Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2011
s1-Рецепторы как потенциальная мишень психофармакотерапии №06 2011
Номера страниц в выпуске:56-60
Настоящий обзор литературы посвящен актуальной проблеме – вопросу психофармакологического воздействия на σ1-рецепты как потенциальную мишень тимоаналептической терапии. Обсуждаются данные о структуре и функциях σ1-рецепторов, а также молекулярных механизмах, опосредующих их активность. Приводятся результаты исследований, выполненных как на биологических моделях аффективных расстройств, так и клинических, касающихся не только перспективных средств, способных селективно воздействовать на σ1-рецепторы, но и эффектов широко использующихся в клинической практике антидепрессантов.
Резюме. Настоящий обзор литературы посвящен актуальной проблеме – вопросу психофармакологического воздействия на σ1-рецепты как потенциальную мишень тимоаналептической терапии. Обсуждаются данные о структуре и функциях σ1-рецепторов, а также молекулярных механизмах, опосредующих их активность. Приводятся результаты исследований, выполненных как на биологических моделях аффективных расстройств, так и клинических, касающихся не только перспективных средств, способных селективно воздействовать на σ1-рецепторы, но и эффектов широко использующихся в клинической практике антидепрессантов.
Ключевые слова: σ1-рецепторы, депрессия, антидепрессанты, тимоаналептическая терапия.
s1-Receptors as a potential target for psychotropic treatment
D.V.Romanov
I.M.Sechenov First Moscow Medical State University, Department of Psychiatry and Psychosomatic
Summary. The review is devoted to the actual problem of antidepressant effects of ligands with affinity to σ1-receptors. The putative structure, functional activity and molecular mechanisms of σ1-receptors are discussed. Results of the studies carried out in the animal models and in humans are observed. The review summarizes data as on novel substances with affinity to σ1-receptors, as on antidepressants widely used in clinical practice.
Key words: σ1-receptors, depression, antidepressants, tymoanaleptics.
Несмотря на значительные успехи в лечении аффективных расстройств, достигнутые в результате широкого использования тимоаналептиков, проблема терапии депрессий сохраняет свою актуальность. Очевидно, что антидепрессанты, действующие преимущественно на серотонин и адренергическую нейромедиаторные системы на синаптическом уровне, достаточно эффективны лишь у части больных депрессией. Кроме того, далеко не весь спектр эффектов существующих антидепрессантов удается объяснить блокированием обратного захвата (трициклические антидепрессанты – ТЦА, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина – СИОЗС, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина) или замедлением разрушения нейротрансмиттеров в синаптической щели (ингибиторы моноаминоксидазы – МАО). Соответственно, продолжается поиск новых препаратов, способных преодолевать резистентность к существующим тимоаналептикам за счет «альтернативных» механизмов действия, а также изучение дополнительных эффектов уже длительное время использующихся средств.
Одним из активно развивающихся направлений исследований в этой области является изучение сигма-рецепторов (σR), которые впервые были обнаружены W.Martin и соавт. (1976 г.) [27] при изучении на животных моделях психотомиметических эффектов N-аллил-норметазоцина (SKF-10047) и поначалу считались сигма-подтипом опиоидных рецепторов [53]. Однако в дальнейшем выяснилось, что с этими рецепторами не связываются классические антагонисты опиоидных рецепторов – налоксон и
налтрексон [63]. Соответственно, чтобы отличать от типичных опиоидных, сайты связывания N-аллил-норметазоцина стали называть сигма-рецепторами. С другой стороны, поскольку поведенческие эффекты SKF-10047 оказались сходными с воздействием фенциклидина (phencyclidine – PCP), а также обнаружился аффинитет SKF-10047 к PCP-рецепторам [49, 71], σR некоторое время относили к подтипу PCP-рецепторов. Однако фракционирование и ауторадиография с использованием более селективных радиолигандов показали, что сигма- и PCP-рецепторы представляют собой неидентичные сайты связывания, различным образом распределенные в головном мозге [45, 31]. Таким образом, σR стали рассматриваться в качестве самостоятельного типа.
Позднее σR были разделены на 2 подтипа: сигма-1 (σ1) и сигма-2 (σ2)1 [65, 46]. Характеристики σ1-рецепторов оказались сходными с оригинальным сайтом связывания, идентифицированным T.Su (1982 г.) [53]. Отличия выявленных подтипов заключаются в различной силе связывания с лево- и правовращающими стереоизомерами бензоморфанов (W.Bowen, 1990). В 1996 г. σ1-рецепторы были клонированы [13]. Установлено, что в их состав входит 223 аминокислоты, а молекулярная масса составляет 25,3 кДа.
Предполагается, что σ1-рецепторы имеют сложную пространственную структуру. Если поначалу считалось, что они состоят из одного трансмембранного домена [13, 7], то позднее E.Aydar и соавт. доказали, что σ1-рецепторы включают 2 трансмембранных сегмента с -NH2 и -COOH концами на цитоплазматической стороне мембраны [2]. По данным современных исследований, наряду с гидрофобными фрагментами, образующими трансмембранные домены, имеются еще 2 дополнительных частично перекрывающихся гидрофобных сегмента, которые предположительно являются связывающими стероиды доменными сайтами [5], т.е. в σ1-рецепторах существуют 2 различных домена связывания лиганда [41] (см. рисунок).
