Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2024

On the use of psychotropic medications in somatic medicine (A Literature Review) 

R.A. Bekker1, Yu.V. Bykov2   
1 Independent researcher in the field of psychopharmacology, Israel, Azur 5801726, str. Ben-Gurion 26/7;
2 Stavropol State Medical University, Ministry of Health, Russian Federation, Stavropol, str. Mira, 310, PO 355017.

Abstract
In the early stages of the development of psychiatry, all new psychotropic drugs, without any exception, came to it from other areas of medicine. Examples are chlorpromazine (came from anesthesiology, where it was used for so-called potentiated anesthesia), reserpine (came from cardiology, where it was used as a treatment for arterial hypertension), lithium (came from rheumatology, where it was used to treat gout, long before John Cade), iproniazid (originally a promising anti-tuberculosis drug), methylene blue (came from parasitology, where it was used to treat malaria), sulpiride (was discovered in the process of searching for a new antiarrhythmic among procainamide analogues).
Now the situation has turned 180 degrees. The arsenal of psychotropic drugs at the disposal of psychiatrists today had expanded unimaginably, compared to the 1950s. And many of these drugs, in addition to their main psychotropic activity, have a number of additional somatotropic properties that are of genuine interest to researchers from various fields of medicine.
Within the framework of this article, we decided to focus not on rather banal and already widely known properties of some psychotropic drugs, such as analgesic, antiemetic, prokinetic, antipruritic or antimigraine activity, but on unexpected and sometimes surprising properties, such as their antitumor activity against some tumors of the central nervous system, their antifungal, antibacterial, antiviral activities.
Keywords: antidepressant, antipsychotic, mood stabilizer, oncolytic, oncostatic, fungicide, fungistatic, glioblastoma multiforme, cryptococcal meningitis, CLOVA-T2, CUSP9 v3, fluvoxamine, COVID-19, lithium, herpes
For citation: Bekker RA, Bykov YuV. On the use of psychotropic medications in general medicine. Psychiatry and psychopharmacotherapy. 2024; 1: 4–15.
DOI: 10.62202/2075-1761-2024-26-1-4-15

1. Введение

Как известно из истории человечества, на ранних этапах развития медицины психиатрия еще не выделялась как отдельная медицинская специальность. До 1950-х годов не существовало и психофармакологии в ее нынешнем виде. До введения в клиническую практику первых антипсихотиков (АП), резерпина и хлорпромазина, и первых антидепрессантов (АД), ипрониазида и имипрамина, в распоряжении врачей не было никаких специфических лекарств для лечения именно психических расстройств [Беккер РА с соавт., 2019].
Да и сама идея о том, что психические расстройства вообще можно лечить лекарствами, многим психиатрам того времени представлялась дикой, нелепой и даже крамольной [Беккер РА с соавт., 2019].
В свете этого не вызывает удивления то, что практически все первые психотропные препараты пришли в психиатрию извне, из соматической медицины. Так, например, антидепрессивная активность метиленового синего (исторически первого примененного в медицине фенотиазинового производного) – была отмечена гораздо позже, чем его стали применять для лечения малярии (в комбинации с хинином). Случилось это во многом благодаря наблюдательности Юлиуса Вагнер-Яурегга, изобретателя маляриотерапии нейросифилиса. Впрочем, приход метиленового синего в психиатрию все равно задержался на много десятилетий, даже после появления этих наблюдений, так как в 1920-1940-е годы они не привлекали широкого внимания исследователей, в отличие от самой маляриотерапии [Беккер РА с соавт., 2019].

2. Краткий экскурс в историю психофармакологии

Как известно, исторически первый АП – хлорпромазин – изначально пришел в психиатрию из анестезиологии. Там он применялся в составе премедикации, как противорвотное, как вегетостабилизатор и как неспецифический седатик и анксиолитик, для «потенцированного наркоза», или же как компонент «литических смесей» для облегчения вызывания «гибернации» (искусственной гипотермии). Другой же исторически ранний АП – резерпин – первоначально пришел в психиатрию из кардиологии. Там он когда-то применялся в качестве гипотензивного и урежающего сердечный ритм средства [Беккер РА с соавт., 2019].
А ипрониазид – исторически первый АД из группы ингибиторов моноаминоксидазы (ИМАО) – пришел в психиатрию из фтизиатрии. Первоначально он испытывался в качестве потенциального нового противотуберкулезного средства, а его антидепрессивная активность была обнаружена совершенно случайно в процессе клинических испытаний [Беккер РА с соавт., 2019].
Аналогичным образом, антиманиакальное действие препаратов лития – исторически первого нормотимика (НТ) – было открыто Джоном Кейдом значительно позже, чем литий начали применять ревматологи (для лечения подагры и ревматоидного артрита), нефрологи (для растворения уратных почечных камней) и эндокринологи (в качестве тиреостатика и инсулин-сенситизатора). Два других исторически ранних НТ – карбамазепин и вальпроат – тоже первыми начали применять неврологи в качестве противоэпилептических препаратов (ПЭП), а вовсе не психиатры [Беккер РА с соавт., 2019].

3. Чем вызван нынешний большой интерес к использованию психотропных лекарств в соматической медицине?

Со времени зарождения психофармакотерапии (ПФТ) в 1950-х годах и до наших дней ситуация претерпела значительные изменения. Сегодня, в отличие от 1950-1970-х годов, в арсенале психиатрии – десятки психотропных лекарств с совершенно разными механизмами нейрохимического действия и разными рецепторными профилями. В наши дни их поиск, синтез и внедрение в клиническую практику – уже не предопределяется игрой случая. Он является целенаправленным мероприятием, основанным на наших сегодняшних знаниях нейрохимии и нейрофизиологии, как нормальной, так и патологической, на наших представлениях о том, на какие именно нейрорецепторы нужно воздействовать для лечения того или иного психического расстройства, и на наших представлениях о том, как связаны химическая структура того или иного лекарства и его биологическая активность [Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017].
С другой же стороны, вывод на рынок новых лекарств – как в соматической медицине, так и в психиатрии – сегодня стал гораздо более сложным, гораздо более дорогостоящим, более рискованным в смысле окупаемости инвестиций или возможных репутационных потерь, а также гораздо более бюрократически зарегулированным мероприятием, чем в 1950-е и 1960-е годы. Отчасти это обусловлено объективными обстоятельствами, такими как скандал с талидомидом [Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017].
Сочетание первого фактора (резкого расширения арсенала доступных психотропных лекарств и доступных рецепторных механизмов действия) и второго фактора (резкого усложнения и удорожания процесса вывода новых лекарств на рынок) – породило большой интерес к исследованию и возможному репозиционированию тех или иных психотропных лекарств для лечения соматических заболеваний [Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017].
В нашем портфеле статей уже имеется немало публикаций, в которых затрагивались те или иные аспекты применения психотропных препаратов в соматической медицине: например, применение АД группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН) в качестве анальгетиков при нейропатических болях, применение тразодона в качестве корректора сексуальной дисфункции или применение сульпирида в качестве промоторика ЖКТ и противорвотного средства [Быков ЮВ, Беккер РА, 2016; Беккер РА, Быков ЮВ, 2017; 2018; 2019 (a), (b)].
Однако все это – довольно банальные вещи, многим врачам ныне известные. На них мы планируем в рамках данной статьи остановиться достаточно кратко. Основную же часть данной статьи мы хотим посвятить некоторым неожиданным или малоизвестным применениям психотропных препаратов в соматической медицине. 
Такой провокативный подход призван заставить читателя задуматься о том, сколь мало мы еще знаем о нашем организме, и сколь много новых интересных свойств может открыться нам при изучении тонких внутриклеточных механизмов действия, казалось бы, давно известных психотропных препаратов.

