Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2017

Хлорпротиксен – низкопотентный типичный антипсихотик с некоторыми интересными и атипичными фармакологическими свойствами, в частности антидепрессивной, анальгетической, анксиолитической, гипнотической, противорвотной, спазмолитической, антидиарейной активностью, сочетающейся с положительным влиянием на фазовую структуру и архитектонику сна и циркадные ритмы, урикозурическими и гипоурикемическими свойствами, что делает его применимым во многих областях соматической медицины: неврологии, наркологии, анестезиологии, ревматологии и др.
Ключевые слова: хлорпротиксен, нарушения сна, хронические болевые синдромы, психосоматические расстройства, седация в анестезиологии, премедикация в анестезиологии, нейролептаналгезия, абстинентный синдром, подагра, урикозурические препараты.
Для цитирования: Быков Ю.В., Беккер Р.А. Хлорпротиксен: обзор применения в общесоматической практике и наркологии. Часть II. Психиатрия и психофармакотерапия. 2017; 19 (6): 47–50.

Chlorprothixene in somatic medicine and in drug addiction medicine: a systematic review. Part II

Yu.V.Bykov1, R.A.Bekker2
1Stavropol State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 355017, Russian Federation, Stavropol, ul. Mira, d. 310;
2David Ben-Gurion University in Negev. 8410501, Israel, Be’er Shebayubykov@gmail.com

Chlorprothixene is a low-potency typical antipsychotic with some interesting and atypical pharmacological properties. Among them it possesses analgesic, hypnotic, anxiolytic, antidepressant, uricosuric and hypouricemic, spasmolytic, antidiarrheal and antiemetic properties. Here we systematically review the relevant literature and show that chlorprothixene still has many applications in somatic medicine.
Key words: chlorprothixene, insomnia, circadian rhythms, chronic pain syndromes, psychosomatic disorders, sedation in anaesthesiology, premedication in anaesthesiology, neuroleptanalgesia, withdrawal syndrome, gout, hypouricemic drugs.
For citation: Bykov Yu.V., Bekker R.A. Chlorprothixene in somatic medicine and in drug addiction medicine: a systematic review. Part II. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2017; 19 (6): 47–50.

Хлорпротиксен в качестве гипнотика

Показано, что хлорпротиксен не только способен улучшать засыпание и поддержание сна, но и способствовать истинной нормализации циркадных ритмов при биполярном аффективном расстройстве (БАР) и при депрессивных состояниях, в частности нормализации суточных ритмов секреции кортизола, катехоламинов, мелатонина. Это отличает его действие от действия хлорпромазина и сближает с действием трициклических антидепрессантов при депрессиях и лития при БАР (H.Waldmann, 1969).
Хлорпротиксен также отличается от таких «традиционных» гипнотиков, как хлоралгидрат и секобарбитал (Секонал) положительным, нормализующим влиянием на фазовую структуру сна, в частности уменьшением количества и продолжительности REM-фаз сна (а их количество и продолжительность, как известно, значительно увеличиваются при депрессивных состояниях). Это опять-таки сближает гипнотическое действие хлорпротиксена с гипнотическим действием известных в то время трициклических антидепрессантов типа амитриптилина, тримипрамина (H.Lehmann, T.Ban, 1968). Возможно, во влиянии хлорпротиксена на циркадные ритмы и архитектонику сна играет роль его сильный 5-HT7-антагонизм (P.Hedlund, 2009).
Быстрое купирование бессонницы, тревоги и возбуждения хлорпротиксеном способствует более быстрой стабилизации состояния психически больных с острыми состояниями (H.Felger, 1971).