σ1-Рецепторы расположены как во внутренних органах, так и в головном мозге. В центральной нервной системе σ1-рецепторы локализованы в обонятельной луковице, гипоталамусе, гиппокампе, коре, перегородке и мозжечке [1]. σ1-Рецепторы в основном находятся в нейронах, а также в олигодендроцитах [1, 42]. σ1-Рецепторы являются преимущественно внутриклеточным подтипом, поскольку имеют максимальную плотность в эндоплазматическом ретикулуме при низком содержании в области плазматической мембраны [1, 15]. Передача сигнала с помощью σ1-рецепторов осуществляется с участием циклического гуанозинмонофосфата, фосфатидилинозитола, протеинкиназы C и внутриклеточного Ca2+ [55]. При этом активность σ1-рецепторов сопряжена с IP3-рецепторами, модулирующими высвобождение Ca2+. В исследованиях срезов мозга установлено, что агонисты σ1-рецепторов влияют на высвобождение норадреналина и дофамина, индуцированное NMDA [35, 40], посредством внутриклеточного Ca2+ и/или протеинкиназы C [40, 36], что указывает на роль последних в индукции физиологических функций σ1-рецепторов. Кроме того, кратковременный (2 дня) и длительный (21 день) прием агонистов σ1-рецепторов повышает импульсацию серотонинергических нейронов ядра шва [4].
σ1-Рецепторы обладают выраженным аффинитетом к различным классам препаратов, включая (+)-бензоморфаны (SKF-10047), морфинаны (декстрометорфан), нейролептики (галоперидол [53]), антиконвульсанты (фенитоин), наркотические вещества (кокаин, амфетамин), стероидные гормоны (нейростероиды). Кроме того, и другие психотропные средства, включая многие нейролептики (кроме клозапина и сульпирида) и антидепрессанты – ТЦА (имипрамин [53], дезипрамин [37], кломипрамин [50], опипрамол [47]), атипичный антидепрессант тразодон [24], СИОЗС (флувоксамин, сертралин, флуоксетин, циталопрам, пароксетин [37]), ингибиторы МАО (клоргилин, моклобемид [21]), также обнаружили умеренный или выраженный аффинитет к σ1-рецепторам. Установлено, что аффинитетом к σ1-рецепторам обладает большинство из 22 применяемых в клинической практике антидепрессантов [26]. Предполагается, что большинство из них являются агонистами σ1-рецепторов, тогда как нейролептик галоперидол, напротив, относится к их антагонистам [55]. Через σ1-рецепторы также оказывают часть своего действия нейростероиды2, что дополняет хорошо известный механизм их активности в отношении GABA типа A, NMDA, холинергических и других рецепторов [33].
На моделях депрессии у животных (тесты принудительного плавания и подвешивания за хвост) установлено, что агонисты σ1-рецепторов обладают эффектом, сопоставимым с тимоаналептическим [29, 51, 59]. Наряду с (+)SKF-10047, (+)пентазоцином и l,3-ди(2-толил)-гуанидином (DTG) некоторые агонисты σ1-рецепторов, включая OPC-14523, игмезин (J01783) и SA4503, отличающиеся относительно высоким аффинитетом к σ1-рецепторам [8, 28, 59], характеризуются также антидепрессивной активностью, проявляющейся редукцией иммобилизации в тестах. Важно, что этот сопоставимый с тимоаналептическим эффект блокируется антагонистами σ1-рецепторов, например
NE-100. Антидепрессивное действие агонистов σ1-рецепторов при длительном их применении не сопровождается характерными для некоторых антидепрессантов побочными явлениями, например снижением массы тела, наблюдающимся при введении таких антидепрессантов, как дезипрамин и флуоксетин [58]. Таким образом, предполагается, что агонисты σ1-рецепторов могут использоваться в качестве антидепрессантов, обладающих более благоприятным профилем переносимости.
Вещество OPC-14523 является уникальной молекулой со сродством к σ1- и lA-серотониновым рецепторам [59]. В экспериментах OPC-14523 вызывал сопоставимый с тимоаналептическим эффект быстрее, чем имипрамин или флуоксетин, что позволило высказать предположение о сочетанном характере антидепрессивного эффекта вследствие действия и на σ1-, и на lA-серотониновые рецепторы. Это указывает на то, что OPC-14523 может в клинических условиях действовать быстрее, чем конвенциональные антидепрессанты (терапевтический эффект тимоаналептиков, не влияющих на σ1-рецепторы, наступает не менее чем через 2 нед от начала приема).