4. Применение различных психотропных препаратов в соматической медицине

4.1. Психотропные препараты в качестве онкостатиков и онколитиков
4.1.1. Предпосылки для возникновения интереса 
к исследованию применимости психотропных препаратов в качестве онкостатиков и онколитиков
Все без исключения существующие и широко применяемые в настоящее время для лечения злокачественных новообразований (ЗНО) цитостатические химиопрепараты – имманентно обладают весьма высокой токсичностью не только для опухолевых клеток, но и для быстро делящихся клеток других тканей нашего организма (например, клеток костного мозга, клеток кожи и ее придатков, включая волосы и ногти, клеток слизистой желудочно-кишечного тракта). Это вытекает из самого механизма действия цитостатиков [Tuszynski J et al, 2017].
Побочные эффекты (ПЭ) цитостатической химиотерапии (ХТ), связанные с ее токсическим влиянием на клетки здоровых тканей, являются ее дозолимитирующей токсичностью (ДЛТ). Они сильно ограничивают эффективность ХТ, а также ее применимость в ряде клинических ситуаций – например, у сильно ослабленных пациентов в поздних стадиях развития ЗНО, с уже имеющейся в наличии раковой кахексией и низким индексом Карнофски [Tuszynski J et al, 2017].
Это вызвало необходимость в разработке новых методов лечения ЗНО. Одним из таких методов является применение так называемых «таргетных» препаратов, которые избирательно влияют на определенные внутриклеточные сигнальные каскады и механизмы, избыточно активные в опухолевых клетках и почти или совсем неактивные в здоровых клетках [Tuszynski J et al, 2017].
Исторически первым примером успешности такого подхода явилось внедрение иматиниба – противолейкозного препарата, специфически блокирующего мутантную тирозинкиназу BCR-ABL, присутствующую в лейкозных клетках с так называемой «филадельфийской хромосомой» и отсутствующую в здоровых клетках. С тех пор было синтезировано множество таргетных препаратов с разными механизмами действия, направленных на лечение разных видов ЗНО [Tuszynski J et al, 2017].
Другим интересным и быстро развивающимся подходом к лечению ЗНО является использование так называемой «персонализированной медицины», основанной на изучении конкретных биологических особенностей конкретной опухоли у данного конкретного пациента (например, ее иммунофенотипа, рецепторного профиля и т.д.), и подборе терапии с учетом этих особенностей. Примером может служить исследование ткани рака молочной железы (РМЖ) на наличие в ней рецепторов к эстрогенам, прогестерону или наличие в ней мутантного гена Her2/neu, и в зависимости от этого – назначение или неназначение антиэстрогенных и/или антипрогестероновых препаратов, и/или моноклонального антитела к белку Her2/neu (трастузумаба) [Tuszynski J et al, 2017].
Другой яркий пример «персонализированной медицины» в современной онкологии – это применение индивидуализированной под каждого конкретного пациента («тренируемой» in vitro на клетках именно его опухоли) вакцины Sipuleucel-T, состоящей из активированных Т-лимфоцитов самого же пациента, при поздних стадиях рака простаты (РП) [Tuszynski J et al, 2017].
Однако с обоими этими инновационными подходами тоже есть проблемы. Прежде всего, разработка новых таргетных препаратов – это очень долгое, очень дорогостоящее (в смысле капиталовложений) и часто провальное на этапе клинических испытаний мероприятие. Оно требует очень детального знания молекулярных механизмов работы той или иной опухоли. Причем одна из серьезнейших проблем с таргетными препаратами состоит в том, что даже совсем небольшая модификация биологических свойств опухоли (например, очередная мутация в гене того белка, который служит мишенью для этого препарата) – вызывает полную неэффективность данного препарата и устойчивость опухоли к нему [Tuszynski J et al, 2017].
Аналогично, изучение биологических свойств опухоли у конкретного пациента и персонализация терапии под него – во-первых, стоит дорого, во-вторых, не всегда возможна, а в-третьих – является динамическим, а не статическим мероприятием, потому что опухоль в процессе лечения мутирует, «ускользает» от лечения. Например, ткань РМЖ может со временем утратить эстрогенные или прогестероновые рецепторы и ускользнуть от гормонального контроля, или ткань РП может утратить именно те поверхностные антигены, против которых был натренирован данный клон вакцинальных Т-лимфоцитов пациента [Tuszynski J et al, 2017].
Это, в свою очередь, вызвало необходимость в разработке дополнительных инновационных методов воздействия на ЗНО. Один из таких методов, который его авторы назвали «электрофармакологическим подходом», основан на том, что биоэлектрической активностью и мембранным электрическим потенциалом обладают не только нервные клетки, но и все остальные клетки организма, включая опухолевые, и что ионные каналы и рецепторы к различным нейромедиаторам, на которые воздействует ПФТ, – тоже имеются на поверхности совсем не только нервных клеток, но и клеток других тканей, включая опухолевые [Tuszynski J et al, 2017].
Авторы этой идеи сумели показать, что электрофармакологическая модификация мембранного потенциала опухолевых клеток in vitro с помощью применения определенных психотропных препаратов, таких как флуоксетин или кветиапин, – резко повышает чувствительность этих клеток к повреждающему действию ионизирующей радиации или цитостатической ХТ, и в то же время не вызывает выраженной сенсибилизации к этим воздействиям клеток здоровых тканей [Tuszynski J et al, 2017].
Хорошо известен скандал вокруг лоркасерина (Belviq), исторически первого (и последнего в своем классе) селективного агониста 5-HT2C подтипа серотониновых рецепторов, который первоначально был выведен на рынок для лечения ожирения и для снижения аппетита. В результате постмаркетинговых исследований было показано, что применение лоркасерина ассоциируется с повышением риска развития некоторых видов ЗНО, в том числе опухолей кожи и опухолей ЦНС [Sharretts J et al, 2020; de Andrade Mesquita L et al, 2021].
Идея, которая первоначально лежала в основе разработки лоркасерина, состояла в том, что если 5-HT2C антагонизм у таких психотропных препаратов, как АП кветиапин, оланзапин, клозапин, АД миртазапин, ассоциируется с повышением аппетита, прибавкой массы тела, инсулинорезистентностью тканей и развитием ожирения, то селективный 5-HT2C агонист должен, напротив, способствовать снижению аппетита, похудению, повышению чувствительности тканей к инсулину. Эти ожидания лоркасерин в целом оправдывал до скандала вокруг его канцерогенности [Stahl SM, 2021].
Позднее было показано, что повышение риска развития некоторых видов ЗНО вовсе не является проблемой только и исключительно лоркасерина. Иными словами, было показано, что оно не обусловлено канцерогенными свойствами самого этого соединения или каких-либо производственных примесей к нему [Kumar R, Ryan D, 2020].
Оказалось, что повышение риска развития определенных видов ЗНО является так называемым «класс-эффектом», который присущ всему классу селективных 5-HT2C серотониновых агонистов, но не присущ, например, АД группы СИОЗС, которые неселективно стимулируют разные подтипы серотониновых рецепторов. Это привело к остановке другими фирмами разработки аналогов или конкурентов лоркасерина для лечения ожирения, тоже основанных на принципе селективного 5-HT2C агонизма [Kumar R, Ryan D, 2020].
Однако обнаружение ранее не известного науке факта канцерогенности селективных 5-HT2C серотониновых агонистов (таких, как лоркасерин) – имело неожиданный полезный побочный эффект. А именно, оно породило в умах исследователей идею о том, что противоположное лоркасерину воздействие (5-HT2C блокада), столь характерное для некоторых АД (например, флуоксетина) и некоторых АП (например, кветиапина), – может, по логике «от противного», оказаться полезным в лечении некоторых видов ЗНО. В 2017 году это было показано in vitro для таких видов ЗНО, как РМЖ, нейробластома, лимфома Ходжкина [Tuszynski J et al, 2017].
Кроме того, есть также данные о том, что гиперактивность в нервных и глиальных клетках некоторых внутриклеточных сигнальных каскадов – например, сигнального каскада, идущего вниз от гликоген-синтазы киназы 3-бета (GSK-3β), или сигнального каскада, идущего вниз от протеинкиназы типа C (PKC), – может участвовать как в патогенезе биполярного аффективного расстройства (БАР), так и в патогенезе некоторых видов ЗНО, прежде всего – такой опухоли ЦНС, как мультиформная глиобластома [Furuta T et al, 2017].
Известно также, что в механизмах нормотимического действия лития, вальпроата и оланзапина имеется сходство или пересечение в том отношении, что все три этих препарата подавляют активность GSK-3β. В механизмах антиманиакального действия лития, вальпроата и тамоксифена также имеется пересечение в том отношении, что все три этих препарата подавляют активность протеинкиназы C [Furuta T et al, 2017].
Помимо этого, вальпроат является мощным ингибитором гистон-деацетилазы, активно влияющим на процессы транскрипции и экспрессии генов. Достаточно давно было известно, что вальпроат in vitro и в доклинических моделях на животных способен угнетать экспрессию ряда онкогенов, тормозить рост и метастазирование ряда опухолей ЦНС, тормозить процессы неоангиогенеза в ткани опухоли [Furuta T et al, 2017].
Все это, вместе взятое, и послужило предпосылками для появления у ученых интереса к изучению противоопухолевой активности ряда психотропных средств как в доклинических моделях, так и в реальной клинической практике [Furuta T et al, 2017].
Еще одной точкой, в которой механизмы действия некоторых психотропных лекарств могут пересекаться с механизмами биологической устойчивости опухолей ЦНС, является воздействие на сигма-1 рецепторы. В самом деле, сигма-1 рецептор – это важнейший внутриклеточный белок-шаперон, белок теплового стресса. Его активация опосредует повышение устойчивости клетки (как здоровой, так и опухолевой) к неблагоприятным внешним воздействиям [Kast RE et al, 2013; Shi L et al, 2023].
В то же время известно, что некоторые психотропные препараты, например галоперидол и сертралин, являются мощными антагонистами сигма-1 рецепторов, а некоторые другие, например флуоксетин и флувоксамин, – напротив, мощными их агонистами. Предполагается, что сигма-1 рецепторный антагонизм вносит свой вклад в антипсихотическую активность галоперидола (и, в контексте психотических депрессий, также в антипсихотическую активность сертралина), а сигма-1 рецепторный агонизм у флуоксетина и флувоксамина – в их анксиолитическую и антидепрессивную активность [Stahl SM, 2021].
Показано, что in vitro как сертралин, так и галоперидол способны угнетать рост и размножение клеток глиобластомы, а также формирование метастатических сфероидов. Оба они усиливают внутриклеточный оксидативный стресс и повреждения эндоплазматического ретикулума, вызванные применением темозоломида [Kast RE et al, 2013; Shi L et al, 2023].
Противоопухолевый эффект галоперидола в отношении клеток глиобластомы in vitro превышает таковой у других антагонистов D2 подтипа дофаминовых рецепторов (других АП). Это может быть объяснено как раз специфическим высокоаффинным антагонизмом галоперидола к сигма-1 рецепторам – тем рецепторным свойством, которое отсутствует у других АП [Liu Z et al, 2019; Weissenrieder JS et al, 2020; Papadopoulos F et al, 2020; Doello K et al, 2022].
Именно это важное различие между сертралином, флуоксетином и флувоксамином в их воздействии на сигма-1 рецепторы опухолевых клеток глиобластомы – послужило для авторов экспериментального протокола CUSP9 лечения рецидива мультиформной глиобластомы основанием выбрать сертралин в качестве одного из 9 формально не относящихся к цитостатикам компонентов схемы [Kast RE et al, 2013].

