Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2019

Иксел® (милнаципран) является антидепрессантом (АД) IV поколения и относится к группе селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН). Однако он отличается от своих собратьев по группе (венлафаксина, десвенлафаксина, дулоксетина) более сбалансированным влиянием на норадренергическую и серотонинергическую нейропередачу. По другим данным, в спектре нейрохимического действия препарата Иксел® наблюдается даже небольшое преобладание норадренергических эффектов. Эти особенности рецепторного профиля Иксела предопределяют и особенности его клинически наблюдаемого действия, в частности, его сильное стимулирующее, активирующее, энергизирующее, антиастеническое и антиапатическое действие, а также его выраженную способность улучшать когнитивное функционирование депрессивных больных. Кроме того, Иксел® может быть эффективен при терапевтически резистентных депрессиях, в том числе при резистентности к другим СИОЗСиН. Сильная норадренергическая стимуляция эпифиза при лечении Икселом приводит к увеличению ночной секреции мелатонина. Вопреки традиционному (и неверному) представлению о том, что применение «стимулирующих» АД ассоциируется с более частым возникновением бессонницы, исследования показывают, что лечение Икселом приводит к более эффективной нормализации сна и циркадных ритмов у пациентов с депрессиями и с фибромиалгией, чем лечение селективными ингибиторами обратного захвата серотонина. В общесоматической медицине Иксел® проявил себя как эффективный анальгетик при таких хронических болевых синдромах, как мигрень, головные боли напряжения, фибромиалгия, синдром раздраженного кишечника. 
Ключевые слова: депрессивные расстройства, тревожные расстройства, мигрень, фибромиалгия, милнаципран, Иксел, антидепрессант IV поколения, селективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина, когнитивные нарушения, циркадные ритмы.
Для цитирования: Беккер Р.А., Быков Ю.В. Иксел® (милнаципран): уникальный антидепрессант четвертого поколения и его терапевтические возможности. Психиатрия и психофармакотерапия. 2019; 20 (2): 41–52.

Ixel® (milnacipran): an unique fourth generation antidepressant with wide therapeutic applications

R.A.Bekker1, Yu.V.Bykov2
1David Ben-Gurion University in Negev. 8410501, Israel, Be’er-Sheva;
2Stavropol State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 355017, Russian Federation, Stavropol, ul. Mira, d. 310.
yubykov@gmail.com

Ixel® (milnacipran) is a fourth-generation antidepressant. It belongs to the class of selective serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors (SNRI). However, it differs from its counterparts in the same class (venlafaxine, desvenlafaxine, duloxetine) by a more balanced effect on noradrenergic and serotonergic neurotransmission. According to other data, neurochemical action of Ixel® is characterized by a slight predominance of noradrenergic effects. These features of the Ixel® receptor profile predetermine the characteristics of its clinically observable action, in particular, its strong stimulating, activating, energizing, antiasthenic and anti-apathetic action, as well as its pronounced ability to improve the cognitive functioning of depressed patients. In addition, Ixel® can be effective for therapeutically resistant depression, including cases resistant to other SNRIs. Strong noradrenergic stimulation of the pineal gland under influence of Ixel® leads to an increase in night-time melatonin secretion. Contrary to the traditional (and generally wrong) belief that the use of "stimulating" antidepressant is associated with more frequent insomnia as a side effect, studies consistently show that treatment with Ixel® leads to a more effective normalization of sleep and circadian rhythms in patients with depression and fibromyalgia than treatment with selective serotonin reuptake inhibitors. In addition to its efficacy in treating major depression, Ixel® is also effective in treating various anxiety disorders, obsessive-compulsive spectrum disorders, attention deficit hyperactivity disorder, and in reducing negative, cognitive and depressive symptoms in schizophrenia. In somatic medicine, Ixel® proved to be an effective analgesic for such chronic pain syndromes as migraine, tension headaches, fibromyalgia, irritable bowel syndrome. 
Key words: depressive disorders, anxiety disorders, migraine, fibromyalgia, milnacipran, Ixel, fourth generation antidepressant, selective serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor, cognitive impairment, circadian rhythm.
For citation: Bekker R.A., Bykov Yu.V. Ixel® (milnacipran): an unique fourth generation antidepressant with wide therapeutic applications. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2019; 20 (2): 41–52.

Введение

Иксел® (милнаципран): история создания и вывода на рынок
Милнаципран стал исторически вторым селективным ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН) после появившегося на рынке в 1993 г. венлафаксина. Первые сведения о разработке милнаципрана, под кодовым названием F2207 (Laboratoires Pierre Fabre), относятся еще к 1985 г. и исходят из Франции (С.Moret и соавт., 1985). Сначала этому препарату предполагалось дать международное непатентованное название «мидалципран», но уже в 1989 г. он был переименован в милнаципран (M.Ansseau и соавт., 1989).
В декабре 1996 г. во Франции были опубликованы результаты целой серии предрегистрационных двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных клинических испытаний (РКИ) III фазы. В этих РКИ была убедительно продемонстрирована высокая эффективность и безопасность применения милнаципрана в лечении депрессий. После этого милнаципран, под торговым названием Ixel®, получил регистрацию во Франции для клинического применения в лечении больших депрессивных эпизодов, причем как в рамках униполярного большого депрессивного расстройства (БДР) или рекуррентного депрессивного расстройства (РДР), так и в рамках биполярного аффективного расстройства (БАР), в последнем случае – вместе с нормотимиками. В 1997 г. Ixel® фактически поступил в продажу и стал доступен для пациентов, сначала опять-таки во Франции (A.Delini-Stula, 2000).
Позднее препарат стал доступен (под тем же торговым названием) более чем в 45 странах, включая большинство европейских стран, а также Россию и страны СНГ, где он называется Иксел® (M.Briley и соавт., 1996; M.Hayashi и соавт., 2007; R.Sansone, L.Sansone, 2011).
В Японии милнаципран продается тоже с 1997 г., под торговым названием Toledomin®. Он является там одним из самых популярных антидепрессантов (АД), стабильно удерживая первые места по продажам и частоте назначения. Японскими специалистами милнаципран рассматривается как средство 1-й линии в лечении депрессий, наряду с препаратами группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), так как он имеет сравнимую с СИОЗС частоту побочных эффектов (ПЭ), переносимость и безопасность и превосходит по этому параметру дулоксетин и венлафаксин (A.Nakagawa и соавт., 2009).
Весьма популярен милнаципран также в Мексике и других странах Латинской Америки, где он с 1997 г. продается под торговым названием Dalcipran® (R.Sansone, L.Sansone, 2011).
Одной из причин высокой популярности милнаципрана и его рыночной успешности является уникальность его фармакокинетических и фармакодинамических характеристик, которые выгодно отличают его от других представителей класса СИОЗСиН (венлафаксина, десвенлафаксина и дулоксетина). В частности, среди таких уникальных характеристик милнаципрана можно назвать его эквипотентное, сбалансированное влияние на обратный захват (ОЗ) серотонина и норадреналина, его сопутствующее влияние на NMDA-рецепторы (что, вероятно, вносит свой вклад в общий антидепрессивный и анальгетический эффект милнаципрана, особенно в высоких дозах), линейность его фармакокинетики (практически линейное изменение концентрации в плазме крови при изменении дозы), малую его подверженность метаболизму в печени и малый потенциал для межлекарственных взаимодействий, практически линейный рост антидепрессивной активности милнаципрана с увеличением его концентрации в плазме крови без характерного для всех остальных СИОЗСиН «порога включения» норадренергических эффектов и др. (C.Pae и соавт., 2009; S.Stahl, 2013).
Интересно отметить, что в 2009 г. в США милнаципран под торговым названием Savella® был официально одобрен Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (Food and Drug Administration – FDA) в качестве препарата для лечения фибромиалгии (ФМА); Gold Standard, Inc; Product information: Savella oral tablets, 2009.
Таким образом, милнаципран стал в США третьим после прегабалина и дулоксетина препаратом, официально одобренным FDA именно для лечения ФМА. Все остальные психотропные препараты при ФМА в США применяются де-факто off-label (R.Sansone, L.Sansone, 2011).
Милнаципран в США стал исторически четвертым доступным на рынке СИОЗСиН после венлафаксина, дулоксетина и десвенлафаксина, в противоположность европейским странам, России и странам СНГ, а также Японии и странам Латинской Америки, где он стал исторически вторым доступным СИОЗСиН осле венлафаксина (R.Sansone, L.Sansone, 2011).