Механизм сопоставимого с антидепрессивным действия агониста σ1-рецепторов игмезина изучался in vivo A.Urani и соавт. (2002 г.) [61]. Авторы обнаружили мобилизацию под действием игмезина внутриклеточного депо Ca2+, установив, что введение в желудочки мозга связывающего внутриклеточный Ca2+ хелатирующего агента этиленгликольтетрауксусной кислоты (EGTA/AM) блокирует антидепрессивный эффект игмезина. Антагонист IP3-рецепторов ксестоспонгин C также предотвращает действие игмезина, тогда как положительный модулятор IP3-рецепторов (брадикинин), напротив, потенцирует его. Эти факты указывают на то, что агонисты σ1-рецепторов могут стимулировать σ1- и IP3-рецепторы эндоплазматического ретикулума и индуцировать высвобождение из него Ca2+, что приводит к выбросу из клетки нейромедиаторов, например норадреналина и серотонина [61].
M.Takebayashi и соавт. (2002 г.) [57] при исследовании PC12 клеток, способных к индуцированному фактором роста нервов (NGF) интенсивному удлинению аксонов, обнаружили, что агонист σ1-рецепторов (+)пентазоцин, а также действующие на σ1-рецепторы антидепрессанты (имипрамин и флувоксамин) уже через 2 дня применения усиливают индуцированный NGF спрутинг аксонов. В то же время этот эффект блокировался антагонистом σ1-рецепторов NE-100. При этом модулирование спрутинга аксонов под действием агонистов σ1-рецепторов сопровождалось увеличением количества σ1-рецепторов. Эти данные дополняются сведениями о том, что гиперэкспрессия (более чем 3-кратная) σ1-рецепторов сама по себе способна усиливать индуцированный NGF спрутинг аксонов, а антисенсные деоксиолигонуклеотиды против σ1-рецепторов ослабляют этот процесс. Таким образом, σ1-рецепторы, видимо, ассоциированы со структурами, отвечающими за межнейрональные связи, и за счет этого играют роль в развитии тимоаналептического эффекта антидепрессантов [57]. Кроме того, установлено, что σ1-рецепторы формируют комплекс с адаптерным белком цитоскелета анкирином и стимуляция этих рецепторов приводит к транслокациям в ядерных и плазматических мембранах, за счет чего, предположительно, и обеспечивается нейропластический эффект [15].
Не только агонисты σ1-рецепторов и антидепрессанты, но и нейростероиды (DHEA[-S] и прегнолон сульфат) могут снижать степень иммобилизации у мышей в тесте принудительного плавания, которая, напротив, может нарастать при применении антагонистов σ1-рецепторов NE-100 или прогестерона [48, 60]. Индуцируемое игмезином сопоставимое с антидепрессивным действие блокируется ингибитором 5a-редуктазы, что приводит к накоплению прогестерона [60]. В стресс-тесте принудительного плавания повышается содержание прогестерона в гиппокампе, тогда как в коре и мозжечке его уровень не изменяется. Кроме того, в условиях in vivo связывание [3H]-SKF-10047 в гиппокампе снижалось в инициальном периоде теста принудительного плавания. Это указывает на то, что определенные нейростероиды, например DHEA-S, являющиеся агонистами σ1-рецепторов, обладают эффектом, сопоставимым с тимоаналептическим, а прогестерон в головном мозге сам по себе влияет на иммобилизацию в стресс-тесте принудительного плавания в качестве эндогенного антагониста. У клеток PC12, обрабатывавшихся в течение 2 дней комбинацией DHEA и NGF в низкой концентрации (l нг/мл), значимо усиливался спрутинг аксонов по сравнению с контролем, обработанным только NGF. Этот индуцированный DHEA эффект блокировался NE-100, что указывает на его обусловленность σ1-рецепторами. Напротив, DHEA-S не обнаружил какого-либо эффекта в отношении индуцированного NGF спрутинга аксонов. Такие данные соотносятся с тем фактом, что DHEA имеет аффинитет к σ1-рецепторам равный 3,7 мкмоль [23], а DHEA-S практически с ними не связывается [29].
Таким образом, in vivo и in vitro исследования на животных указывают на то, что определенные агонисты σ1-рецепторов и нейростероиды могут быть использованы для лечения аффективных расстройств, включая депрессию. Дополнительные возможности для изучения σ1-рецепторов в аспекте проблемы депрессий возникли в результате выведения линии подопытных нокаут-мышей с выключенным геном σ1-рецепторов. У этих животных при введении SKF-10047 было отмечено значительное снижение локомоторной активности [25].
В клинических исследованиях также показана связь между депрессией и σ1-рецепторами, например, за счет эндогенных нейростероидов – прегненолона (-S) и DHEA
(-S) [29, 62]. У больных депрессией, особенно в период обострения, зафиксировано снижение уровня прегненолона в цереброспинальной жидкости [11]. Обнаружена корреляция между уровнем прегнолона, а также его сульфата, и тяжестью клинических проявлений у пациенток с предменструальным синдромом [66]. В ряде публикаций указывается на изменения у больных депрессией уровня в плазме DHEA и DHEA-S [56, 62].