4.1.2. Результаты доклинических испытаний

Классический АП трифлуоперазин, когда-то активно использовавшийся в качестве противорвотного средства при ХТ, достаточно давно (еще в начале 1990-х годов) привлек внимание онкологов в качестве перспективного средства для перепрофилирования к использованию в собственно онкологии. Дело в том, что трифлуоперазин активно связывается с белком кальмодулином, влияет на входящий ток ионов кальция в клетку, ингибирует «помпу» множественной лекарственной резистентности (MDR, она же белок P-gp) и обладает еще рядом полезных в онкологии особенностей [Yeh CT et al, 2012].
Также достаточно давно было отмечено, что при использовании некоторых фенотиазиновых АП в качестве противорвотных средств при ХТ лейкозов – наблюдается тенденция к улучшению выживаемости пациентов с лейкозами. Эту тенденцию, вероятно, нельзя полностью объяснить только уменьшением потерь воды и электролитов при эффективном купировании рвоты, или уменьшением анорексии. Международная исследовательская группа, включавшая в себя ученых из Японии и Болгарии, в 2004-м году заинтересовалась вопросом о том, не могут ли фенотиазиновые АП обладать непосредственной противоопухолевой активностью в отношении лейкозных клеток. Ими было показано, что как минимум два из изученных ими фенотиазиновых АП, традиционно применявшихся как противорвотные, – хлорпромазин и трифлуоперазин – действительно обладают антилейкемической активностью in vitro в клинически релевантных концентрациях (до 
20 мкМ) в отношении разных клеточных линий лейкоза, и усиливают антилейкемическое действие стандартной ХТ [Zhelev Z et al, 2004].
Группой израильских ученых в 2008-м году была продемонстрирована противоопухолевая активность СИОЗС сертралина в отношении клеток рака толстой кишки (РТК) человека, как in vitro в культурах клеток, так и на иммуносупрессированных мышах с перевитым им РТК человека. При этом интересно отметить, что другой СИОЗС – пароксетин – в этом эксперименте противоопухолевой активности в отношении РТК не показал [Gil-Ad I et al, 2008].
В 2010-м году было показано, что целый ряд АП, как первого поколения (резерпин, хлорпромазин, галоперидол, пимозид), так и второго поколения (оланзапин), – обладают цитотоксической активностью in vitro на клеточных линиях, полученных из клеток лимфобластомы, нейробластомы, немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) и аденокарциномы молочной железы, и что во всех случаях этот эффект обусловлен вмешательством АП в метаболизм холестерина в опухолевых клетках, и потенцируется в присутствии статинов [Wiklund ED et al, 2010].
В 2015-м году было предложено адъювантное использование мелатонинергического АД агомелатина или мелатонинергического препарата для лечения диссомнических расстройств рамелтеона – в дополнение к темозоломиду – для торможения роста мультиформной глиобластомы и других опухолей ЦНС, экспрессирующих мелатониновые M1 или M2 рецепторы. Показано, что по крайней мере in vitro, а также в опытах на иммуносупрессированных мышах с перевитой им глиобластомой человека, это может быть эффективно [Kast RE, 2015].
Авторы этого предложения указывают, что более значительный по сравнению с эндогенным мелатонином аффинитет к этим рецепторам у данных препаратов, а также их больший по сравнению с мелатонином период полувыведения (T1/2) может дать им преимущество в эффективности в данном контексте перед мелатонином [Kast RE, 2015].
В 2017-м году, в ходе поиска перспективных кандидатов на перепрофилирование для использования в лечении РП, было показано, что АП рисперидон является мощным ингибитором 17-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы (17-β-HSD) в ткани простаты, а это ключевой фермент, участвующий в метаболизме андрогенов и в патогенезе РП. Было показано, что рисперидон в клинически релевантных концентрациях тормозит размножение клеток аденокарциномы простаты in vitro [Dilly SJ et al, 2017].
Мультиформная глиобластома (glioblastoma multiforme) – одна из самых часто встречающихся опухолей ЦНС у взрослых (70% всех опухолей ЦНС в этой популяции), и одновременно – одна из самых злокачественных, трудно поддающихся химиотерапии и лучевому лечению опухолей ЦНС. В случае терапевтической неудачи после облучения ЦНС и/или ХТ первой линии (темозоломида) – прогноз очень плохой. Средняя продолжительность жизни подобных пациентов составляет всего несколько месяцев с момента обнаружения рецидива опухоли или констатации факта ее резистентности к первичному лечению [Bi J et al, 2021].
Это вызвало необходимость в поиске новых подходов к лечению этой агрессивной опухоли. В частности, АД из группы СИОЗС – флуоксетин – по совместительству является мощным ингибитором кислой сфингомиелиназы (сфинголипин-фосфодиэстеразы), а также сильным антагонистом 5-HT2C подтипа серотониновых рецепторов. Между тем сфинголипидный путь (церамидный сигналинг) и серотониновый сигналинг через 5-HT2C рецепторы – являются критически важными для выживания и устойчивости клеток глиобластомы [Bi J et al, 2021].
Показано, что применение флуоксетина резко усиливает противоопухолевое действие темозоломида при мультиформной глиобластоме как in vitro (в культуре клеток), так и in vivo (на иммуносупрессированных мышах с перевитой экспериментальной глиобластомой человека) [Bi J et al, 2021].