Фармакодинамика

Среди всех клинически применяемых ныне СИОЗСиН милнаципран выделяется наиболее сбалансированным влиянием на ОЗ как серотонина, так и норадреналина (A.Delini-Stula, 2000). Соотношение величин аффинностей (Ki) к белкам-переносчикам серотонина (SERT) и норадреналина (NET) у милнаципрана близко к единице (1,6:1). В то же время у венлафаксина это соотношение близко к 30:1, у десвенлафаксина – 14:1, у дулоксетина – 10:1. То есть все они, кроме милнаципрана, имеют более или менее выраженный «серотониновый перекос» (S.Stahl и соавт., 2005; S.Stahl, 2013).
Некоторые авторы даже называют милнаципран «единственным настоящим СИОЗСиН», указывая, что он уже в минимальных дозах (50 мг/сут) клинически значимо (более чем на 50%, согласно данным позитронно-эмиссионной томографии с меченым милнаципраном) блокирует ОЗ и серотонина, и норадреналина. С точки зрения этих авторов, венлафаксин, десвенлафаксин и дулоксетин не представляют собой значительного усовершенствования в рецепторном профиле, профиле эффективности и профиле ПЭ, по сравнению с СИОЗС. По их выражению, упомянутые три препарата де-факто представляют собой «СИОЗС с небольшим довеском норадренергической активности», а не «настоящие СИОЗСиН» (S.Kasper, G.Pail, 2010; S.Stahl, 2013).
В самом деле милнаципран клинически отличается и от венлафаксина, и от десвенлафаксина, и от дулоксетина, тяготеющих к «седативному», «серотониновому» оттенку действия, и часто вызывающих сонливость, особенно в начале терапии, своим весьма выраженным стимулирующим, активирующим, энергизирующим, «норадренергическим» оттенком действия (S.Stahl, 2013).
Любопытно отметить, что селективный ингибитор ОЗ норадреналина (СИОЗН) ребоксетин, также отличается достаточно выраженной седативностью. В то же время милнаципран склонен с первых дней ощутимо энергизировать больных. Причиной этого, казалось бы, парадоксального седативного эффекта ребоксетина, как полагают, является его «несбалансированность», наличие у него выраженного «перекоса» в сторону селективной блокады NET. Это приводит уже при минимальной дозе ребоксетина (4 мг/сут) к более чем 80% блокаде NET. Это приводит к включению a2-адренергических тормозящих влияний, обусловливающих парадоксальную седацию при применении ребоксетина. Напротив, как раз именно «сбалансированность» милнаципрана, отсутствие у него чрезмерно сильного влияния на ОЗ норадреналина по сравнению с ОЗ серотонина и обеспечивает его «энергизирующий» профиль (S.Stahl, 2013).
Для всех остальных СИОЗСиН (прежде всего для венлафаксина, в меньшей мере – для десвенлафаксина и дулоксетина) характерно последовательное «включение» сначала серотонинергических, а затем норадренергических эффектов по мере увеличения их доз. Напротив, милнаципран оказывает равномерное, одновременное, гармоничное влияние на ОЗ как серотонина, так и норадреналина, уже начиная с минимальных доз (S.Kasper, G.Pail, 2010).
По некоторым данным, милнаципран может даже иметь некоторый «перекос» в сторону бóльшего проявления норадренергических, а не серотонинергических эффектов (2–3:1). Таким образом, из всех четырех клинически применяемых в настоящее время СИОЗСиН милнаципран является «самым норадренергическим». В то же время «норадреналиновый перекос» у милнаципрана не так выражен, как у СИОЗН ребоксетина (S.Koch и соавт., 2003; S.Vaishnavi и соавт., 2004; S.Stahl и соавт., 2005; T.Hashimoto и соавт., 2015).
В обычных дозах степень блокады NET при применении милнаципрана не достигает 80–90%, и, таким образом, не приводит к «включению» a2-адренергических тормозящих влияний и к появлению парадоксального седативного эффекта, как у ребоксетина (S.Stahl, 2013).
В отличие от трициклических антидепрессантов (ТЦА) и ряда других АД (например, мапротилина, миртазапина, миансерина, тразодона) милнаципран не проявляет клинически значимого сродства к каким-либо пресинаптическим или постсинаптическим нейромедиаторным рецепторам, кроме пресинаптических белков-переносчиков SERT и NET (A.Nakagawa и соавт., 2009; D.Mochizuki и соавт., 2002; C.Pae и соавт., 2009).
В частности, милнаципран не обладает клинически значимым сродством к H1-гистаминовым, М- или Н-холинергическим, дофаминергическим, серотонинергическим, a- или b-адренергическим, опиоидным, бензодиазепиновым или ГАМК-рецепторам. Кроме того, милнаципран, в отличие от ТЦА, тразодона, (эс-)-циталопрама, также не влияет на натриевые, кальциевые или калиевые каналы мозга или сердца (S.Montgomery и соавт., 1996; S.Stahl и соавт., 2005; Y.Kitamura и соавт., 1995).
Благодаря такому рецепторному профилю милнаципран лишен соответствующих ПЭ, таких как связанная с H1-гистаминовой блокадой сонливость и седация, повышение аппетита и прибавка массы тела, связанные с a1-адренергической блокадой ортостатическая гипотензия, тахикардия, заложенность носа, М-холинергические ПЭ (сухость во рту, запоры, парез аккомодации и др.). Ввиду отсутствия влияния на ионные каналы мозга и сердца, милнаципран не влияет на QT-интервал и не ассоциируется с риском сердечных аритмий, в меньшей мере влияет на судорожный порог, чем ТЦА (S.Stahl и соавт., 2005; S.Stahl, 2013).
Благодаря сбалансированному влиянию на ОЗ как серотонина, так и норадреналина, а также достаточно низкому (50–60% в обычных терапевтических дозах) уровню блокады SERT (остальное, необходимое для проявления антидепрессивного эффекта, «добирается» за счет одновременной блокады NET), милнаципран в меньшей мере, чем СИОЗС и все альтернативные ему СИОЗСиН (венлафаксин, десвенлафаксин, дулоксетин), ассоциируется с проявлением сексуальных ПЭ, таких как снижение либидо, аноргазмия у обоих полов, нарушения эректильной функции или торможение эякуляции у мужчин (S.Stahl и соавт., 2005; S.Stahl, 2013).
Все это, вместе взятое, обусловливает высокую безопасность применения милнаципрана, хороший профиль его переносимости, малое количество ПЭ (S.Stahl и соавт., 2005; S.Stahl, 2013).
Вместе с тем милнаципран является хотя и слабым, но все же клинически значимым блокатором (антагонистом) дизоцилпинового сайта NMDA-глутаматергических рецепторов (того же сайта, с которым связываются фенциклидин, кетамин и декстрометорфан; Ki=1,7 мкМ). Особенно интересно то, что милнаципран проявляет избирательность по отношению к подтипам NMDA-рецепторов, 
содержащих NR2B-субъединицы, и в меньшей мере – NR2A-субъединицы: EC50=4,57 и 5,62 мкМ соответственно (P.Mease, E.Choy, 2009; S.Stahl, 2013).
Предполагается, что эта NMDA-блокирующая активность милнаципрана тоже вносит свой вклад в его общую антидепрессивную и анальгетическую активность, особенно при высоких дозах. Это свойство милнаципрана, наряду с другими особенностями его рецепторного 
профиля, такими как уже упоминавшаяся «сбалансированность» его влияния на ОЗ серотонина и норадреналина, также может объяснять высокую эффективность милнаципрана при терапевтически резистентных депрессиях (ТРД), в том числе при депрессиях, устойчивых к применению других СИОЗСиН (S.Stahl, 2013).
Стоит особо отметить, что и кетамин, и декстрометорфан, и разрабатываемые ныне селективные антагонисты NR2B подтипа NMDA-рецепторов, сегодня рассматриваются как весьма перспективные средства лечения ТРД. 
В свете этого наличие у милнаципрана аналогичной активности, притом преимущественно в отношении NR2B подтипа NMDA-рецепторов, вызывает большой интерес клиницистов, занимающихся лечением ТРД (S.Stahl, 2013).
Относительно недавно у милнаципрана (точнее, у его левовращающего изомера) обнаружена также способность блокировать фермент, осуществляющий расщепление белка-предшественника b-амилоида (b-Amyloid Precursor Protein, b-APP) – так называемый Beta-Amyloid Precursor protein Cleaving Enzyme-1 (BACE-1), и тормозить образование бляшек b-амилоида при болезни Альцгеймера (БА). Это делает милнаципран перспективным средством лечения БА (S.Rizvi и соавт., 2014).
Некоторые авторы, отмечая усовершенствованный, более селективный в отношении отсутствия нежелательных рецепторных активностей и более сбалансированный в отношении блокады SERT и NET рецепторный профиль милнаципрана по сравнению с альтернативными СИОЗСиН (венлафаксином, десвенлафаксином, дулоксетином), а также наличие у милнаципрана дополнительной NMDA-блокирующей активности, вносящей свой вклад в его антидепрессивный эффект, даже называют милнаципран АД не III, а IV поколения (С.Moret и соавт., 1985).
Напомним, что I поколением АД традиционно принято считать ТЦА и необратимые ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО), II поколением – СИОЗС, СИОЗН, обратимые ИМАО-А, III – СИОЗСиН и препараты «рецепторного действия» (миртазапин, миансерин, тразодон), а IV поколением – самые современные мультимодальные АД – вортиоксетин, вилазодон (S.Stahl, 2013).
В самом деле, мультимодальность (наличие дополнительных к блокаде ОЗ моноаминов механизмов антидепрессивного действия; в случае милнаципрана это NMDA-блокирующая активность, а в случае вортиоксетина и вилазодона – их тропность к ряду подтипов серотониновых рецепторов, прежде всего 5-HT1A), очень высокая селективность в отношении «желательных» рецепторных мишеней, очень низкая тропность к «нежелательным» рецепторным мишеням (более низкая, чем у АД II и III поколений) – признаются важными характеристиками, определяющими принадлежность АД к «IV поколению». С этой точки зрения, милнаципран, удовлетворяя всем вышеупомянутым критериям, может заслуженно именоваться АД IV поколения, т.е. мультимодальным препаратом. В некотором смысле, милнаципран намного опередил свое время, предвосхитив появление таких мультимодальных АД, как вортиоксетин и вилазодон (S.Stahl, 2013).