По данным открытого клинического исследования O.Wolkowitz и соавт. (1997 г.) [67], пероральный прием DHEA (30–90 мг/сут в течение 4 нед) у 6 больных с большой депрессией и исходно низким уровнем этого вещества в плазме крови значимо уменьшает выраженность симптомов. При этом антидепрессивный эффект препарата напрямую зависит от концентрации в плазме DHEA и DHEA-S. Эти результаты позднее были подтверждены в двойном слепом исследовании [68]. Таким образом, хотя DHEA и другие нейростероиды, по-видимому, обладают антидепрессивным эффектом у человека, необходимы их более широкие клинические исследования, а их механизмы действия, особенно в отношении σ1-рецепторов, рецепторов GABA типа A и NMDA-рецепторов, нуждаются в дальнейшем изучении.
В свою очередь, сведения о клиническом применении агонистов σ1-рецепторов в настоящее время крайне ограниченны. Так, игмезин (JO-1784) исследовался в открытом клиническом испытании в Англии и Восточной Европе [44, 64]. Пациенты были рандомизированы в 4 группы: плацебо, игмезин 25 и 100 мг/сут, флуоксетин 20 мг/сут в качестве положительного контроля. Хотя общий результат исследования оказался отрицательным (в основном из-за высокой доли респондеров в группе плацебо), при изолированном анализе подгруппы стационарных больных, т.е. пациентов с более тяжелой депрессией, оказалось, что игмезин (20 мг/сут) и флуоксетин статистически значимо превосходят плацебо. При этом игмезин в дозе 100 мг/сут не отличался от плацебо, что соотносится с данными о колоколообразной кривой дозозависимого связывания этого лиганда с σ1-рецепторами. Таким образом, агонист σ1-рецепторов игмезин клинически продемонстрировал антидепрессивный эффект, однако, дальнейшее внедрение препарата в практику было приостановлено по маркетинговым соображениям [30].
Наряду с экспериментальными препаратами в ряде клинических исследований анализировалась ассоциация с σ1-рецепторами эффектов уже длительное время использующихся антидепрессантов. Так, по имеющимся предположениям [16, 52], воздействием на σ1-рецепторы может быть обусловлен положительный эффект монотерапии флувоксамином, обнаруженный при депрессии с психотическими симптомами [9, 10, 19, 69] и не зафиксированный при лечении этого расстройства другим СИОЗС [69]. Однако для однозначного доказательства роли флувоксамина как агониста σ1-рецепторов при психотической депрессии необходимо проведение рандомизированных двойных слепых исследований, желательно с контролем в виде антагониста σ1-рецепторов, например сертралином [14, 17].
В настоящее время клиническое подтверждение того, что флувоксамин связывается с σ1-рецепторами человеческого мозга, получено в исследовании с недавно синтезированным селективным радиолигандом σ1-рецепторов [11C]SA4503 [22]. Благодаря его применению σ1-рецепторы в головном мозге стало возможно картировать с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), т.е. прижизненно и в состоянии бодрствования. Такой подход был использован в работе M.Ishikawa и соавт. (2007 г.), изучавших с помощью [11C]SA4503 связывание с σ1-рецепторами СИОЗС флувоксамина. В исследовании принимали участие 15 здоровых мужчин добровольцев, которые дважды (до и после ПЭТ-обследования) в режиме двойного слепого исследования принимали один из СИОЗС3: флувоксамин 50 мг (n=3), 100 мг (n=3), 150 мг (n=3), 200 мг (n=3) и пароксетин 20 мг (n=3). Согласно полученным результатам однократный прием флувоксамина (200 мг) в отличие от пароксетина (20 мг) значительно снижал объем распределения [11C]SA4503. При этом степень связывания флувоксамина с σ1-рецепторами оказалась дозозависимой во фронтальной (p<0,021), париентальной (p<0,024) и затылочной коре (p<0,011), головке хвостатого ядра (p<0,012), таламусе (p<0,008), мозжечке (p<0,037). Значимые корреляции в этом исследовании были обнаружены между концентрацией флувоксамина в крови и связыванием с рецепторами в определенных участках мозга (височная кора: r=0,62, p<0,05; париетальная кора: r=0,70, p<0,05; затылочная кора: r=0,63, p<0,05; головка хвостатого ядра: r=0,70, p<0,05; скорлупа: r=0,67, p<0,05; таламус: r=0,62, p<0,05; мозжечок: r=0,77, p<0,01). Таким образом, уже однократный прием флувоксамина сопровождается дозозависимым связыванием препарата с σ1-рецепторами человека. Это указывает на то, что механизм действия флувоксамина в терапевтических дозах может быть
обусловлен σ1-рецепторами.
Обобщая результаты доступных публикаций, можно предполагать, что дальнейшее изучение роли σ1-рецепторов при депрессии является перспективным направлением будущих исследований как фундаментального, так и клинического характера.