4.1.3. Результаты клинических исследований

Уже упоминавшаяся нами выше мультиформная глиобластома, будучи, с одной стороны, опухолью ЦНС с весьма неблагоприятным в случае рецидива прогнозом (что и вынуждает искать экспериментальные подходы к ее лечению), а с другой стороны – удобной мишенью для изучения эффективности применения при ней тех или иных компонентов ПФТ, в силу того, что психотропные препараты по определению хорошо проходят ГЭБ (иначе бы они не могли оказывать психотропное действие), – стала первым объектом, на котором изучалась онкостатическая и онколитическая активность ПФТ в клинике [Furuta T et al, 2017].
Коллектив японских авторов предположил, что гиперэкспрессия белка гликоген-синтазы киназы 3-бета (GSK-3β) в ткани глиобластомы – может играть важную роль в механизмах ее выживания, устойчивости к ХТ, роста и метастазирования. Зная о том, что гиперактивность GSK-3β играет важную роль также в патогенезе биполярного аффективного расстройства (БАР) и что три препарата, применяемые в лечении БАР, а именно: НТ лития карбонат, вальпроевая кислота и АП оланзапин, а также антагонист H2 гистаминовых рецепторов циметидин, по совместительству являются сильными ингибиторами активности GSK-3β, они предположили, что применение этих препаратов при рецидиве мультиформной глиобластомы может принести пользу данным безнадежным пациентам, продлить их жизнь, повысить отзывчивость опухоли к темозоломиду [Furuta T et al, 2017].
Затем авторы цитируемой нами статьи обратили внимание на то, что в ткани глиобластомы гиперэкспрессируется также белок протеинкиназа C (тоже играющий роль, среди прочего, в патогенезе БАР), и что три препарата, обладающие антиманиакальным действием, – НТ литий и вальпроат и антиэстроген тамоксифен – по совместительству являются также сильными ингибиторами протеинкиназы С. Это привело их к мысли добавить в планируемую схему тамоксифен [Furuta T et al, 2017].
Целесообразность такого подхода к терапии рецидивной глиобластомы авторы этой статьи сначала проверили in vitro. Им удалось показать, что блокада активности GSK-3β и/или протеинкиназы C данными препаратами, во-первых, достижима in vitro в терапевтически релевантных концентрациях, сходных с теми, которые можно получить в живом организме, а во-вторых – действительно тормозит рост и размножение клеток глиобластомы, формирование метастатических сфероидов и усиливает противоопухолевое действие темозоломида [Furuta T et al, 2017].
Свой экспериментальный протокол они назвали CLOVA-T2 – по первым буквам латинских наименований использованных ими препаратов: Cimetidine, Lithium, Olanzapine, Valproic Acid, Tamoxifen, Temozolomide [Furuta T et al, 2017].
После проверки рациональности применения подобной схемы in vitro они предложили ее 7 пациентам с рецидивом мультиформной глиобластомы и неблагоприятным прогнозом. Схема состояла из 800 мг/сут циметидина, 400 мг/сут лития карбоната, 10 мг/сут оланзапина, 800 мг/сут вальпроата натрия и 20 мг тамоксифена ежедневно. Темозоломид назначался в дозе 200 мг/м2 в сутки 5 дней подряд в начале каждого календарного месяца. Применение схемы CLOVA-T2 привело к увеличению средней продолжительности жизни этих пациентов на 3,5 месяца по сравнению с историческим контролем (похожими пациентами, которые получали только темозоломид). Переносимость была очень хорошей, дополнительных ПЭ зафиксировано не было [Furuta T et al, 2017].
Другой подход к разработке экспериментальной схемы лечения рецидива мультиформной глиобластомы продемонстрировал коллектив авторов из разных стран, работающих в рамках Международной инициативы по улучшению лечения глиобластомы (International Initiative for Accelerated Improvement of Glioblastoma Care). Они решили не ограничивать свой поиск потенциально пригодных для перепрофилирования в лечении глиобластомы препаратов – только теми лекарствами, которые применяются в психиатрии в качестве компонентов ПФТ, и сосредоточиться вместо этого на изучении молекулярных механизмов «ускользания» глиобластомы от воздействия ХТ, и на поиске тех препаратов, которые могли бы помочь заблокировать эти внутриклеточные каскады. В итоге у них родился экспериментальный протокол, который они назвали «Coordinated Undermining of Survival Paths with nine repurposed drugs (CUSP9)» («Скоординированный подрыв путей выживания клеток глиобластомы с помощью девяти перепрофилированных лекарств)» [Kast RE et al, 2013].
В первую версию этого протокола вошли такие девять лекарств: противорвотное лекарство (антагонист рецепторов к нейрокинину-1) апрепитант, противомалярийный препарат артесунат, противоревматический препарат (соединение золота) ауранофин, ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) каптоприл, глюконат меди, ингибитор альдегид-дегидрогеназы дисульфирам, противогрибковый препарат кетоконазол, антиретровирусное лекарство нелфинавир, а также СИОЗС сертралин – для потенцирования противоопухолевого действия низких доз постоянно принимаемого темозоломида [Kast RE et al, 2013].
Авторы этого протокола подробно мотивируют выбор каждого из компонентов схемы, объясняя, на какие именно внутриклеточные механизмы они воздействуют, и почему они могут быть полезны в лечении рецидива глиобластомы. Однако рассмотрение этого вопроса выходит за рамки данной статьи. Интересующихся мы отсылаем к ее оригиналу [Kast RE et al, 2013].
В данном случае для нас интересен вопрос о том, чем был обусловлен выбор в составе схемы CUSP9 именно сертралина (единственного психотропного препарата в этой схеме), а не какого-либо другого СИОЗС или вообще какого-либо другого АД. Оказывается, дело не только в хорошей переносимости сертралина и в низком потенциале межлекарственных взаимодействий (низкой способности сертралина блокировать изоферменты P450 печени), но и в том, что сертралин, в отличие от флувоксамина и флуоксетина, является не агонистом, а, наоборот, антагонистом сигма-1 рецепторов. А это уменьшает выживаемость клеток глиобластомы и повышает их чувствительность к темозоломиду [Kast RE et al, 2013].
Впоследствии этот протокол подвергся некоторым изменениям. Из-за снятия с регистрации в ЕС (по причине высокой гепатотоксичности) кетоконазола – авторы CUSP9 заменили его на похожий по свойствам итраконазол. А из-за прекращения производителем выпуска нелфинавира (по причине недостаточной эффективности и большого количества ПЭ) – он был заменен авторами протокола на похожий по свойствам ритонавир. Одновременно они заменили глюконат меди (который оказался вовсе не обязательным для проявления противоопухолевых свойств дисульфирама) – на селективный ингибитор циклооксигеназы-2 (СИЦОГ-2) целекоксиб. Таким образом, схема CUSP9* стала выглядеть так: апрепитант, артесунат, ауранофин, каптоприл, целекоксиб, дисульфирам, итраконазол, ритонавир, сертралин, поверх низкодозированного постоянно принимаемого темозоломида [Kast RE et al, 2014].
Однако до недавнего времени CUSP9 с вариациями оставался лишь доклинической гипотезой, проверенной только in vitro (на культурах клеток глиобластомы) и на лабораторных животных с перевитой экспериментальной глиобластомой. Результаты изначально планировавшегося группой Р. Каста еще в 2013-2014 годах двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования (РКИ), в котором протокол CUSP9 сравнивался бы со стандартным лечением (монотерапией низкодозированным темозоломидом), – так и не были никогда опубликованы [Halatsch ME et al, 2019; Skaga E et al, 2019; Serafin MB et al, 2021].
Тем не менее разработчики протокола CUSP9 не оставляли попытки его усовершенствования. В результате этих усилий родился протокол CUSP9 v3, в котором противомалярийный препарат артесунат, довольно токсичный и не во всех странах доступный, – был заменен на тетрациклиновый антибиотик миноциклин, по совместительству являющийся ингибитором матриксных металлопротеиназ (ММП) типов 3, 6 и 9, а также антагонистом NMDA подтипа глутаматергических рецепторов [Halatsch ME et al, 2021].
После проверки гипотезы об эффективности режима CUSP9 v3 in vitro и на иммуносупрессированных мышах с перевитой им человеческой глиобластомой, этот режим был предложен на принципах compassionate use («экспериментальная терапия отчаяния», с априорным отказом пациента от любых возможных претензий к врачам в случае каких-либо неблагоприятных событий) первым 7 пациентам с рецидивом мультиформной глиобластомы. Это привело к увеличению средней продолжительности жизни пациентов с данной опухолью примерно на 4 месяца, по сравнению с историческим контролем (похожими пациентами, получавшими только темозоломид). Данный результат сопоставим с результатами, полученными японскими исследователями при использовании упоминавшейся нами ранее схемы CLOVA-T2 (циметидин, лития карбонат, оланзапин, вальпроевая кислота, тамоксифен и темозоломид), где продление жизни составило в среднем около 3,5 мес. [Halatsch ME et al, 2021 (a)].
Получив первые воодушевляющие положительные результаты клинического использования CUSP9 v3 в лечении рецидива мультиформной глиобластомы на принципах compassionate use, данная исследовательская группа предприняла клиническое исследование I/IIa фазы этого же протокола на еще 10 пациентах с этим заболеванием. Целью была оценка переносимости данного режима терапии, его потенциальной токсичности и подбор наиболее оптимальных доз. В результате ими была показана хорошая переносимость данной схемы и ее приемлемый в онкологическом контексте уровень безопасности. Хотя в рамках I/IIa фазы прицельно не оценивалась эффективность лечения режимом CUSP9 v3, но и в этом исследовании было отмечено увеличение средней продолжительности жизни пациентов с рецидивом мультиформной глиобластомы на несколько месяцев [Halatsch ME et al, 2021 (b)].
В настоящее время, на основании полученных в ходе I/IIa фазы ободряющих результатов, эта исследовательская группа планирует двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое РКИ IIb/III фазы по эффективности и безопасности CUSP9 v3 в лечении рецидива мультиформной глиобластомы [Halatsch ME et al, 2021 (b)].