Доказательная база для применения милнаципрана в психиатрии

Депрессивные расстройства в целом Купирующая терапия
Еще в 1996 г. французскими авторами в предрегистрационных двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ III фазы по изучению эффективности и безопасности применения препарата Иксел® (милнаципран) в лечении депрессивных состояний было убедительно показано, что милнаципран по антидепрессивному эффекту значительно превосходит плацебо, и при этом безопасен и хорошо переносится. Как мы уже упоминали, именно после этого в декабре 1996 г. Иксел® получил регистрацию во Франции, и в 1997 г. поступил в продажу. Позднее он появился и в других странах (Macheret и соавт., 1986; Y.Lecrubier и соавт., 1996).
С тех пор высокая антидепрессивная активность Иксела, значительно превосходящая таковую у плацебо, и его высокая безопасность, хорошая общая переносимость и низкий уровень ПЭ неоднократно подтверждались в целом ряде постмаркетинговых двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ. На сегодняшний день препарат Иксел® широко используется в лечении различных форм депрессий, как униполярных (в рамках БДР или РДР), так и биполярных (в рамках БАР и расстройства биполярного спектра; в последнем случае – вместе с нормотимиками) [C.Pae и соавт., 2009].
Важно подчеркнуть, что в отличие от препаратов групп СИОЗС и СИОЗН, эффективность которых при тяжелых депрессиях недостаточна, Иксел®, будучи СИОЗСиН, и одновременно являясь слабым NMDA-антагонистом (т.е. будучи, как минимум, препаратом «двойного действия», если не мультимодальным препаратом IV поколения), обладает большой терапевтической мощностью, сопоставимой с таковой у наиболее активных ТЦА и у альтернативных СИОЗСиН. Поэтому он высокоэффективен в том числе и при тяжелых формах депрессий. Он имеет при них значительное преимущество в эффективности как над СИОЗС, так и над СИОЗН, ограниченными воздействием лишь на одну из трех моноаминергических систем мозга (S.Kasper, G.Pail, 2010; S.Stahl, 2013).
Высокая эффективность препарата Иксел® при лечении разных форм депрессий, как легких и умеренной тяжести, так и тяжелых, и его хорошая общая переносимость, безопасность, низкий уровень ПЭ при его применении, выгодно сочетаются с низким риском возникновения нежелательных фармакокинетических взаимодействий с другими лекарствами при лечении Икселом, низкой склонностью Иксела вызывать сексуальные дисфункции (что свойственно всем СИОЗС и всем альтернативным СИОЗСиН), минимальным влиянием Иксела на аппетит и массу тела у пациентов с исходно нормальной массой тела, отсутствием у Иксела склонности вызывать сонливость и седацию, очень высокой селективностью Иксела (аффинитет милнаципрана к таким нежелательным рецепторным мишеням, как H1-гистаминовые, M1-холинергические, a1-адренергические, в 10–100 раз меньше, чем у альтернативных СИОЗСиН – дулоксетина и венлафаксина, у которых он также весьма низок). Благодаря упомянутой высокой селективности, Иксел® обладает очень высокой безопасностью и очень низкой токсичностью при передозировке, даже очень грубой (S.Kasper, G.Pail, 2010; S.Stahl, 2013).
Все это, вместе взятое, позволяет квалифицировать Иксел® (милнаципран) как препарат 1-й линии выбора для многих пациентов с депрессией (S.Kasper, G.Pail, 2010).

Противорецидивная терапия

В 2000 г. французскими авторами в 18-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ с предварительным отсевом плацебо-реакторов в течение 6 нед открытой фазы и с последующим 12-месячным наблюдением после завершения основной 18-недельной фазы исследования было убедительно показано, что Иксел® (милнаципран) значительно превосходит плацебо не только в купирующем лечении депрессий, но и в профилактике рецидивов депрессии, в поддержании ремиссии после успешного лечения при униполярных депрессивных расстройствах (БДР или РДР) [F.Rouillon и соавт., 2000].
Кроме того, в упомянутом исследовании также было показано, что Иксел® (милнаципран) безопасен и хорошо переносится при длительном противорецидивном лечении униполярных депрессий на протяжении как минимум 12 мес наблюдения. Длительное противорецидивное лечение Икселом при униполярных депрессиях не ассоциируется с возникновением каких-либо отдаленных ПЭ или признаков органной токсичности (F.Rouillon и соавт., 2000).

Дифференциальная эффективность милнаципрана при разных формах депрессий

В связи с расширением возможностей выбора АД в последние десятилетия специалистов, занимающихся лечением депрессивных состояний, все больше интересует вопрос о возможных предикторах терапевтической эффективности того или иного АД (Г.Э.Мазо, Н.Г.Незнанов, 2012; Ю.В.Быков и соавт., 2013; S.Stahl, 2013).
При этом в качестве потенциальных предикторов эффективности того или иного АД изучаются не только генетические и биохимические маркеры, но и особенности клинической картины депрессии, ее форма. Изучается дифференциальная эффективность разных АД при разных формах депрессий, при разной их клинической картине. Таким образом, сегодня мы присутствуем при возрождении на новом, более глубоком уровне понимания, давно провозглашенного Полем Кильхольцем индивидуализированного подхода к выбору наилучшего АД для лечения той или иной формы депрессии (Г.Э.Мазо, Н.Г.Незнанов, 2012; Ю.В.Быков и соавт., 2013; S.Stahl, 2013).
Согласно упомянутому подходу П.Кильхольца, «седативный» АД, такой как амитриптилин, больше всего подходит для лечения тревожных и ажитированных депрессий. Напротив, «стимулирующий», «энергизирующий» АД, такой как имипрамин, больше подходит для лечения вялоапатических, адинамических, заторможенных или сонливых депрессий. «Сбалансированные», «гармоничные» АД, такие как кломипрамин, мапротилин, в равной степени подходят для разных форм депрессий, но больше всего – для классических меланхолических, тоскливых и ангедонических депрессий (Г.Э.Мазо, Н.Г.Незнанов, 2012; Ю.В.Быков и соавт., 2013; S.Stahl, 2013).
Этот дифференцированный, индивидуальный подход к выбору начального АД для лечения депрессии в зависимости от ее клинической формы и особенностей течения чуть было не оказался уничтоженным в 1980-е годы с появлением СИОЗС, а также с появлением данных о том, что через 4–6–8 нед результаты лечения «седативным» и «стимулирующим» АД при разных формах депрессии статистически достоверно не отличаются. Это привело в свое время к зарождению концепции «one size fits all» («СИОЗС подходят почти всем, а выбор того или иного начального АД из этого класса не имеет большого значения, и должен определяться не формой депрессии, а индивидуальной переносимостью, уровнем ПЭ, личными предпочтениями врача и пациента, фармакоэкономическими соображениями и т.п.») [Г.Э.Мазо, Н.Г.Незнанов, 2012; Быков Ю.В. и соавт, 2013; S.M.Stahl, 2013].
Сегодня нам известно, что концепция «one size fits all» («СИОЗС подходят почти всем, а выбор начального АД из этой группы не имеет особого значения, и уж точно не определяется в первую очередь формой депрессии») – столь же неверна и является столь же грубым упрощением реального положения дел, как и ранние теоретические концепции П.Кильхольца, придававшие чрезмерное значение соотношению седативного и стимулирующего эффектов АД в их отношении к форме депрессии. Обнаружилось, что истина, как всегда, «лежит посередине». А именно, было показано, что ранние неспецифические эффекты АД, такие как седативный или стимулирующий, имеют большое значение для поддержания комплаентности больного с депрессией на начальных этапах лечения и его положительного психологического настроя на дальнейшее лечение, а значит, и для долгосрочного прогноза лечения. Это привело к возрождению, уже на новом уровне понимания, дифференцированного подхода к выбору того или иного АД в зависимости от формы и клинической картины депрессии, заложенного еще П.Кильхольцем (Г.Э.Мазо, Н.Г.Незнанов, 2012; Ю.В.Быков и соавт, 2013; S.Stahl, 2013).
В свете всего сказанного, представляет большой клинический интерес изучение вопроса о дифференциальной эффективности милнаципрана при разных формах депрессий.