Сведения об авторе
Романов Дмитрий Владимирович −– канд. мед. наук, ст. науч. сотр., ассистент каф. психиатрии и психосоматики ФППОВ Первого МГМУ им. И.М.Сеченова. E-mail: newt777@mail.ru
Ключевые слова: σ1-рецепторы, депрессия, антидепрессанты, тимоаналептическая терапия.
s1-Receptors as a potential target for psychotropic treatment
D.V.Romanov
I.M.Sechenov First Moscow Medical State University, Department of Psychiatry and Psychosomatic
Summary. The review is devoted to the actual problem of antidepressant effects of ligands with affinity to σ1-receptors. The putative structure, functional activity and molecular mechanisms of σ1-receptors are discussed. Results of the studies carried out in the animal models and in humans are observed. The review summarizes data as on novel substances with affinity to σ1-receptors, as on antidepressants widely used in clinical practice.
Key words: σ1-receptors, depression, antidepressants, tymoanaleptics.
Несмотря на значительные успехи в лечении аффективных расстройств, достигнутые в результате широкого использования тимоаналептиков, проблема терапии депрессий сохраняет свою актуальность. Очевидно, что антидепрессанты, действующие преимущественно на серотонин и адренергическую нейромедиаторные системы на синаптическом уровне, достаточно эффективны лишь у части больных депрессией. Кроме того, далеко не весь спектр эффектов существующих антидепрессантов удается объяснить блокированием обратного захвата (трициклические антидепрессанты – ТЦА, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина – СИОЗС, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина) или замедлением разрушения нейротрансмиттеров в синаптической щели (ингибиторы моноаминоксидазы – МАО). Соответственно, продолжается поиск новых препаратов, способных преодолевать резистентность к существующим тимоаналептикам за счет «альтернативных» механизмов действия, а также изучение дополнительных эффектов уже длительное время использующихся средств.
Одним из активно развивающихся направлений исследований в этой области является изучение сигма-рецепторов (σR), которые впервые были обнаружены W.Martin и соавт. (1976 г.) [27] при изучении на животных моделях психотомиметических эффектов N-аллил-норметазоцина (SKF-10047) и поначалу считались сигма-подтипом опиоидных рецепторов [53]. Однако в дальнейшем выяснилось, что с этими рецепторами не связываются классические антагонисты опиоидных рецепторов – налоксон и
налтрексон [63]. Соответственно, чтобы отличать от типичных опиоидных, сайты связывания N-аллил-норметазоцина стали называть сигма-рецепторами. С другой стороны, поскольку поведенческие эффекты SKF-10047 оказались сходными с воздействием фенциклидина (phencyclidine – PCP), а также обнаружился аффинитет SKF-10047 к PCP-рецепторам [49, 71], σR некоторое время относили к подтипу PCP-рецепторов. Однако фракционирование и ауторадиография с использованием более селективных радиолигандов показали, что сигма- и PCP-рецепторы представляют собой неидентичные сайты связывания, различным образом распределенные в головном мозге [45, 31]. Таким образом, σR стали рассматриваться в качестве самостоятельного типа.
Позднее σR были разделены на 2 подтипа: сигма-1 (σ1) и сигма-2 (σ2)1 [65, 46]. Характеристики σ1-рецепторов оказались сходными с оригинальным сайтом связывания, идентифицированным T.Su (1982 г.) [53]. Отличия выявленных подтипов заключаются в различной силе связывания с лево- и правовращающими стереоизомерами бензоморфанов (W.Bowen, 1990). В 1996 г. σ1-рецепторы были клонированы [13]. Установлено, что в их состав входит 223 аминокислоты, а молекулярная масса составляет 25,3 кДа.
Предполагается, что σ1-рецепторы имеют сложную пространственную структуру. Если поначалу считалось, что они состоят из одного трансмембранного домена [13, 7], то позднее E.Aydar и соавт. доказали, что σ1-рецепторы включают 2 трансмембранных сегмента с -NH2 и -COOH концами на цитоплазматической стороне мембраны [2]. По данным современных исследований, наряду с гидрофобными фрагментами, образующими трансмембранные домены, имеются еще 2 дополнительных частично перекрывающихся гидрофобных сегмента, которые предположительно являются связывающими стероиды доменными сайтами [5], т.е. в σ1-рецепторах существуют 2 различных домена связывания лиганда [41] (см. рисунок).
σ1-Рецепторы расположены как во внутренних органах, так и в головном мозге. В центральной нервной системе σ1-рецепторы локализованы в обонятельной луковице, гипоталамусе, гиппокампе, коре, перегородке и мозжечке [1]. σ1-Рецепторы в основном находятся в нейронах, а также в олигодендроцитах [1, 42]. σ1-Рецепторы являются преимущественно внутриклеточным подтипом, поскольку имеют максимальную плотность в эндоплазматическом ретикулуме при низком содержании в области плазматической мембраны [1, 15]. Передача сигнала с помощью σ1-рецепторов осуществляется с участием циклического гуанозинмонофосфата, фосфатидилинозитола, протеинкиназы C и внутриклеточного Ca2+ [55]. При этом активность σ1-рецепторов сопряжена с IP3-рецепторами, модулирующими высвобождение Ca2+. В исследованиях срезов мозга установлено, что агонисты σ1-рецепторов влияют на высвобождение норадреналина и дофамина, индуцированное NMDA [35, 40], посредством внутриклеточного Ca2+ и/или протеинкиназы C [40, 36], что указывает на роль последних в индукции физиологических функций σ1-рецепторов. Кроме того, кратковременный (2 дня) и длительный (21 день) прием агонистов σ1-рецепторов повышает импульсацию серотонинергических нейронов ядра шва [4].