4.2. Психотропные препараты в качестве противогрибковых и антибактериальных средств

4.2.1. Предпосылки для возникновения интереса 
к исследованию применимости психотропных препаратов в качестве противогрибковых и антибактериальных средств
С одной стороны, широкое – и далеко не всегда клинически оправданное – применение антибиотиков (АБ) и противогрибковых препаратов породило распространение устойчивости, соответственно, бактерий и грибков к этим средствам [Freestone PP, 2010].
С другой же стороны, давно и хорошо известно, что способность к биосинтезу и к использованию в качестве сигнальных молекул серотонина, гистамина и других подобных веществ, которые традиционно рассматриваются нами как нейромедиаторы, – эволюционно гораздо старше не только зачатков нервной системы (которые впервые возникли у кишечнополостных), но даже старше эукариотического образа жизни [Freestone PP, 2010].
В самом деле, серотонин и гистамин были обнаружены в гниющем мясе и в пораженных спорыньей зернах пшеницы за 15 лет до открытия их роли в качестве нейромедиаторов. На протяжении этих 15 лет серотонин и гистамин считались всего лишь продуктами бактериального или грибкового метаболизма аминокислот, неспецифическими свидетельствами разложения живой ткани высших организмов [Sneader W, 2005; Magner LN, Kim OJ, 2017].
А, например, у таких примитивных одноклеточных простейших, как род амеб Acanthamoeba spp., была обнаружена способность синтезировать ацетилхолин и использовать его в качестве сигнальной молекулы, а также ацетилхолиновые рецепторы на поверхности клеток, проявляющие высокую степень гомологичности с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами у человека [Baig AM et al, 2018].
У, казалось бы, хорошо известной и изученной кишечной палочки (Escherichia coli spp.) сравнительно недавно была обнаружена способность реагировать (кросс-талкингом с рецептора так называемого аутоиндуктора-3) на присутствие адреналина или норадреналина, а также способность к биосинтезу катехоламинов [Moreira CG, Sperandio V, 2010].
Также было показано, что транспортные белки, рецепторы и антипортеры холина, серотонина и др. у грибков, эубактерий и человека обладают высокой степенью гомологичности, то есть очень эволюционно консервативны, несмотря на огромное (3,5-4 миллиарда лет) эволюционное расстояние между бактерией и человеком. Это указывает на ту важную биологическую роль, которую играл моноаминергический и холинергический сигналинг у бактерий, грибков и простейших, задолго до возникновения зачатков нервной системы у многоклеточных организмов [Reizer J et al, 1993].
Поскольку известно, что психотропные препараты влияют на биосинтез и кругооборот различных нейромедиаторов и на функциональную активность рецепторов к ним, – то это логически привело ученых к мысли о том, что определенные психотропные препараты могут быть использованы в качестве адъювантов к АБ и/или к противогрибковым препаратам, с целью преодоления устойчивости бактерий или грибков к ним, для более успешной борьбы с резистентными инфекциями [Freestone PP, 2010].
Особенный интерес у ученых сейчас вызывает изучение возможной эффективности психотропных препаратов в качестве именно противогрибковых средств. Это обусловлено тем, что микроскопические грибки, в отличие от бактерий, являются эукариотическими организмами. Их метаболизм и рецепторный аппарат значительно ближе к таковым у человека, чем метаболизм и рецепторный аппарат бактерий. А значит, с теоретических позиций больше вероятность того, что какое-либо психотропное средство окажется эффективным противогрибковым средством, чем вероятность того, что оно окажется эффективным антибиотиком (антибактериальным средством) [Freestone PP, 2010].
Тем не менее в качестве средств преодоления резистентности бактериальных инфекций психотропные препараты тоже изучаются [Freestone PP, 2010].
Ниже мы опишем результаты доклинического и клинического изучения этих идей.