Депрессии с выраженными когнитивными нарушениями

Известно, что норадренергическая, дофаминергическая и глутаматергическая нейропередача в префронтальной коре имеют большое значение для сохранности когнитивной функции (большее, чем серотонинергическая нейропередача в ней же). Также известно, что именно нарушения в упомянутых трех нейромедиаторных системах являются патофизиологической основой когнитивных нарушений (КН) при депрессивных состояниях, и что депрессии с выраженными сопутствующими КН сопровождаются особенно значительными биохимическими нарушениями именно в этих трех системах (Р.А.Беккер, Ю.В.Быков, 2015).
С другой же стороны, известно, что именно выраженность КН в наибольшей степени определяет долгосрочные функциональные исходы у депрессивных больных, их социальную и психологическую адаптацию, их трудоспособность и профессиональный успех. Восстановление нормального когнитивного функционирования депрессивных больных, устранение свойственных депрессии КН 
(т.е. достижение «когнитивной ремиссии») ныне признается очень важной и очень амбициозной целью лечения депрессии – даже более важной и более амбициозной, чем устранение симптомов собственно депрессии (достижение симптоматической клинической ремиссии) [Р.А.Беккер, Ю.В.Быков, 2015].
Известно также, что СИОЗС, будучи ограничены в своем терапевтическом действии одной лишь серотониновой системой, недостаточно эффективно устраняют КН при депрессиях, а иногда даже усиливают их. Вероятно, это происходит вследствие реципрокного антидофаминергического эффекта СИОЗС, связанного с неизбирательной стимуляцией 5-HT2A/C, 5-HT3, 5-HT6, 5-HT7 подтипов серотониновых рецепторов, которые при депрессиях выгоднее, наоборот, блокировать (Р.А.Беккер, Ю.В.Быков, 2015).
С другой же стороны, положительному влиянию ТЦА (которые, в противоположность СИОЗС, в той или иной степени блокируют ОЗ не только серотонина, но и норадреналина, и дофамина) на когнитивное функционирование депрессивных больных мешает их неблагоприятное для когнитивных функций сильное М-холиноблокирующее, H1-гистаминоблокирующее и a1-адреноблокирующее действие (Р.А.Беккер, Ю.В.Быков, 2015).
В свете этого СИОЗСиН, которые, подобно ТЦА, влияют не только на серотониновую, но и на норадренергическую и дофаминергическую нейропередачу в префронтальной коре, и в то же время лишены упомянутых неблагоприятных для когнитивного функционирования рецепторных свойств ТЦА, рассматриваются как особенно перспективные средства для лечения депрессий с выраженными сопутствующими КН (Р.А.Беккер, Ю.В.Быков, 2015).
С учетом роли глутаматергической системы в патогенезе КН при депрессиях, для лечения депрессий с выраженными сопутствующими КН с определенным успехом пытаются применять в дополнение к АД также такие NMDA-блокирующие агенты, как мемантин, декстрометорфан с хинидином, N-ацетилцистеин, препараты магния (Р.А.Беккер, Ю.В.Быков, 2015).
Милнаципран как «наиболее норадренергический» из всех четырех доступных на рынке СИОЗСиН (и, следовательно, наиболее сильно влияющий на норадренергическую и дофаминергическую нейропередачу в префронтальной коре), и к тому же обладающий свойствами слабого NMDA-блокатора, с теоретических позиций может иметь преимущества в лечении депрессий с выраженными КН не только перед СИОЗС и ТЦА, но и перед альтернативными СИОЗСиН (S.Stahl, 2013; Р.А.Беккер, Ю.В.Быков, 2015).
Действительно, в ретроспективном анализе данных РКИ III фазы по милнаципрану и по левомилнаципрану было показано, что милнаципран и левомилнаципран эффективно устраняют КН при депрессиях. Более того, степень улучшения когнитивного функционирования депрессивных больных и степень уменьшения их нетрудоспособности (по шкале инвалидизации Шихана) при лечении милнаципраном или левомилнаципраном превышает ту, которая была зафиксирована в аналогичных РКИ венлафаксина, десвенлафаксина и дулоксетина (K.Wesnes и соавт., 2017).
Выраженное улучшение когнитивного функционирования, наряду с уменьшением депрессии, болевого синдрома, улучшением сна, при лечении милнаципраном зафиксировано также у больных с ФМА (P.Welsch и соавт., 2018).

Вялоапатические, адинамические, сонливые и заторможенные депрессии

Как мы уже неоднократно упоминали, милнаципран клинически отличается от всех остальных СИОЗСиН (венлафаксина, десвенлафаксина, дулоксетина) своим преимущественно стимулирующим, энергизирующим, активирующим профилем действия (S.Stahl, 2013).
Как было показано в двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ от 2002 г., милнаципран уменьшает вялость, апатию, адинамию, психомоторную заторможенность и дневную сонливость у депрессивных больных даже в тех случаях, когда он оказывается неэффективен в отношении всех остальных симптомов депрессии. Это заставляет предполагать, что больные с вялоапатическими, анергическими, адинамическими депрессиями, с выраженной психомоторной заторможенностью, с гиперсомнией или повышенной дневной сонливостью могут получить особенную пользу от лечения милнаципраном (J.Ferguson и соавт., 2002).

Меланхолические депрессии

Как мы уже упоминали, меланхолические депрессии сопровождаются выраженными нарушениями не только в серотониновой, но и в норадренергической и дофаминергической системах мозга. В силу этого АД, влияющие только на одну из моноаминергических систем (СИОЗС или СИОЗН), при меланхолических депрессиях менее эффективны, чем при немеланхолических. Высокую эффективность при меланхолическом типе депрессии проявляют АД «двойного» или «тройного» действия, затрагивающие в той или иной степени все три моноаминергические системы, например ТЦА, СИОЗСиН, миртазапин (Г.Э.Мазо, Н.Г.Незнанов, 2012; Ю.В.Быков и соавт., 2013; S.Stahl, 2013).
С теоретических позиций милнаципран как «наиболее сбалансированный» по влиянию на ОЗ и серотонина, и норадреналина среди всех присутствующих на рынке СИОЗСиН может быть особенно эффективным при лечении меланхолической формы депрессии. Действительно, в исследовании японских авторов показано, что милнаципран высокоэффективен в лечении меланхолических депрессий, в том числе в устранении таких характерных ее симптомов, как выраженная тоска с витальной окраской («сердечная тоска»), сильная психомоторная заторможенность, тяжелая ангедония, КН (A.Sekine и соавт., 2016).

Соматизированные депрессии, депрессии с выраженными соматовегетативными и алгическими симптомами

Известно, что в патогенезе соматовегетативных и алгических симптомов депрессии принимают участие в равной степени серотонинергическая и норадренергическая системы мозга. Также известно, что ни СИОЗС, ни СИОЗН не обладают достаточным анальгетическим эффектом. В то же время АД «двойного» или «тройного» действия, такие как ТЦА, СИОЗСиН, миртазапин или сочетание СИОЗС с СИОЗН дают сильный анальгетический эффект (Г.Э.Мазо, Н.Г.Незнанов, 2012; Ю.В.Быков и соавт., 2013 S.Stahl, 2013).
Кроме того, в патогенезе соматовегетативных и алгических симптомов депрессии важную роль играет также дисфункция NMDA-глутаматергической системы. В свете этого при депрессиях с выраженными соматовегетативными и алгическими симптомами пытаются применять в дополнение к АД (для усиления их анальгетического и антидепрессивного действия) такие NMDA-блокирующие агенты, как кетамин, декстрометорфан с хинидином, мемантин, препараты магния (Г.Э.Мазо, Н.Г.Незнанов, 2012; Ю.В.Быков и соавт., 2013; S.Stahl, 2013).
Опять-таки милнаципран как «наиболее сбалансированный» по своему влиянию на ОЗ серотонина и норадреналина среди всех имеющихся на рынке СИОЗСиН, и к тому же имеющий свойства слабого NMDA-блокатора и сильного анальгетика (одного из немногих, официально утвержденных для применения при ФМА), может иметь теоретические преимущества в эффективности не только перед ТЦА, СИОЗС или СИОЗН, но и перед альтернативными СИОЗСиН в лечении соматизированных депрессий и депрессий с выраженными соматовегетативными и алгическими симптомами (S.Stahl, 2013).
Российские авторы в 2004 г. в двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом РКИ изучали эффективность, переносимость и безопасность препарата Иксел® в лечении соматизированных депрессий, а также депрессий с выраженными соматовегетативными и алгическими симптомами или с коморбидными соматоформными расстройствами. Ими было показано, что милнаципран (100 мг/сут) является высокоэффективным, хорошо переносимым и безопасным средством лечения депрессий разного генеза, разной степени тяжести, протекающих с тенденцией к соматизации, с выраженными соматовегетативными и алгическими симптомами или сопровождающихся коморбидными соматоформными расстройствами (Ю.А.Александровский и соавт., 2004).
Важно, что Иксел® у этих больных устранял не только саму депрессию (проявлял тимоаналептический эффект), но и сопутствующие ей или присутствующие в ее картине соматовегетативные и алгические симптомы (проявлял вегетостабилизирующий и анальгетический эффект) [Ю.А.Александровский и соавт., 2004].