Хлорпротиксен при хронических болевых синдромах

Хлорпротиксен обладает анальгетической активностью, которую связывают с его влиянием на обратный захват моноаминов, подобным влиянию трициклических антидепрессантов. В частности, показано, что хлорпротиксен сравним по эффективности с амитриптилином в купировании болевого синдрома у онкологических больных (U.Reinhardt, 1987). Хлорпротиксен эффективен также в терапии постгерпетической невралгии (G.Farber, J.Burks, 1974; P.Nathan, 1978; P.Kramer, 1981), спинального корешкового болевого синдрома и ишиалгии, связанной с ущемлением бокового кожного нерва бедра (R.Jones, 1974), болевого синдрома при кожном лейомиоматозе (M.Schmidt-Holtz, 1981).
Показано, что хлорпротиксен, равно как и трициклические антидепрессанты, более эффективен по сравнению с морфином при хронических нейропатических болях, в то время как морфин более эффективен при острых болях (J.Ravn, 1976). Тем не менее в литературе имеется опыт успешного применения хлорпротиксена и для уменьшения послеоперационных болей (F.Huerlimann, 1961). А японские исследователи успешно применили хлорпротиксен в качестве анальгетика и спазмолитика (благодаря его М-холинолитическим свойствам) при почечной колике (T.Sugai и соавт., 1968).
Показано, что введение хлорпротиксена, так же как и введение другого обладающего известными анальгетическими свойствами нейролептика левомепромазина (тизерцина), и антидепрессантов I поколения (имипрамин) и II (циталопрам, ролипрам) приводит к повышению содержания b-эндорфина и количества опиоидных рецепторов в ткани мозга, в особенности в гипоталамусе, а в случае с имипрамином, левомепромазином и хлорпротиксеном – еще и к повышению содержания динорфина. Предполагается, что именно это опосредованное взаимодействие с опиоидной системой является конечным механизмом реализации анальгетического действия как антидепрессантов (трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина), так и «антидепрессивных нейролептиков» хлорпротиксена и левомепромазина (R.Przewlocki и соавт., 1985).
Также показано, что хлорпротиксен и левомепромазин подобно традиционным трициклическим антидепрессантам амитриптилину и имипрамину повышают содержание серотонина в центральной нервной системе (ЦНС) и увеличивают количество и чувствительность 5-HT2A- и 5-HT2C-рецепторов в ЦНС, и это также может служить одним из механизмов их анальгетического действия. Хлорпротиксен и левомепромазин, подобно традиционным трициклическим антидепрессантам, также увеличивают количество и чувствительность опиоидных рецепторов ЦНС (мест связывания меченого 3H-налоксона) [L.Antkiewicz-Michaluk и соавт., 1984].
Известно также, что хроническое лечение хлорпротиксеном, так же как хроническое лечение антидепрессантами, приводит к десенситизации (уменьшению количества) кальциевых каналов L-типа, чувствительных к дигидропиридинам и участвующих в передаче болевых сигналов и развитии феномена гипералгезии, и анальгетическая активность антидепрессантов и хлорпротиксена усиливается, а гипералгезия снимается или предотвращается нифедипином (L.Antkiewicz-Michaluk и соавт., 1991).
Хлорпротиксен (15–100 мг/сут) наряду с малыми дозами флупентиксола (до 3 мг) также хорошо зарекомендовал себя в терапии таких психосоматических болевых синдромов, как синдром раздраженного кишечника, головные боли напряжения (F.Matsunaga, A.Kubo, 1963; P. van Coller, 1971).