4.2.2. Результаты доклинических испытаний

Серотонин и норадреналин являются важными межклеточными сигналами для многих видов грибков. У этих видов грибков обнаружены как способность к биосинтезу серотонина и катехоламинов, так и соответствующие рецепторы к ним на поверхности клеток [Freestone PP, 2010].
Показано, что ряд АД классов СИОЗС, СИОЗН (ребоксетин) и СИОЗСиН (дулоксетин) обладают способностью в монотерапии угнетать рост и размножение, а также формирование биопленок и адгезию к поверхностям (как искусственным, так и биологическим, например кусочкам кожи и слизистых) у таких видов грибков, как род Candida spp., род Trichophyton spp. (возбудители трихофитии и эпидермофитии у человека), род Cryptococcus spp. (возбудители криптококкового менингита у человека) [Li W et al, 2022; Menezes RT et al, 2022; Rocha CL et al, 2022; Alanís-Ríos SA et al, 2022; Alkhalifa BA et al, 2022; Ahmed EI et al, 2023].
Данные АД обладают также способностью потенцировать эффект таких традиционных противогрибковых препаратов, как флуконазол, вориконазол, каспофунгин, микофунгин, в том числе и в отношении штаммов грибков, резистентных к монотерапии этими препаратами или к традиционным сочетаниям противогрибковых препаратов [Alkhalifa BA et al, 2022; Alanís-Ríos SA et al, 2022; Rocha CL et al, 2022; Menezes RT et al, 2022].
При этом среди всех исследованных АД наибольшей противогрибковой активностью in vitro и в экспериментах на животных, как оказалось, обладает сертралин [Alkhalifa BA et al, 2022].
Это послужило в дальнейшем основанием для выбора именно сертралина, в комбинации с флуконазолом, амфотерицином B и фторцитозином, для клинического исследования при криптококковом менингите у пациентов с ВИЧ-инфекцией [Rhein J et al, 2019; Ngan NT et al, 2022; Alves V et al, 2023].
Исследование антибактериальной активности психотропных препаратов пока что привлекло меньшее внимание специалистов, чем исследование их активности в отношении грибков, и ограничивается исключительно доклиническими данными [Barbarossa A et al, 2022].

4.2.3. Результаты клинических исследований

Системная криптококковая инфекция очень распространена среди пациентов с выраженной иммуносупрессией – например, среди носителей вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), или среди пациентов, получающих ХТ по поводу ЗНО, особенно ЗНО системы крови, среди реципиентов трансплантации органов и др. [Rhein J et al, 2019; Alves V et al, 2023].
Стандартом терапии криптококковой инфекции, как и многих других системных грибковых инфекций, является сочетанное применение флуконазола внутрь и инфузий амфотерицина B внутривенно, иногда с добавлением фторцитозина внутрь. Однако, в отличие от ряда других грибковых инфекций, криптококковая инфекция часто проявляет изначальную устойчивость к этому режиму лечения, плохо поддается ему [Rhein J et al, 2019; Ngan NT et al, 2022; Alves V et al, 2023].
Иногда даже сам факт обнаружения криптококковой инфекции уже воспринимается как «смертный приговор» для иммуносупрессированного пациента – особенно в бедных странах с ограниченными ресурсами, таких как Уганда или Мексика [Rhein J et al, 2019; Ngan NT et al, 2022; Alves V et al, 2023].
Кроме того, в силу некоторых биологических особенностей криптококка, таких как сильный воспалительный ответ на его вторжение («цитокиновый шторм»), криптококковая инфекция часто сопровождается выраженными психическими нарушениями. Типично на ее фоне развитие депрессивных состояний, нередко тяжелых, психотических и даже суицидально опасных. Это, логичным образом, побуждает к использованию при криптококковой инфекции тех или иных АД, хотя бы в качестве симптоматических средств для облегчения коморбидной депрессии [Rhein J et al, 2019; Ngan NT et al, 2022; Alves V et al, 2023].
В то же время криптококковая инфекция обладает высокой тропностью к ЦНС. При ней очень часто поражаются мозговые оболочки (развивается криптококковый менингит). Это означает, что лекарства для лечения криптококковой инфекции обязательно должны хорошо проникать в ЦНС и в ликвор. Разумеется, это требование априорно выполняется для психотропных средств, которые для оказания своего психотропного действия должны сначала проникнуть в мозг [Rhein J et al, 2019; Ngan NT et al, 2022; Alves V et al, 2023].
Все вышесказанное, вместе взятое, побудило ученых из нескольких стран, где особенно остро стоит проблема ВИЧ-инфицированности в популяции (Уганда, Мексика, Бразилия и США), предпринять совместное двойное слепое многоцентровое плацебо-контролируемое РКИ III фазы, посвященное изучению эффективности и безопасности адъювантного применения СИОЗС сертралина в комбинации со стандартным лечением (амфотерицином B, флуконазолом и фторцитозином) при системной криптококковой инфекции [Rhein J et al, 2019; Ngan NT et al, 2022; Alves V et al, 2023].
Выбор этой международной исследовательской группой именно сертралина в качестве перспективного агента для перепрофилирования в лечении криптококковой инфекции был обусловлен как тем, что сертралин, из всех изученных СИОЗС, показал наибольшую противогрибковую активность in vitro и в опытах на мышах, так и положительными предварительными результатами, полученными в нескольких открытых пилотных исследованиях и в одном исследовании с одинарным ослеплением [Rhein J et al, 2016; Villanueva-Lozano H et al, 2018; Alhadab AA et al, 2019; Boulware DR et al, 2020].
Результаты этого двойного слепого плацебо-контролируемого РКИ оказались несколько более разочаровывающими, чем первоначальные обнадеживающие результаты открытых пилотных исследований адъювантного сертралина при криптококковом менингите. Разница в частоте очищения ликвора от криптококкового антигена и в частоте исчезновения клинических симптомов менингита между группой сертралина и группой плацебо не достигла статистической значимости [Rhein J et al, 2019; Ngan NT et al, 2022; Alves V et al, 2023].
Тем не менее как сами авторы данного РКИ (Рейн с коллегами), так и авторы двух последующих обзоров указывают, что с учетом положительного числового тренда в пользу большей эффективности сертралина, а также с учетом хорошей переносимости и безопасности сертралина, отсутствия у него значительных межлекарственных взаимодействий как с противогрибковыми, так и с антиретровирусными (анти-ВИЧ) препаратами, и ограниченности наших опций терапевтического воздействия на криптококк – адъювантный сертралин все же заслуживает рассмотрения как перспективный антикриптококковый агент [Rhein J et al, 2019; Ngan NT et al, 2022; Alves V et al, 2023].
Авторы этого РКИ также предположили, что на более крупной выборке пациентов с криптококковым менингитом числовой тренд в пользу большей эффективности добавления сертралина, по сравнению с плацебо, мог бы достичь статистической значимости, и призвали к дальнейшему изучению этого препарата в данном контексте в формате крупных многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ [Rhein J et al, 2019].