Депрессии на фоне соматических и неврологических заболеваний

При неврологических заболеваниях Постинсультные депрессии
Высокая эффективность, хорошая переносимость и безопасность препарата Иксел® в лечении депрессий, в том числе у соматически отягощенных пациентов и у пациентов позднего возраста, в сочетании с его выраженным прокогнитивным действием дает теоретические основания для широкого его применения при постинсультных депрессиях (т.е. при депрессиях после перенесенного ишемического или геморрагического инсульта). Выраженное психостимулирующее, энергизирующее действие Иксела способствует ранней активизации постинсультных больных и более раннему их вовлечению в программы реабилитации после перенесенного инсульта (Г.Р.Табеева, Ю.Э.Азимова, 2007).
Немаловажно в контексте лечения постинсультных депрессий также наличие у милнаципрана слабой NMDA-блокирующей активности, выгодно отличающей его от других СИОЗСиН. Это, наряду со свойственной милнаципрану, как и другим эффективным АД, способностью повышать секрецию BDNF, NGF и других нейротрофических факторов, оказывать противовоспалительное действие, снижать секрецию воспалительных цитокинов клетками нейроглии, оксидативный и нитрозативный стресс в нейронах, лежит в основе его нейропротективного действия при этих состояниях (S.Shadfar и соавт., 2018).
В этой связи напомним, что другой известный NMDA-блокатор, мемантин, также давно и успешно применяется в лечении постинсультных депрессий, и уже становился предметом других наших обзоров как раз по этому поводу (Р.А.Беккер, Ю.В.Быков, 2017, a, b).
В 2005 г. одной группой японских авторов в двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ было показано, что милнаципран является высокоэффективным, безопасным и хорошо переносимым АД у пациентов с постинсультной депрессией, проходящих реабилитацию (Y.Yamakawa и соавт., 2005).
В другом, более позднем (2006 г.), двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ еще одной группой авторов, также из Японии, было показано, что назначение милнаципрана при постинсультной депрессии приводит к более эффективному купированию постинсультных КН по сравнению с плацебо к срокам 1 и 3 мес после перенесенного инсульта (S.Sato и соавт., 2006).
В 2007 г. российскими авторами Г.Р.Табеевой и Ю.Э.Азимовой было предпринято пилотное открытое исследование эффективности и безопасности препарата Иксел® в лечении постинсультной депрессии. В этом исследовании приняли участие 3 мужчин и 7 женщин с постинсультной депрессией. Иксел® назначался в начальной дозе 25 мг/сут с постепенным наращиванием до 100 мг/сут в течение 1-й недели, с последующим поддержанием этой дозы на протяжении 4 мес. На фоне лечения Икселом у всех пациентов достоверно снизились уровни депрессии и тревоги, выраженность постинсультных КН и болевого синдрома, уменьшились ипохондрические проявления, нормализовался ночной сон, улучшились повседневная дневная активность и комплаентность к реабилитационным занятиям (Г.Р.Табеева, Ю.Э.Азимова, 2007).
В 2009 г. европейскими авторами в двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ тоже было показано, что 
Иксел® уже в низких дозах (50–100 мг/сут) эффективно устраняет симптомы постинсультной депрессии, параллельно уменьшая проявления психической и соматической тревоги, соматовегетативные и алгические симптомы депрессии, постинсультный болевой синдром, ипохондрическую симптоматику и постинсультные КН (H.Arora, R.Kaur, 2009).
Авторами упомянутого РКИ также показано, что Иксел® способствует более эффективной реабилитации постинсультных больных, более раннему и более полному их возвращению к работе и к повседневной активности в семье и в быту, улучшению их общего качества жизни по сравнению с плацебо. Терапевтический эффект Иксела у этих пациентов наступал быстро и начинал статистически достоверно отличаться от плацебо уже через 1–2 нед лечения (H.Arora, R.Kaur, 2009).

Депрессии после черепно-мозговых травм

Те же соображения, которые лежат в основе выбора именно милнаципрана в качестве средства лечения постинсультных депрессий (в частности, наличие у милнаципрана выраженных прокогнитивных и анальгетических свойств, его NMDA-блокирующая, противовоспалительная и нейропротективная активность), в равной степени применимы и к посттравматическим депрессиям (депрессиям после черепно-мозговых травм – ЧМТ) (S.Stahl, 2013).
В 2003 г. японские авторы провели пилотное двойное слепое плацебо-контролируемое 6-недельное РКИ по изучению эффективности и безопасности применения милнаципрана при лечении депрессий после легких или умеренной и средней тяжести ЧМТ. В этом РКИ приняли участие 10 пациентов с депрессивными состояниями разной тяжести, возникшими после ЧМТ. Авторами было показано, что милнаципран является высокоэффективным, безопасным и хорошо переносимым препаратом при лечении посттравматических депрессий (депрессий у пациентов, перенесших ЧМТ), и что он может быть препаратом выбора для лечения этих состояний (K.Kanetani и соавт., 2003).
Важно, что лечение милнаципраном ассоциировалось у больных с посттравматической депрессией не только с уменьшением симптомов депрессии и тревоги, но и с улучшением когнитивного функционирования, нормализацией сна, уменьшением частоты и тяжести головных болей и других остаточных неврологических проявлений перенесенной ЧМТ, а также с уменьшением ипохондрических переживаний о возможных последствиях ЧМТ и с купированием ПТСР-подобной симптоматики (навязчивых воспоминаний об обстоятельствах перенесенной ЧМТ, кошмаров) [K.Kanetani и соавт., 2003].

Депрессии на фоне дементных состояний и атрофических процессов головного мозга

Как мы уже упоминали, милнаципран (вернее, его левовращающий изомер – левомилнаципран) является сильным блокатором фермента BACE-1 и тормозит образование b-амилоида. Поэтому он может тормозить прогрессирование БА. Это делает милнаципран препаратом выбора при депрессиях на фоне БА (S.Rizvi и соавт., 2014).
Кроме того, известно, что при БА в наибольшей степени страдают холинергические и глутаматергические нейроны, и что КН при БА обусловлены в первую очередь именно их дисфункцией. Также известно, что модуляция NMDA-глутаматергической активности мемантином уменьшает нейровоспаление, оксидативный и нитрозативный стресс и эксайтотоксическую гибель нейронов при БА. Модуляция холинергической активности такими центральными ингибиторами ацетилхолинэстеразы, как донепезил, ривастигмин, галантамин, способствует повышению секреции BDNF, NGF и других нейротрофических факторов и тоже оказывает нейропротективное действие (Р.А.Беккер, Ю.В.Быков, 2016).
Поэтому наличие у милнаципрана слабой NMDA-блокирующей активности, отличающей его от других СИОЗСиН, как дополнительного (плюсом ко влиянию на секрецию BDNF и NGF, свойственного всем эффективным АД) механизма его нейропротективного и прокогнитивного действия тоже делает его наиболее предпочтительным выбором для лечения депрессий при БА (S.Stahl, 2013).
Наконец, показано также, что в патофизиологических механизмах КН при БА, наряду с дисфункцией глутаматергических и холинергических систем мозга, играет роль также дисфункция дофаминергической и норадренергической систем префронтальной коры. Это обусловливает попытки применения для устранения или уменьшения КН при БА (в дополнение к мемантину и ингибиторам ацетилхолинэстеразы) таких дофаминергических и/или норадренергических препаратов, как прамипексол, бупропион, метилфенидат, различные СИОЗСиН (V.Bragin и соавт., 2005; S.Stahl, 2013; J.Bennett и соавт., 2016; P.Padala и соавт., 2018).
Милнаципран как наиболее «норадренергический» из всех доступных на рынке СИОЗСиН может иметь теоретическое преимущество перед другими АД в лечении депрессий на фоне БА еще и по этой причине (S.Stahl, 2013).
В 2004 г. В.К.Шамрей и соавт. в открытом РКИ показали, что Иксел® эффективен, безопасен и хорошо переносится у пациентов с начальными и умеренными проявлениями БА или других атрофических процессов головного мозга и депрессиями, развивающимися на этом фоне. У этих пациентов Иксел® не только уменьшал проявления депрессии, тревоги и апатии, но и улучшал когнитивное функционирование. Терапевтический эффект Иксела начинал проявляться к концу 2-й недели от начала лечения, а полностью развертывался уже к сроку 4–6 нед (В.К.Шамрей и соавт, 2004).
Позднее, в 2009 г., японскими авторами в двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ также было показано, что милнаципран высокоэффективен, безопасен и хорошо переносится при лечении депрессий на фоне БА, и что он уменьшает не только симптомы собственно депрессии, тревоги и апатии, но и КН у пациентов с БА, способствует улучшению их остаточного когнитивного функционирования (K.Mizukami и соавт., 2009).

При эндокринных заболеваниях

Депрессивные состояния часто встречаются у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД 2) и нередко бывают тяжелыми и трудно поддаются лечению (оказываются резистентными к различным АД). Дополнительную терапевтическую трудность при лечении депрессий на фоне СД 2 создает склонность некоторых АД (например, ТЦА, миртазапина, миансерина, пароксетина) вызывать повышение аппетита, прибавку массы тела вплоть до ожирения или ухудшать гликемический контроль (S.Stahl, 2013).
С другой же стороны, депрессия на фоне СД 2 ассоциируется с повышенным риском осложнений СД, со снижением комплаентности к противодиабетической терапии, соблюдению режима и диеты, снижением общего качества жизни и с повышенной смертностью. В свете этого весьма интересно то, что в небольшом пилотном двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ от 2012 г. было показано, что лечение Икселом при депрессиях на фоне СД 2 не только уменьшает симптомы собственно депрессии и тревоги, но и способствует улучшению метаболических параметров, снижению инсулинорезистентности тканей, уровня гликемии, уровней общего холестерина и триглицеридов (H.Abrahamian и соавт., 2012).
Кроме того, отмечалось также уменьшение болевого синдрома, связанного с диабетической нейропатией (H.Abrahamian и соавт., 2012).