σ1-Рецепторы обладают выраженным аффинитетом к различным классам препаратов, включая (+)-бензоморфаны (SKF-10047), морфинаны (декстрометорфан), нейролептики (галоперидол [53]), антиконвульсанты (фенитоин), наркотические вещества (кокаин, амфетамин), стероидные гормоны (нейростероиды). Кроме того, и другие психотропные средства, включая многие нейролептики (кроме клозапина и сульпирида) и антидепрессанты – ТЦА (имипрамин [53], дезипрамин [37], кломипрамин [50], опипрамол [47]), атипичный антидепрессант тразодон [24], СИОЗС (флувоксамин, сертралин, флуоксетин, циталопрам, пароксетин [37]), ингибиторы МАО (клоргилин, моклобемид [21]), также обнаружили умеренный или выраженный аффинитет к σ1-рецепторам. Установлено, что аффинитетом к σ1-рецепторам обладает большинство из 22 применяемых в клинической практике антидепрессантов [26]. Предполагается, что большинство из них являются агонистами σ1-рецепторов, тогда как нейролептик галоперидол, напротив, относится к их антагонистам [55]. Через σ1-рецепторы также оказывают часть своего действия нейростероиды2, что дополняет хорошо известный механизм их активности в отношении GABA типа A, NMDA, холинергических и других рецепторов [33].
На моделях депрессии у животных (тесты принудительного плавания и подвешивания за хвост) установлено, что агонисты σ1-рецепторов обладают эффектом, сопоставимым с тимоаналептическим [29, 51, 59]. Наряду с (+)SKF-10047, (+)пентазоцином и l,3-ди(2-толил)-гуанидином (DTG) некоторые агонисты σ1-рецепторов, включая OPC-14523, игмезин (J01783) и SA4503, отличающиеся относительно высоким аффинитетом к σ1-рецепторам [8, 28, 59], характеризуются также антидепрессивной активностью, проявляющейся редукцией иммобилизации в тестах. Важно, что этот сопоставимый с тимоаналептическим эффект блокируется антагонистами σ1-рецепторов, например
NE-100. Антидепрессивное действие агонистов σ1-рецепторов при длительном их применении не сопровождается характерными для некоторых антидепрессантов побочными явлениями, например снижением массы тела, наблюдающимся при введении таких антидепрессантов, как дезипрамин и флуоксетин [58]. Таким образом, предполагается, что агонисты σ1-рецепторов могут использоваться в качестве антидепрессантов, обладающих более благоприятным профилем переносимости.
Вещество OPC-14523 является уникальной молекулой со сродством к σ1- и lA-серотониновым рецепторам [59]. В экспериментах OPC-14523 вызывал сопоставимый с тимоаналептическим эффект быстрее, чем имипрамин или флуоксетин, что позволило высказать предположение о сочетанном характере антидепрессивного эффекта вследствие действия и на σ1-, и на lA-серотониновые рецепторы. Это указывает на то, что OPC-14523 может в клинических условиях действовать быстрее, чем конвенциональные антидепрессанты (терапевтический эффект тимоаналептиков, не влияющих на σ1-рецепторы, наступает не менее чем через 2 нед от начала приема).
Механизм сопоставимого с антидепрессивным действия агониста σ1-рецепторов игмезина изучался in vivo A.Urani и соавт. (2002 г.) [61]. Авторы обнаружили мобилизацию под действием игмезина внутриклеточного депо Ca2+, установив, что введение в желудочки мозга связывающего внутриклеточный Ca2+ хелатирующего агента этиленгликольтетрауксусной кислоты (EGTA/AM) блокирует антидепрессивный эффект игмезина. Антагонист IP3-рецепторов ксестоспонгин C также предотвращает действие игмезина, тогда как положительный модулятор IP3-рецепторов (брадикинин), напротив, потенцирует его. Эти факты указывают на то, что агонисты σ1-рецепторов могут стимулировать σ1- и IP3-рецепторы эндоплазматического ретикулума и индуцировать высвобождение из него Ca2+, что приводит к выбросу из клетки нейромедиаторов, например норадреналина и серотонина [61].