Хлорпротиксен в анестезиологической практике

Хлорпротиксен также зарекомендовал себя в качестве эффективного и безопасного средства для седации педиатрических пациентов в возрасте от 1 сут до 8 лет перед такими требующими неподвижности процедурами, как компьютерная (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ). При этом препарат не вызывал угнетения дыхания, миорелаксации, не выключал сознание и в применяемых дозах не вызывал экстрапирамидных побочных явлений, не требовал участия анестезиолога, лишь в двух случаях пациентам потребовалась дополнительная седация хлоралгидратом (E.Volle и соавт., 1996). 
Показано, что сочетание хлорпротиксена с мидазоламом, в отличие от сочетания мидазолама с дроперидолом, не оказывает негативного влияния на газообмен, не угнетает дыхания и не приводит к развитию гиперкапнии при седации или премедикации у маленьких детей (W.Büttner и соавт., 1989). В сравнительно недавней статье 2003 г. сравнивали седацию у детей при КТ и МРТ с использованием g-оксимасляной кислоты (ГОМК) и комбинации хлорпротиксена и фенобарбитала. Было показано, что при седации с использованием ГОМК дети быстрее пробуждаются после окончания процедуры, у них реже наблюдаются тахикардия, дезориентация, гипотензия, но хлорпротиксен имел преимущество в том, что благодаря его противорвотному действию у детей редко возникала рвота (S.Meyer и соавт., 2003).
Ранее хлорпротиксен широко применяли и в предоперационной премедикации, и в качестве компонента нейролептаналгезии. Особенно популярны были комбинации хлорпротиксена с декстроморамидом – пальфиумом (H.Persillon, 1970), меперидином или феноперидином, тримеперидином (промедолом) [P.Viars, T.Gaveau, 1968; T.Gaveau, P.Viars, 1970]. В одном из исследований сравнивали комбинацию дроперидола и феноперидина с комбинацией хлорпротиксена и декстроморамида при операциях на сердце и делали вывод о большей стабильности артериального давления и ритма сердца и лучшей перфузии органов при комбинации хлорпротиксена и декстроморамида (P.O'Byrne и соавт., 1976). В другом исследовании сравнивался эндокринный ответ на хирургическую травму и предоперационный стресс (выброс кортизола, адренокортикотропного гормона, пролактина, соматотропина и других гормонов) при использовании нейролептан-алгезии хлорпротиксеном и декстроморамидом и при использовании альфадиона с фентанилом, и делался вывод о более выраженном уменьшении эндокринной реакции на стресс при использовании нейролептаналгезии хлорпротиксеном и декстроморамидом (M.Romieu и соавт., 1975). 
А еще одна группа хирургов показала, что нейрохирургические операции по удалению крупных аневризм мозговых артерий, проводимые в условиях управляемой гипотензии, безопаснее проводить в сознании, под нейролептаналгезией (в качестве которой применялись хлорпротиксен с декстроморамидом), чем под эндотрахеальной анестезией галотаном (R.Chacornac и соавт., 1978). А финские анестезиологи показали, что при удалении феохромоцитомы сильное a-адреноблокирующее действие хлорпротиксена, обычно считающееся в анестезиологии недостатком, является преимуществом и позволяет избежать резкого повышения артериального давления в ходе операции (M.Salo и соавт., 1972).
Однако высокая частота таких нежелательных побочных эффектов, как ортостатическая гипотензия, тахикардия, замедленное пробуждение после анестезии, чрезмерная сухость слизистых оболочек из-за атропиноподобного действия, дезориентация, делирий, привела к тому, что от использования хлорпротиксена, так же как и хлорпромазина, левомепромазина, прометазина, анестезиологи отказались (H.Persillon, 1970; U.Bauer-Miettinen, R.Horazdovsky-Nabak, 1982).

Хлорпротиксен в качестве урикозурического препарата

Хлорпротиксен обладает способностью понижать содержание мочевой кислоты в крови и ускорять ее выведение с мочой, что вместе с его анальгетической активностью дало основание применять препарат в качестве компонента комплексной терапии подагры (L.Healey и соавт., 1965; B.Stavric и соавт., 1975; A.Shalev и соавт., 1987; A.Shalev и соавт., 1989). На его урикозурические и гипоурикемические свойства и эффективность при подагре указывают и российские авторы (М.Ю.Дробижев, 2001). Более того, снижение уровня мочевой кислоты наблюдается даже после однократного приема 50 мг препарата и держится до 10 сут (R.Weinshilboum и соавт., 1975). А его гипоурикемический эффект даже был предложен в качестве маркера, позволяющего мониторить комплаентность больного, соблюдение им режима лечения (A.Shalev и соавт., 1989). 