Терапевтически резистентные депрессии

Достаточно давно известно, что при ТРД при неэффективности одного АД пациенту может принести пользу переключение на другой АД, даже из того же класса (например, с одного СИОЗС на другой, или с одного СИОЗСиН на другой). Напомним, что милнаципран в некотором смысле является «единственным настоящим СИОЗСиН», наиболее «сбалансированным» из них (соотношение блокады SERT:NET – 1,6:1) и к тому же обладает слабой NMDA-блокирующей активностью, сближающей его с такими известными противорезистентными агентами, как кетамин, декстрометорфан с хинидином, мемантин, N-ацетилцистеин. Поэтому перевод пациента, не отреагировавшего на лечение СИОЗС или другим СИОЗСиН, или АД любого другого класса, именно на милнаципран может быть особенно перспективным методом преодоления ТРД (S.Kasper, G.Pail, 2010; S.Stahl, 2013).
Действительно, результаты метаанализа, проведенного Г.Папакостасом и соавт. в 2008 г., показывают, что при ТРД с отсутствием реакции на один из СИОЗС перевод пациента на СИОЗСиН эффективнее, чем замена одного СИОЗС на другой. В этом же метаанализе показано, что обладающие особыми свойствами милнаципран (слабый NMDA-антагонист) и венлафаксин (слабый ингибитор DAT, наряду с SERT и NET) могут иметь при ТРД некоторое преимущество в эффективности перед дулоксетином (G.Papakostas и соавт., 2008).
Японскими авторами в 2015 г. показано, что перевод пациентов с ТРД, не отреагировавших на два предшествующих адекватных по дозе и длительности терапии курса лечения СИОЗС и/или другим СИОЗСиН (т.е. пациентов со 2-й степенью резистентности) приводит к 30% вероятности положительного ответа на лечение и 23,3% вероятности достижения полной ремиссии. С учетом того, что в исследовании STAR*D давно было показано, что с каждой последующей терапевтической неудачей вероятность достижения лечебного эффекта или тем более полной ремиссии очень быстро, практически экспоненциально, снижается – это очень хороший показатель для 2-й степени ТРД (T.Hashimoto и соавт., 2015).
В контексте лечения ТРД весьма важно также то, что из всех СИОЗСиН милнаципран характеризуется наилучшими показателями переносимости и наименьшим уровнем ПЭ, сопоставимым с таковыми показателями у лучших представителей класса СИОЗС (эсциталопрамом, сертралином). Это особенно важно при выборе следующего АД для тех пациентов с ТРД, у которых предыдущие курсы лечения АД давали много ПЭ или характеризовались плохой переносимостью, ранними отказами от лечения (A.Nakagawa и соавт., 2009; S.Kasper, G.Pail, 2010; E.Whiskey, D.Taylor, 2013).
Большой клинический интерес представляет также изучение вопроса о том, какие биомаркеры могут служить предикторами потенциальной эффективности или неэффективности разных классов АД (например, СИОЗС или СИОЗСиН), или предикторами их хорошей (либо, наоборот, плохой) переносимости, или вероятности возникновения тех или иных ПЭ. Исследований об этом на данный момент пока недостаточно (T.Hashimoto и соавт., 2015).
В нескольких исследованиях показана тесная связь между уровнями воспалительных цитокинов, маркеров окислительного и нитрозативного стресса и уровнями серотонина и катехоламинов в крови, а также корреляция этих параметров с терапевтической чувствительностью к АД. Это дало основание авторам предположить, что воспаление, «цитокиновая буря», окислительный и нитрозативный стресс играют большую роль не только в патофизиологии депрессии как таковой, но и в формировании терапевтической резистентности к АД, т.е. в развитии ТРД
 (J.Alvarez и соавт., 1999; R.Dantzer и соавт., 2008; C.Raison и соавт., 2010).
Между тем показано, что гиперактивность системы воспаления и повышенная секреция воспалительных цитокинов, а также окислительный и нитрозативный стресс при депрессиях тесно связаны с гиперактивностью периферического отдела симпатической нервной системы у депрессивных больных (т.е. с гиперкатехоламинемией и гиперсимпатикотонией, свойственной депрессиям) [C.Raison и соавт., 2010].
Также показано, что уровни воспалительных цитокинов, маркеров окислительного и нитрозативного стресса в плазме крови депрессивных больных (в том числе больных ТРД) эффективнее снижаются при воздействии норадренергических АД и АД двойного действия (например, СИОЗСиН, ТЦА), чем при воздействии серотонинергических АД (СИОЗС). Одним из таких воспалительных цитокинов, повышение которых систематически обнаруживается у депрессивных больных, и который эффективно снижается при воздействии норадренергических АД, является так называемый «макрофагальный воспалительный белок» – MIP-1b, ныне переименованный в CCL4 – хемокиновый лиганд-4 (Charo I. Ransohoff R., 2006; S.Stahl, 2013; T.Hashimoto и соавт., 2015).
Вышеупомянутый MIP-1b – это белок, который в норме выделяется резидентными тканевыми макрофагами при воспалении или повреждении тканей, и обеспечивает интенсивную миграцию нейтрофильных лейкоцитов в место воспаления или повреждения, а также индукцию биосинтеза и выделения таких «следующих в цепочке» воспалительных цитокинов, как интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-2 и ИЛ-6, фактор некроза опухоли a (ФНО-a). Он также и непосредственно, и через посредство упомянутых цитокинов индуцирует гиперактивность оси «гипоталамус-гипофиз-надпочечники» и гиперкортизолемию. В конечном итоге именно макрофагальные белки запускают весь каскад воспаления (I.Charo, R.Ransohoff, 2006; S.Stahl, 2013).
Исходно повышенный уровень MIP-1b и других воспалительных цитокинов в плазме крови, а также высокая гиперкортизолемия предложены в качестве потенциальных биомаркеров для того, чтобы с самого начала предпочесть «норадренергический» АД или АД «двойного действия» (СИОЗСиН, такой как милнаципран или ТЦА), а не СИОЗС. В свою очередь быстрое снижение уровней воспалительных цитокинов (прежде всего MIP-1b) и/или быстрая нормализация уровня кортизола в плазме крови под влиянием лечения этими АД могут служить ранними предикторами грядущего терапевтического ответа (S.Stahl, 2013; T.Hashimoto и соавт., 2015).
Известно также, что воспалительная активность нейроглии и гиперсекреция воспалительных цитокинов в центральной нервной системе тесно связаны с NMDA-опосредованной эксайтотоксичностью. В свете этого высокие уровни в плазме и особенно в ликворе воспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-a, рассматриваются как возможный предиктор терапевтической эффективности кетамина, мемантина и тому подобных препаратов и как возможное показание к их назначению. 
С учетом наличия у милнаципрана NMDA-блокирующей активности, высокий уровень воспалительных цитокинов в плазме крови или в ликворе, вероятно, может служить предиктором терапевтической эффективности и для него тоже (S.Stahl, 2013).
В книге «Case Studies», том II, известный психофармаколог профессор Стивен М. Шталь описывает случай эффективности высокой (400 мг/сут) дозы милнаципрана при полирезистентной ТРД. Он связывает это именно с NMDA-блокирующей активностью милнаципрана, которая становится особенно клинически значимой при высоких его дозах (S.Stahl, 2015).

Сравнение милнаципрана с другими антидепрессантами

Сравнение милнаципрана с ТЦА
Милнаципран сопоставим по эффективности и антидепрессивной мощности с наиболее активными из ТЦА (амитриптилином, имипрамином, кломипрамином), и при этом он гораздо безопаснее, вызывает меньше ПЭ и гораздо лучше переносится, характеризуется более высокой комплаентностью больных к его приему (имеет меньший уровень ранних и отсроченных отказов от лечения). В некоторых РКИ зафиксировано также более раннее начало антидепрессивного эффекта у милнаципрана по сравнению с ТЦА, возможно, благодаря тому, что милнаципран можно с первых дней давать в полных терапевтических дозах (G.Clerc и соавт., 1990; R.von Frenckell и соавт., 1990; S.Kasper и соавт., 1996; A.Van Amerongen и соавт., 2002; J.Lopez-Ibor, A.Conesa, 2004).
В 1996 г., незадолго до регистрации препарата Иксел® во Франции был опубликован систематический обзор и метаанализ, в который вошли результаты 7 двойных слепых сравнительных РКИ, сопоставлявших эффективность, безопасность и переносимость милнаципрана у пациентов с большим депрессивным эпизодом. Авторы этого метаанализа показали, что уже в средних терапевтических дозах (100 мг/сут) милнаципран сопоставим по эффективности с мощными ТЦА (амитриптилином или имипрамином) в стандартных дозах (150 мг/сут имипраминового эквивалента). Частота терапевтического ответа (response rate) статистически достоверно не отличалась: 64% у милнаципрана против 67% у ТЦА. Однако при этом милнаципран гораздо лучше переносится, чем ТЦА, вызывает меньше ПЭ и имеет более низкий уровень отказов от лечения, как ранних, так и отсроченных (S.Kasper и соавт., 1996).