M.Takebayashi и соавт. (2002 г.) [57] при исследовании PC12 клеток, способных к индуцированному фактором роста нервов (NGF) интенсивному удлинению аксонов, обнаружили, что агонист σ1-рецепторов (+)пентазоцин, а также действующие на σ1-рецепторы антидепрессанты (имипрамин и флувоксамин) уже через 2 дня применения усиливают индуцированный NGF спрутинг аксонов. В то же время этот эффект блокировался антагонистом σ1-рецепторов NE-100. При этом модулирование спрутинга аксонов под действием агонистов σ1-рецепторов сопровождалось увеличением количества σ1-рецепторов. Эти данные дополняются сведениями о том, что гиперэкспрессия (более чем 3-кратная) σ1-рецепторов сама по себе способна усиливать индуцированный NGF спрутинг аксонов, а антисенсные деоксиолигонуклеотиды против σ1-рецепторов ослабляют этот процесс. Таким образом, σ1-рецепторы, видимо, ассоциированы со структурами, отвечающими за межнейрональные связи, и за счет этого играют роль в развитии тимоаналептического эффекта антидепрессантов [57]. Кроме того, установлено, что σ1-рецепторы формируют комплекс с адаптерным белком цитоскелета анкирином и стимуляция этих рецепторов приводит к транслокациям в ядерных и плазматических мембранах, за счет чего, предположительно, и обеспечивается нейропластический эффект [15].
Не только агонисты σ1-рецепторов и антидепрессанты, но и нейростероиды (DHEA[-S] и прегнолон сульфат) могут снижать степень иммобилизации у мышей в тесте принудительного плавания, которая, напротив, может нарастать при применении антагонистов σ1-рецепторов NE-100 или прогестерона [48, 60]. Индуцируемое игмезином сопоставимое с антидепрессивным действие блокируется ингибитором 5a-редуктазы, что приводит к накоплению прогестерона [60]. В стресс-тесте принудительного плавания повышается содержание прогестерона в гиппокампе, тогда как в коре и мозжечке его уровень не изменяется. Кроме того, в условиях in vivo связывание [3H]-SKF-10047 в гиппокампе снижалось в инициальном периоде теста принудительного плавания. Это указывает на то, что определенные нейростероиды, например DHEA-S, являющиеся агонистами σ1-рецепторов, обладают эффектом, сопоставимым с тимоаналептическим, а прогестерон в головном мозге сам по себе влияет на иммобилизацию в стресс-тесте принудительного плавания в качестве эндогенного антагониста. У клеток PC12, обрабатывавшихся в течение 2 дней комбинацией DHEA и NGF в низкой концентрации (l нг/мл), значимо усиливался спрутинг аксонов по сравнению с контролем, обработанным только NGF. Этот индуцированный DHEA эффект блокировался NE-100, что указывает на его обусловленность σ1-рецепторами. Напротив, DHEA-S не обнаружил какого-либо эффекта в отношении индуцированного NGF спрутинга аксонов. Такие данные соотносятся с тем фактом, что DHEA имеет аффинитет к σ1-рецепторам равный 3,7 мкмоль [23], а DHEA-S практически с ними не связывается [29].
Таким образом, in vivo и in vitro исследования на животных указывают на то, что определенные агонисты σ1-рецепторов и нейростероиды могут быть использованы для лечения аффективных расстройств, включая депрессию. Дополнительные возможности для изучения σ1-рецепторов в аспекте проблемы депрессий возникли в результате выведения линии подопытных нокаут-мышей с выключенным геном σ1-рецепторов. У этих животных при введении SKF-10047 было отмечено значительное снижение локомоторной активности [25].
В клинических исследованиях также показана связь между депрессией и σ1-рецепторами, например, за счет эндогенных нейростероидов – прегненолона (-S) и DHEA
(-S) [29, 62]. У больных депрессией, особенно в период обострения, зафиксировано снижение уровня прегненолона в цереброспинальной жидкости [11]. Обнаружена корреляция между уровнем прегнолона, а также его сульфата, и тяжестью клинических проявлений у пациенток с предменструальным синдромом [66]. В ряде публикаций указывается на изменения у больных депрессией уровня в плазме DHEA и DHEA-S [56, 62].
По данным открытого клинического исследования O.Wolkowitz и соавт. (1997 г.) [67], пероральный прием DHEA (30–90 мг/сут в течение 4 нед) у 6 больных с большой депрессией и исходно низким уровнем этого вещества в плазме крови значимо уменьшает выраженность симптомов. При этом антидепрессивный эффект препарата напрямую зависит от концентрации в плазме DHEA и DHEA-S. Эти результаты позднее были подтверждены в двойном слепом исследовании [68]. Таким образом, хотя DHEA и другие нейростероиды, по-видимому, обладают антидепрессивным эффектом у человека, необходимы их более широкие клинические исследования, а их механизмы действия, особенно в отношении σ1-рецепторов, рецепторов GABA типа A и NMDA-рецепторов, нуждаются в дальнейшем изучении.