4.3. Психотропные препараты в качестве противовирусных средств

4.3.1. Предпосылки для возникновения интереса 
к исследованию применимости психотропных препаратов в качестве противовирусных средств
Лечение вирусных инфекций изначально является гораздо более сложной клинической задачей, чем лечение бактериальных, протозойных и/или грибковых инфекций. Это происходит по той же причине, по какой является сложной клинической проблемой, чреватой большим количеством тяжелых ПЭ, применение ХТ при лечении ЗНО [Edmunds MW, 2015; Dimmock NJ et al, 2016].
А именно – дело в том, что вирусы, в отличие от бактерий, простейших и грибков, внедряются внутрь клеток организма хозяина и используют для своего размножения механизмы, в норме предназначенные для транскрипции белков клетки-хозяина. Это приводит к тому, что эффективные противовирусные средства часто оказываются обладающими достаточно высокой токсичностью и для клеток организма хозяина (так же, как эффективные цитостатики неизбежно повреждают и здоровые быстро делящиеся клетки) [Edmunds MW, 2015; Dimmock NJ et al, 2016].
В то же время для таких резко биологически отличных от наших собственных клеток инфекционных агентов, как бактерии, в принципе могут существовать, и действительно существуют, малотоксичные для нас, специфически повреждающие именно бактериальные клетки, АБ. Примером этого может служить очень низкая токсичность пенициллина и его производных [Edmunds MW, 2015; Dimmock NJ et al, 2016].
Кроме того, очень высокая скорость размножения многих видов вирусов, в сочетании с низкой точностью их самокопирования, обеспечивает им очень высокую частоту мутаций. Это облегчает «ускользание» мутантных штаммов вирусов от воздействия доступных сегодня противовирусных средств, выработку ими устойчивости к стандартной противовирусной терапии [Edmunds MW, 2015; Dimmock NJ et al, 2016].
С другой же стороны, разработка новых противовирусных препаратов в наши дни является очень долгим, очень дорогостоящим, очень сложным и бюрократически зарегулированным мероприятием. Это делает инвестиции в их разработку достаточно рискованными, а их окупаемость – слабо предсказуемой [Edmunds MW, 2015; Dimmock NJ et al, 2016].
С третьей же стороны, тот самый факт, который обуславливает имманентную сложность задачи разработки эффективных и малотоксичных противовирусных средств, – факт внедрения вирусов в наши клетки и использования ими наших собственных внутриклеточных систем в своих целях – мы можем обратить и против них [Edmunds MW, 2015; Dimmock NJ et al, 2016].
А именно – мы можем, воздействуя тем или иным образом на наши собственные клетки с помощью каких-либо уже существующих на рынке, формально не противовирусных лекарств, сэкономить время и деньги на разработке новых противовирусных препаратов – и найти способ эффективно влиять этими репозиционированными лекарствами на процессы репликации вирусов и добиваться терапевтического ответа при том или ином вирусном заболевании [Edmunds MW, 2015; Dimmock NJ et al, 2016].
Можно представить себе множество потенциальных механизмов такого воздействия на репликацию определенных типов вирусов со стороны формально не противовирусных лекарств. Например, это может быть модуляция иммунного ответа организма на вторжение вируса, или влияние на процессы аутофагии вирусных частиц в пораженной клетке. Или, например, влияние на экспрессию определенных типов поверхностных рецепторов клетки, которые служат входными воротами для конкретного типа вирусов. Или влияние на механизмы клеточной устойчивости к стрессу и апоптозу. И так далее [Edmunds MW, 2015; Dimmock NJ et al, 2016].
Поскольку было давно известно, что многие психотропные лекарства обладают иммуномодулирующими и противовоспалительными свойствами, а также способны модулировать процессы аутофагии в клетках и влиять на экспрессию некоторых генов (например, гена нейраминидазы, служащей входными воротами для вируса гриппа, или гена белка ангиотензинпревращающего фермента (ACE2), служащего входными воротами для вируса SARS-CoV), – то нет ничего удивительного в том, что одной из популярных мишеней для изучения перспективности их репозиционирования в лечении вирусных инфекций стали именно психотропные препараты [Edmunds MW, 2015; Dimmock NJ et al, 2016]. 

4.3.2. Результаты доклинических испытаний

С самого начала пандемии COVID-19 врачи всего мира, занимавшиеся лечением этих пациентов, столкнулись с двумя проблемами: во-первых, с высокой летальностью и высокой частотой тяжелых, инвалидизирующих последствий этой новой коронавирусной инфекции, а во-вторых – с отсутствием эффективных специфических средств ее лечения [Golden SR et al, 2021; Anar MA et al, 2022; Pauletto PT et al, 2023].
Это, логичным образом, побудило врачей и исследователей всего мира искать средства, способные тормозить репликацию вируса SARS-CoV-2, среди уже имеющихся на рынке лекарств. В это время уже было известно, что в механизмах устойчивости вируса SARS-CoV-2 к аутофагии участвует взаимодействие вирусных белков с внутриклеточной кислой сфингомиелиназой. А в механизмах апоптотической гибели пораженных вирусом клеток и в механизмах развития гипериммунного ответа («цитокинового шторма») – участвуют взаимодействие вирусных белков с сигма-1 рецепторами, а также вызванный перегрузкой клетки вирусными белками стресс эндоплазматического ретикулума [Golden SR et al, 2021; Anar MA et al, 2022; Pauletto PT et al, 2023].
В то же время было давно известно, что многие психотропные препараты (например, хлорпромазин, амитриптилин, флуоксетин, флувоксамин) – являются по совместительству также сильными ингибиторами кислой сфингомиелиназы. А некоторые психотропные препараты (например, флуоксетин и особенно флувоксамин) – являются мощными агонистами сигма-1 рецепторов, способными предотвращать стресс эндоплазматического ретикулума, окислительный стресс и апоптотическую гибель поврежденных клеток [Golden SR et al, 2021; Anar MA et al, 2022; Pauletto PT et al, 2023].
Действительно, в опытах in vitro (на культурах клеток) и в опытах на генетически модифицированных (несущих человеческий белок ACE2, без которого вторжение вируса SARS-CoV-2 в клетки невозможно) мышах, зараженных новым коронавирусом, было показано, что такие психотропные препараты, как хлорпромазин, галоперидол, флуоксетин и особенно флувоксамин, способны тормозить репликацию вируса SARS-CoV-2, уменьшать гибель клеток, пораженных этим вирусом, тяжесть течения экспериментальной инфекции и процент летальности у зараженных животных [Golden SR et al, 2021; Anar MA et al, 2022; Pauletto PT et al, 2023].