Сравнение милнаципрана с СИОЗС и СИОЗН

Достаточно давно известно, что СИОЗСиН превосходят как СИОЗС, так и СИОЗН по антидепрессивной мощности и эффективности при сопоставимой переносимости и уровне ПЭ. Особенно заметно это преимущество в эффективности СИОЗСиН над СИОЗС и СИОЗН на подгруппе тяжелых депрессий, в то время как на общей выборке депрессивных больных, или на подгруппах легких и средних депрессий эффективность СИОЗСиН и СИОЗС либо СИОЗН может статистически достоверно не различаться. Кроме того, СИОЗСиН также статистически достоверно чаще, чем СИОЗС или СИОЗН, дают именно полные ремиссии всей депрессивной симптоматики (S.Stahl, 2013).
Также известно, что антидепрессивный эффект СИОЗСиН имеет тенденцию начинаться раньше и разворачиваться быстрее, чем у СИОЗС и у СИОЗН, и что СИОЗСиН эффективнее СИОЗС нормализуют когнитивные функции депрессивных больных (S.Stahl, 2013).
Справедливо это и для милнаципрана. В целом ряде двойных слепых сравнительных РКИ показано, что милнаципран статистически достоверно эффективнее СИОЗС (например, флуоксетина, флувоксамина, пароксетина) в лечении депрессий, при сопоставимой или даже несколько лучшей переносимости и уровне ПЭ, и что его терапевтический эффект наступает быстрее, чем у СИОЗС. Кроме того, милнаципран эффективнее СИОЗС в устранении КН и алгических симптомов, сопутствующих депрессиям (M.Ansseau и соавт., 1991; 1994; J.Lopez-Ibor и соавт., 1996; J.Guelfi и соавт., 1998; G.Clerc, 2001; D.Sechter и соавт., 2004).
В 1996 г. Лопез-Ибор и соавт. опубликовали систематический обзор и метаанализ двойных слепых сравнительных РКИ, сопоставлявших эффективность и безопасность применения милнаципрана (100 мг/сут) с СИОЗС флувоксамином (200 мг/сут) и флуоксетином (20 мг/сут) у пациентов с депрессивными состояниями разной тяжести. Ими было показано, что милнаципран гораздо эффективнее этих двух СИОЗС (общая частота терапевтического ответа на милнаципран составила около 64% против примерно 50% у упомянутых двух СИОЗС, p<0,01). Кроме того, милнаципран также характеризовался существенно более высокой частотой достижения именно полных ремиссий, чем эти два СИОЗС (38,7% против 27,6%, p<0,04). Особенно значительным было преимущество милнаципрана перед СИОЗС на подгруппе тяжелых депрессий. Милнаципран также начинал работать существенно быстрее СИОЗС (уже после 1–2 нед терапии, против 2–3–4 нед у СИОЗС) [J.Lopez-Ibor и соавт., 1996].
Милнаципран несколько реже СИОЗС вызывает в начале терапии тошноту, рвоту, обострение тревоги, бессонницу, нарушения циркадных ритмов и фазовой структуры сна. Он также значительно реже СИОЗС вызывает сексуальные дисфункции. Вероятно, это происходит вследствие более низкого уровня блокады SERT в низких и средних дозах – 50–100 мг/сут и, как следствие, меньшей стимуляции 5-HT2A/C, 5-HT3, 5-HT7 серотониновых рецепторов в этих дозах (J.Lopez-Ibor и соавт., 1996; S.Stahl, 2013).
Вопреки традиционному представлению о том, будто применение «стимулирующего» АД обязательно ассоциируется с более высокой частотой возникновения бессонницы, исследования показывают, что милнаципран за счет вызываемой им сильной b-адренергической стимуляции секреции мелатонина эпифизом на самом деле эффективнее СИОЗС нормализует нарушенные при депрессиях сон и циркадные ритмы и не вызывает при этом дневной сонливости (S.Stahl, 2013).
Вместе с тем при терапии милнаципраном статистически достоверно чаще, чем при терапии СИОЗС, встречаются такие «норадренергические» ПЭ, как дизурия, мидриаз, сухость во рту, повышенная потливость, спастические запоры, артериальная гипертензия и тахикардия, симпатоадреналовый тремор. Однако эти различия не так велики, как можно было бы ожидать. Общая переносимость и уровень ПЭ у милнаципрана сопоставимы с лучшими представителями класса СИОЗС (эсциталопрамом, сертралином) [J.Lopez-Ibor и соавт., 1996; S.Stahl, 2013].
В 2004 г. были опубликованы результаты двойного слепого сравнительного РКИ, в котором сопоставлялась эффективность и безопасность применения милнаципрана (100 мг/сут) и СИОЗС пароксетина (20 мг/сут) у амбулаторных пациентов с легкой или умеренной степенью депрессии. Авторы не обнаружили статистически значимой разницы между милнаципраном и пароксетином ни по частоте терапевтического ответа (response rate), ни по частоте полных ремиссий (remission rate), ни по переносимости и уровню ПЭ. Это не должно вызывать удивления, так как в данном РКИ не участвовали пациенты с тяжелой депрессией или с выраженными КН на фоне депрессии (D.Sechter и соавт., 2004).
Вместе с тем при более детальном анализе данных этого РКИ по подгруппам пациентов с разными формами депрессий, с разной представленностью субдоменов апато-адинамической, меланхолической и тревожной симптоматики в общей картине депрессии выявилось, что милнаципран гораздо эффективнее СИОЗС именно у пациентов с вялоапатическими, адинамическими, заторможенными или меланхолическими формами депрессий, с выраженной психомоторной и речевой заторможенностью, адинамией (снижением двигательной активности), с выраженной апатией или ангедонией, нарушениями концентрации внимания, меланхолической «сердечной тоской» (D.Sechter и соавт., 2004).
Это хорошо согласуется с данными о том, что психомоторная заторможенность, вялость, апатия, нарушения концентрации внимания и другие КН, а также меланхолическая симптоматика (выраженная ангедония, тяжелая, давящая «сердечная тоска» с характерной витальной окраской) связаны с нарушением тонуса именно центральных норадренергических структур (G.Li и соавт., 2006; Г.Э.Мазо, Н.Г.Незнанов, 2012).
Согласно обзору от 2005 г. авторства знаменитого психофармаколога проф. Стивена М. Шталя, милнаципран характеризуется приблизительно на 10% превосходящей СИОЗС частотой достижения именно полных ремиссий (remission rate). С учетом того, насколько амбициозной и часто трудно достижимой целью является получение полной клинической ремиссии всей депрессивной симптоматики, это очень значимая разница (S.Stahl и соавт., 2005).
В 2007 г. Г.Папакостас и М.Фава опубликовали еще один систематический обзор и метаанализ всех опубликованных на тот момент двойных слепых РКИ, сравнивавших милнаципран с СИОЗС. В этом метаанализе они показали, что милнаципран статистически достоверно не отличается по эффективности от СИОЗС на общей выборке депрессивных больных (имеет такую же вероятность получения клинического ответа, response rate, как и СИОЗС). Вместе с тем милнаципран дает достоверно больший процент именно полных ремиссий (remission rate), дает терапевтический эффект быстрее СИОЗС и имеет статистически достоверное преимущество над СИОЗС в эффективности на подгруппах тяжелых депрессий и депрессий с выраженными КН. Переносимость, безопасность и уровень ПЭ у милнаципрана оказались сопоставимы с лучшими по этому параметру представителями класса СИОЗС (эсциталопрамом, сертралином) и достоверно лучше, чем у пароксетина (G.Papakostas, M.Fava, 2007).
В другом, тоже от 2007 г., систематическом обзоре и метаанализе двойных слепых сравнительных РКИ, сопоставлявших эффективность и безопасность разных классов АД, С.А.Монтгомери заключил, что, по имеющимся данным, милнаципран, так же как и другой СИОЗСиН – дулоксетин, а также атипичный АД миртазапин, вероятно, превосходят по общей эффективности (response rate), быстроте наступления терапевтического эффекта, частоте вызывания полных ремиссий (remission rate) препараты группы СИОЗС при сопоставимой с СИОЗС переносимости и уровне ПЭ. Как и в предыдущем метаанализе особенно убедительным преимущество АД двойного или тройного действия оказалось на подгруппах тяжелых депрессий и депрессий с выраженными КН (S.Montgomery и соавт., 2007).
Наконец, в 2013 г. было опубликовано самое свежее двойное слепое сравнительное РКИ, в котором сопоставляли эффективность, безопасность и переносимость милнаципрана в стандартной дозе (100 мг/сут) и в высокой дозе (200 мг/сут) с таковыми у пароксетина (40 мг/сут). Авторами показано, что милнаципран в обоих дозовых режимах как минимум не уступает пароксетину по общей эффективности, безопасности и переносимости и достоверно превосходит пароксетин по частоте достижения полных ремиссий, а также по эффективности (на подгруппе тяжелых депрессий) и по способности устранять свойственные депрессии КН. Кроме того, милнаципран также вызывал меньше тошноты и сексуальных дисфункций (K.Kamijima и соавт., 2013).

Сравнение милнаципрана с альтернативными СИОЗСиН

Исследований, которые бы проводили прямое сравнение эффективности и безопасности милнаципрана в лечении депрессий с таковыми параметрами альтернативных СИОЗСиН, пока известно очень мало. В одном таком двойном слепом сравнительном РКИ от 2010 г. была продемонстрирована сопоставимая эффективность милнаципрана и венлафаксина в высоких дозах. При этом милнаципран несколько лучше переносится (в частности, реже венлафаксина вызывает сексуальные дисфункции, дневную сонливость, артериальную гипертензию и тахикардию, но чаще вызывает дизурические явления) [L.Mansuy, 2010].