Хлорпротиксен в наркологии

Показано, что введение хлорпротиксена в средних дозах до 500 мг/сут или левомепромазина в средних дозах до 300 мг/сут больным с героиновой абстиненцией приводило к купированию не только соматовегетативных и психических (инсомния, тревога, агрессивность, возбуждение), но и алгических проявлений абстиненции, чего не наблюдалось при применении хлорпромазина в сопоставимых дозах (P.König, 1979; H.Schanda и соавт., 1982; O.Presslich и соавт., 1983). Авторы связывают этот факт с наличием у хлорпротиксена и левомепромазина анальгетической активности. По данным российских авторов, хлорпротиксен также положительно зарекомендовал себя при лечении психических расстройств и купировании абстинентного синдрома на фоне героиновой наркомании (С.Н.Авдеев и соавт., 2001).
Показано, что при алкогольной абстиненции наблюдается гиперчувствительность a2-адренореактивных структур, и хлорпротиксен наряду с клонидином способны эффективно ее уменьшать (J.Balldin и соавт., 1992). В другом исследовании показано, что комбинация хлорпротиксена и карбамазепина не менее эффективно уменьшала проявления алкогольного абстинентного синдрома, измеренные по шкале общей психопатологии алкогольного абстинентного синдрома (AWIP), чем комбинация карбамазепина и клонидина (J.Balldin, K.Bokström, 1986; K.Bokström, J.Balldin, 1992). Хлорпротиксен пытались применять даже при купировании алкогольного делирия (A.Masciocchi, A.Marino, 1962; M.Sainsbury, 1975; J.Boucek, 1982).
В то же время хлорпротиксен в наркологии не лишен и некоторых недостатков. Одним из известных его недостатков является способность подобно алифатическим фенотиазинам (хлорпромазин, промазин и др.) сильно понижать судорожный порог, вызывать коллаптоидные состояния, провоцировать делирий или удлинять и утяжелять его течение. Это заставило авторов японского исследования предостеречь от бездумного использования хлорпротиксена для седации и купирования абстиненции у пациентов с алкогольной, барбитуровой или бензодиазепиновой зависимостью и особенно – от попыток за счет использования седативного эффекта хлорпротиксена снизить «замещающую» дозу фенобарбитала или бензодиазепинов, поскольку хлорпротиксен оказывает лишь седативное действие, но не предотвращает абстинентные судороги, а, наоборот, усиливает (потенцирует) и удлиняет их и повышает риск их возникновения (E.Tagashira и соавт., 1981).
По данным некоторых авторов (Е.А.Казутина., 2004), следует избегать назначения хлорпротиксена у больных гепатитом С на фоне купирования опийного абстинентного синдрома, так как данный препарат оказывает гепатотоксическое действие.
Хлорпротиксен показал эффективность при психической патологии у лиц, страдающих алкогольной зависимостью (М.Ю.Дробижев, 2001).

Выводы

Хорошая переносимость хлорпротиксена позволяет применять его в качестве анксиолитика и гипнотика при психосоматических расстройствах в общесоматической медицине, в частности неврологии.
Хлорпротиксен обладает анальгетической активностью и может применяться в качестве адъювантного анальгетика при различных хронических болевых синдромах, в частности нейропатических болях, постгерпетической невралгии, спинальном корешковом синдроме, ишиалгии, болях, связанных со злокачественными новообразованиями.
Сильная антигистаминная и противозудная активность хлорпротиксена позволяет применять его в дерматологии при зудящих дерматозах.
Хлорпротиксен обладает противорвотной активностью и в этом качестве может применяться, например, при психогенной рвоте, вестибулярных нарушениях, для уменьшения тошноты и рвоты при терапии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и др.
Хлорпротиксен обладает урикозурической и гипоурикемической активностью и может применяться в комплексной терапии подагры.
Сильная М-холинолитическая, спазмолитическая и анальгетическая активность хлорпротиксена, позволившая японским исследователям применить его при почечной колике, обусловливает целесообразность его применения, например, при таких психосоматических заболеваниях, как сидром раздраженного кишечника с преобладанием поносов.
Хлорпротиксен может также применяться в наркологии в комплексной терапии при купировании алкогольной и опиоидной абстиненции, но не является идеальным средством для этого (следует, в частности, учитывать снижение судорожного порога, риск возникновения коллаптоидных состояний, делирия и др.).

Сведения об авторах
Быков Юрий Витальевич – ФГБОУ ВО СтГМУ. E-mail: yubykov@gmail.com
Беккер Роман Александрович – исследователь в области психофармакотерапии, Университет им. Давида Бен-Гуриона в Негеве