацебо. Однако применение пролонгированного венлафаксина при ОКР сопровождается меньшим количеством ПЭ и отказов от лечения по сравнению с пролонгированным кломипрамином (U.Albert и соавт., 2002).
В 2003 г. было опубликовано открытое натуралистическое исследование, показавшее эффективность замены СИОЗС или кломипрамина на пролонгированную форму венлафаксина при терапевтически резистентных формах ОКР и РОКС (E.Hollander и соавт., 2003). В последующем эффективность пролонгированной формы венлафаксина при резистентных формах ОКР и РОКС, не ответивших на терапию СИОЗС и/или кломипрамином, неоднократно подтверждалась в сериях случаев, открытых исследованиях и РКИ.
В 2003 и 2004 г. группа авторов провела двойные слепые сравнения эффективности пролонгированной формы венлафаксина и пролонгированной формы пароксетина при ОКР. Первое исследование имело дизайн с тремя группами (пролонгированный венлафаксин, пролонгированный пароксетин и плацебо), второе использовало кроссовер-дизайн (пациенты в случайном порядке получали сначала пролонгированный венлафаксин, затем пролонгированный пароксетин либо наоборот). При этом ими было показано, что пролонгированный венлафаксин эффективнее пролонгированного пароксетина при лечении ОКР и приближается по эффективности к «золотому стандарту» лечения ОКР – цифрам response rate, характерным для кломипрамина, а переносимость и количество ПЭ у пролонгированного венлафаксина сопоставимы с пароксетином (D.Denys и соавт., 2003; 2004).
В свежем метаанализе от 2014 г., посвященном рассмотрению возможностей фармакологического лечения ОКР и РОКС, пролонгированный венлафаксин назван одним из наиболее эффективных средств лечения этих расстройств наряду с кломипрамином (M.Pizarro и соавт., 2014).
Продолжение статьи читайте в следующем номере.
Сведения об авторах
Беккер Роман Александрович – исследователь в области психофармакотерапии, Университет им. Давида Бен-Гуриона в Негеве
Быков Юрий Витальевич – ФГБОУ ВО СтГМУ. E-mail: yubykov@gmail.com
Список исп. литературыСкрыть список