Шизофрения и другие расстройства шизофренического спектра

Депрессивная симптоматика, наряду с негативной, когнитивной и позитивной (продуктивной), является неотъемлемой частью общей картины шизофрении и расстройств шизофренического спектра (РШС). При этом продуктивную симптоматику РШС (бред, галлюцинации, возбуждение, грубые поведенческие нарушения) связывают с избытком дофаминергической активности в мезолимбической системе. В то же время депрессивную, негативную и когнитивную симптоматику РШС связывают, наоборот, с дефицитом дофаминергической и отчасти норадренергической активности в мезокортикальной системе, прежде всего – в префронтальной коре, а также с «дисбалансом» серотонина и дофамина в центральной нервной системе (S.Stahl, 2013).
Поэтому для купирования продуктивной симптоматики РШС необходима достаточная степень блокады D2-дофаминовых рецепторов мезолимбики. Вместе с тем для купирования депрессивной, негативной и когнитивной симптоматики нужно наоборот повышать дофаминергическую и норадренергическую активность в префронтальной коре. Ряд атипичных антипсихотиков (ААП) делает это с помощью блокады 5-HT2A/C-серотониновых рецепторов и/или парциального агонизма к 5-HT1A-рецепторам, что приводит к реципрокному повышению уровней дофамина и норадреналина в префронтальной коре. Однако это не всегда оказывается достаточно эффективным. Поэтому часто приходится прибегать к дополнительным методам воздействия на эту часть симптоматики – с помощью добавления «дофаминопозитивных» и/или «адренопозитивных» АД к ААП, а иногда даже с помощью осторожного добавления к ААП психостимуляторов, таких как амфетамин, метилфенидат, модафинил, или D2/D3-агонистов (бромокриптин, прамипексол) [S.Stahl, 2013].
Весьма важно, что, с одной стороны, депрессивная, негативная и когнитивная симптоматика РШС частично перекрывается и с патофизиологической точки зрения, и по внешним клиническим проявлениям. Это часто создает значительные диагностические трудности. Врачу бывает нелегко решить, является ли наблюдаемая у пациента с РШС симптоматика (например, апатия или проблемы с памятью) проявлением депрессии или же негативной, дефицитарной симптоматикой. С другой же стороны, достаточно давно показано, что именно эти три домена симптоматики РШС (депрессивная, когнитивная и негативная) в гораздо большей мере определяют долгосрочные функциональные исходы, работоспособность и социальную адаптацию пациентов с РШС, чем собственно продуктивная симптоматика. Поэтому устранение этой симптоматики очень важно в лечении пациентов с РШС (S.Stahl, 2013).
В свете этого интересно, что японскими авторами еще в 2004 г. было показано, что милнаципран высокоэффективен и безопасен в лечении депрессивной симптоматики у пациентов с РШС, а также способствует редукции негативной симптоматики и улучшению когнитивного функционирования этих больных (S.Nakanishi и соавт., 2004).
В 2009 г. российскими авторами предпринято пилотное открытое неконтролируемое 12-недельное исследование эффективности и безопасности применения препарата Иксел® в лечении депрессий у больных с хронической шизофренией. В этом исследовании приняли участие 30 пациентов с данными расстройствами. Всем им Иксел® назначался в дозе 100–200 мг/сут на фоне продолжения предшествующей базисной терапии одним из антипсихотиков (галоперидолом, оланзапином, кветиапином, рисперидоном или палиперидоном).
Авторами обнаружено, что Иксел® у этих пациентов не только эффективно устранял собственно депрессивную симптоматику, но и способствовал редукции негативной симптоматики, а также таких трудно отличимых от нее депрессивных симптомов, как деперсонализация («отчуждение психических функций») и дереализация. Эти симптомы плохо поддаются стандартной антидепрессивной терапии (СИОЗС или ТЦА). Кроме того, Иксел® также улучшал когнитивное функционирование этих больных (И.Ю.Дороженок и соавт., 2009).

Доказательная база для применения милнаципрана в наркологии

При алкогольной зависимости
Известно, что депрессия и зависимость от психоактивных веществ, в частности алкогольная зависимость (АЗ), имеют ряд общих патофизиологических механизмов и часто бывают коморбидны (сочетаются друг с другом). Также известно, что в патогенез как депрессивных состояний, так и зависимости от психоактивных веществ (в частности, в особенности АЗ) вовлечены одновременно серотонинергические, норадренергические и NMDA-глутаматергические механизмы. Действительно, антиглутаматергический препарат акампросат эффективно уменьшает патологическое влечение к алкоголю (A.Markou и соавт., 1998; S.Stahl, 2013). Ныне акампросат официально лицензирован для лечения АЗ (S.Stahl, 2013).
Знание этих особенностей патогенеза АЗ и одновременно особенностей рецепторного профиля препарата 
Иксел® привело французских авторов еще в 1998 г., в самом начале его клинического изучения, к предположению, что Иксел® может быть особенно эффективным (возможно, даже эффективнее других СИОЗСиН) в уменьшении тяги к алкоголю у пациентов с АЗ и в стабилизации ремиссии при этом заболевании. Это предположение подтвердилось при клиническом применении Иксела у пациентов с АЗ, особенно с коморбидной депрессией (A.Markou и соавт., 1998).
В 2011 г. другой группой авторов было показано, что милнаципран эффективно снижает патологическое влечение к алкоголю и уменьшает потребление 5% раствора этанола также в экспериментах на животных (у крыс с искусственно созданной АЗ) [Simon O’Brien E и соавт., 2011].

Доказательная база для применения милнаципрана в общесоматической медицине

В нашем более раннем обзоре, посвященном Икселу как анальгетику, мы уже отмечали, что Иксел® обладает сильной анальгетической активностью, которая проявляется в самых разных клинических ситуациях, таких как ФМА, профилактика приступов мигрени, головных болей напряжения, глоссодиния («синдром жжения языка и/или полости рта»), диабетическая полинейропатия, синдром раздраженного кишечника. При этом, что особенно важно, анальгетическая эффективность милнаципрана не зависит от наличия или отсутствия коморбидной с хроническим болевым синдромом депрессии или тревоги. В силу ограниченности объема статьи, а также того, что анальгетическую активность Иксела мы уже подробно рассматривали в предыдущем нашем обзоре, здесь мы не будем подробно на этом останавливаться (Ю.В.Быков, Р.А.Беккер, 2016).

Заключение

Как видно из приведенных нами данных литературы, препарат Иксел® (милнаципран) является высокоэффективным, безопасным и быстродействующим средством лечения разных форм депрессий, в том числе тяжелых. От других препаратов группы СИОЗСиН (венлафаксина, десвенлафаксина, дулоксетина) Иксел® отличается более сбалансированным воздействием на ОЗ двух основных моноаминов – норадреналина и серотонина, а по некоторым данным, даже небольшим «перекосом» в сторону преимущественного воздействия на норадренергическую нейропередачу. Кроме того, Иксел® обладает также слабыми или умеренными NMDA-антагонистическими свойствами.
Эти особенности рецепторного профиля препарата Иксел® предопределяют и особенности его клинического действия, в частности, его сильное стимулирующее, энергизирующее, активирующее, растормаживающее, антиапатическое и антиастеническое действие, его выраженную способность за счет усиления норадренергической и дофаминергической нейропередачи в префронтальной коре устранять свойственные депрессиям КН.
Эти же особенности рецепторного профиля Иксела предопределяют и более низкую, чем у СИОЗС и у других СИОЗСиН, частоту возникновения при лечении им сексуальных дисфункций, тошноты, рвоты, поноса, чрезмерной сонливости, апатии и других типичных «серотонинергических» ПЭ, но более высокую частоту ряда «норадренергических» ПЭ, таких как дизурия (задержка мочи). В целом Иксел® очень хорошо переносится. Он сопоставим по переносимости и общему уровню ПЭ с лучшими по этому параметру из СИОЗС (эсциталопрамом, сертралином), значительно лучше по этому параметру, чем ТЦА, и несколько лучше альтернативных СИОЗСиН или, например, такого СИОЗС, как пароксетин.
Вызываемая Икселом сильная стимуляция b-адренергических рецепторов эпифиза приводит к повышению ночной секреции мелатонина. Это способствует нормализации сна, его фазовой структуры и архитектоники, восстановлению циркадных ритмов у больных с депрессиями и ФМА. Вопреки необоснованному убеждению многих врачей в том, что «стимулирующий АД обязательно вызывает бессонницу», клинические исследования показывают, что Иксел® на самом деле эффективнее восстанавливает сон и циркадные ритмы у больных с депрессиями и ФМА, чем СИОЗС, и не вызывает при этом дневной сонливости.
Благодаря особенностям своего рецепторного профиля и механизма действия, Иксел® нередко эффективен при ТРД, в том числе в тех случаях, когда оказались неэффективными другие АД класса СИОЗСиН.
За пределами практики лечения депрессий Иксел® эффективен в лечении различных тревожных расстройств, в частности генерализованного тревожного расстройства, социального тревожного расстройства, панического расстройства, посттравматического стрессового расстройства, в лечении обсессивно-компульсивного расстройства и расстройств обсессивно-компульсивного спектра, в уменьшении негативной, когнитивной и депрессивной симптоматики шизофрении, а также в терапии синдрома дефицита внимания и гиперактивности.
Иксел® обладает также сильными анальгетическими свойствами. Это обусловило его широкое применение при таких хронических болевых синдромах, как мигрень, головные боли напряжения, ФМА, синдром раздраженного кишечника и др. Стоит отметить, что ФМА является официально утвержденным FDA показанием к применению милнаципрана, и что милнаципран является одним из немногих АД, специально лицензированных именно по этому показанию.

Литература (см. в полной версии статьи, размещенной в электронном виде).

Сведения об авторах
Беккер Роман Александрович – исследователь в области психофармакотерапии, Университет им. Давида Бен-Гуриона в Негеве
Быков Юрий Витальевич – ФГБОУ ВО СтГМУ. E-mail: yubykov@gmail.com