4.3.3. Результаты клинических исследований

Флувоксамин, как препарат, показавший, среди всех изученных в доклинических исследованиях психотропных средств, наилучшие результаты в отношении модификации течения экспериментального COVID-19, стал объектом нескольких двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ, посвященных изучению вопроса о его эффективности и безопасности в предотвращении тяжелого течения COVID-19 у людей [Петрова НН с соавт., 2020; Augustin Y et al, 2023; Bramante CT et al, 2023].
В результате как в самих этих РКИ, так и в последующих метаанализах и систематических обзорах было показано, что флувоксамин действительно является высокоэффективным и безопасным средством лечения COVID-19 на догоспитальном этапе или предотвращения тяжелого течения этой инфекции у людей [Петрова НН с соавт., 2020; Augustin Y et al, 2023; Bramante CT et al, 2023].
Кроме того, было также показано, что лечение флувоксамином в острой фазе предотвращает развитие так называемого «постковидного синдрома» или значительно снижает его тяжесть и продолжительность. Флувоксамин оказался также эффективен и безопасен в лечении нейропсихиатрических и других проявлений собственно постковидного синдрома, включая постковидную депрессию, постковидную тревогу, постковидную астению, постковидные артралгии, постковидные диссомнические нарушения и др. [Петрова НН с соавт., 2020; Augustin Y et al, 2023; Bramante CT et al, 2023].
А глюконат лития в виде 8%-ной мази оказался высокоэффективным и безопасным средством лечения генитального герпеса и простого герпеса губ, крыльев носа, полости рта. Он не уступает по своей эффективности 5% мази ацикловира [Skinner GR, 1983].
Кроме того, еще в 1990-х годах было отмечено, что пациенты с психическими расстройствами, получавшие терапию пероральными солями лития, испытывали меньше рецидивов как генитального, так и простого герпеса, по сравнению с пациентами, не получавшими никакого психотропного лечения, а также по сравнению с пациентами, получавшими вместо лития какую-либо иную психотропную терапию [Amsterdam JD et al, 1996; Bschor T, 1999].
Обнаружение этого факта побудило ученых предпринять исследование возможной эффективности добавления перорального лития карбоната к ацикловиру или валацикловиру при лечении рецидивов герпеса. Было показано, что добавление лития карбоната ускоряет заживление герпетических поражений кожи и слизистых в среднем на 9 дней, а нормализацию вирусной нагрузки в крови – в среднем на 12 дней. При этом оказалось, что эффективными в отношении вируса герпеса могут быть даже малые дозы лития карбоната (150-300 мг/сут), а не только обычно применяемые в лечении аффективных расстройств его дозы (600-900-1200 мг/сут) [Amsterdam JD et al, 1996; Bschor T, 1999].
В этих дозах лития карбонат хорошо переносится и безопасен [Amsterdam JD et al, 1996; Bschor T, 1999].
В дальнейшем было показано, что прием низких доз карбоната лития может быть эффективным и безопасным средством не только для купирования острых рецидивов герпеса, но и для подавления или профилактики будущих рецидивов, вне зависимости от наличия или отсутствия у пациента с герпетической инфекцией коморбидного психического заболевания [Jefferson JW, 1999].
Лития карбонат также оказался эффективным и безопасным адъювантным средством лечения ВИЧ-ассоциированных когнитивных нарушений (КН). Было показано, что применение препаратов лития в комбинации со стандартной АРВТ способствует не только уменьшению выраженности КН, но также и нормализации цитокинового профиля крови, количества CD4+ T-лимфоцитов, уменьшению выраженности иммунного дефицита, ослаблению симптомов «синдрома иммунной реконституции» (нередко возникающего на фоне АРВТ в случае ее эффективности), более глубокому подавлению вирусной нагрузки ВИЧ [Puertas MC et al, 2014; Decloedt EH et al, 2016; Thela L et al, 2023]. 
Противовирусная и иммуномодулирующая активность лития при генитальном и простом герпесе, а также его нейропротективная активность при ВИЧ-ассоциированных КН и его свойство усиливать действие АРВТ (более глубокое подавление вирусной нагрузки ВИЧ, улучшение иммунного статуса и цитокинового профиля, предотвращение развития синдрома иммунной реконституции при восстановлении иммунитета на фоне АРВТ или смягчение этого синдрома) – были недавно подтверждены видным исследователем лития, польским профессором Янушем Рыбаковски, в двух систематических обзорах [Rybakowski JK, 2020; 2022].

Заключение

Как видно из приведенных нами данных литературы, целый ряд психотропных препаратов – обладают неожиданными и весьма ценными терапевтическими свойствами, которые делают возможным их применение в совершенно новых для них областях медицины.
Так, в частности, СИОЗС сертралин может оказаться перспективным средством в адъювантном лечении криптококкового менингита у ВИЧ-инфицированных пациентов, а также перспективным компонентом испытываемого ныне в РКИ III фазы режима CUSP9 v.3 в лечении рецидива мультиформной глиобластомы.
Комбинация других четырех психотропных препаратов – НТ лития и вальпроата, АП оланзапина, антиманиакального и антиэстрогенного препарата тамоксифена – с циметидином и темозоломидом послужила основой для другого экспериментального режима лечения этой опасной и трудно излечимой опухоли ЦНС – так называемого режима CLOVA-T2 (Cimetidine, Lithium carbonate, Olanzapine, Valproic Acid, Tamoxifen, Temozolomide).
Еще один представитель группы СИОЗС – флувоксамин – оказался высокоэффективным средством предотвращения тяжелого течения COVID-19, а также эффективным средством лечения постковидного синдрома (включая постковидную депрессию и тревогу). 
Литий – оказался эффективным средством лечения и профилактики рецидивов генитального и простого герпеса, а также эффективным средством уменьшения нейрокогнитивных нарушений при ВИЧ-инфекции, попутно усиливающим воздействие АРВТ и степень подавления репродукции ВИЧ-1 в ЦНС.
Все эти примеры показывают, как важно в медицине нестандартное мышление (то, что американцы называют think outside of the box), и сколь многого мы еще не знаем и о нашем собственном организме, о механизмах развития в нем ЗНО, об удивительных пересечениях между механизмами патогенеза опухолей ЦНС и аффективных расстройств, об окружающем нас мире и населяющих его микроорганизмах и о применяемых нами в повседневном лечении психиатрических пациентов психотропных препаратах и их порой весьма неожиданных свойствах.
Эти примеры также показывают, сколь важными являются сотрудничество психиатров и соматических врачей, а также осведомленность психиатров о соматотропных эффектах применяемых ими психотропных препаратов, включая необычные их эффекты (например, противовирусные, противоопухолевые или противогрибковые).
В самом деле, обладая той информацией, которая приведена в нашей статье, психиатр может осознанно выбрать у пациента с криптококковой инфекцией и коморбидной депрессией, или с глиобластомой и коморбидной депрессией в качестве АД сертралин, у пациента с постковидной депрессией – флувоксамин, а у пациента с депрессией и сопутствующим генитальным герпесом – лития карбонат (в сочетании с каким-либо АД, если депрессия униполярная).
Все вышесказанное вовсе не отменяет необходимости учитывать и использовать в своей практике более широко известные и неоднократно освещавшиеся нами в более ранних статьях аспекты применимости тех или иных психотропных препаратов в общей медицине в определенных клинических ситуациях (например, наличие или отсутствие у определенных препаратов анальгетической, прокинетической или противорвотной активности, специфику их влияния на сон, на когнитивные функции, на аппетит, или на либидо и сексуальную функцию).

Дата  поступления: 30.08.2023
Received: 30.08.2023
Принята к печати: 29.01.2024
Accepted: 29.01.2024

Авторы заявляет об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.