В свою очередь, сведения о клиническом применении агонистов σ1-рецепторов в настоящее время крайне ограниченны. Так, игмезин (JO-1784) исследовался в открытом клиническом испытании в Англии и Восточной Европе [44, 64]. Пациенты были рандомизированы в 4 группы: плацебо, игмезин 25 и 100 мг/сут, флуоксетин 20 мг/сут в качестве положительного контроля. Хотя общий результат исследования оказался отрицательным (в основном из-за высокой доли респондеров в группе плацебо), при изолированном анализе подгруппы стационарных больных, т.е. пациентов с более тяжелой депрессией, оказалось, что игмезин (20 мг/сут) и флуоксетин статистически значимо превосходят плацебо. При этом игмезин в дозе 100 мг/сут не отличался от плацебо, что соотносится с данными о колоколообразной кривой дозозависимого связывания этого лиганда с σ1-рецепторами. Таким образом, агонист σ1-рецепторов игмезин клинически продемонстрировал антидепрессивный эффект, однако, дальнейшее внедрение препарата в практику было приостановлено по маркетинговым соображениям [30].
Наряду с экспериментальными препаратами в ряде клинических исследований анализировалась ассоциация с σ1-рецепторами эффектов уже длительное время использующихся антидепрессантов. Так, по имеющимся предположениям [16, 52], воздействием на σ1-рецепторы может быть обусловлен положительный эффект монотерапии флувоксамином, обнаруженный при депрессии с психотическими симптомами [9, 10, 19, 69] и не зафиксированный при лечении этого расстройства другим СИОЗС [69]. Однако для однозначного доказательства роли флувоксамина как агониста σ1-рецепторов при психотической депрессии необходимо проведение рандомизированных двойных слепых исследований, желательно с контролем в виде антагониста σ1-рецепторов, например сертралином [14, 17].
В настоящее время клиническое подтверждение того, что флувоксамин связывается с σ1-рецепторами человеческого мозга, получено в исследовании с недавно синтезированным селективным радиолигандом σ1-рецепторов [11C]SA4503 [22]. Благодаря его применению σ1-рецепторы в головном мозге стало возможно картировать с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), т.е. прижизненно и в состоянии бодрствования. Такой подход был использован в работе M.Ishikawa и соавт. (2007 г.), изучавших с помощью [11C]SA4503 связывание с σ1-рецепторами СИОЗС флувоксамина. В исследовании принимали участие 15 здоровых мужчин добровольцев, которые дважды (до и после ПЭТ-обследования) в режиме двойного слепого исследования принимали один из СИОЗС3: флувоксамин 50 мг (n=3), 100 мг (n=3), 150 мг (n=3), 200 мг (n=3) и пароксетин 20 мг (n=3). Согласно полученным результатам однократный прием флувоксамина (200 мг) в отличие от пароксетина (20 мг) значительно снижал объем распределения [11C]SA4503. При этом степень связывания флувоксамина с σ1-рецепторами оказалась дозозависимой во фронтальной (p<0,021), париентальной (p<0,024) и затылочной коре (p<0,011), головке хвостатого ядра (p<0,012), таламусе (p<0,008), мозжечке (p<0,037). Значимые корреляции в этом исследовании были обнаружены между концентрацией флувоксамина в крови и связыванием с рецепторами в определенных участках мозга (височная кора: r=0,62, p<0,05; париетальная кора: r=0,70, p<0,05; затылочная кора: r=0,63, p<0,05; головка хвостатого ядра: r=0,70, p<0,05; скорлупа: r=0,67, p<0,05; таламус: r=0,62, p<0,05; мозжечок: r=0,77, p<0,01). Таким образом, уже однократный прием флувоксамина сопровождается дозозависимым связыванием препарата с σ1-рецепторами человека. Это указывает на то, что механизм действия флувоксамина в терапевтических дозах может быть
обусловлен σ1-рецепторами.
Обобщая результаты доступных публикаций, можно предполагать, что дальнейшее изучение роли σ1-рецепторов при депрессии является перспективным направлением будущих исследований как фундаментального, так и клинического характера.
Сведения об авторе
Романов Дмитрий Владимирович −– канд. мед. наук, ст. науч. сотр., ассистент каф. психиатрии и психосоматики ФППОВ Первого МГМУ им. И.М.Сеченова. E-mail: newt777@mail.ru
Список исп. литературыСкрыть список1. Alonso G, Phan V, Guillemain I et al. Immunocytochemical localization of the σ-receptor in the adult rat central nervous system. Neuroscience 2000; 97: 155–70.
2. Aydar E, Palmer CP, Klyachko VA, Jackson MB. The sigma receptor as a ligand-regulated auxiliary potassium channel subunit. Neuron 2002; 34: 399–410.
3. Baulieu EE, Robel P, Schumacher M. Neurosteroids: from definition and biochemistry to physiopathologic function. Neurosteroids: a new regulatory function in the nervous system Hamana Press, Totowa, New Jersey, 1999; p. 1–25.
4. Bermackj E, Debonnel G. Modulation of serotonergic neurotransmis sion by short- and long-term treatments with sigma ligands. Br J Phar Macology 2001; 134: 691–6.
5. Chen Y, Hajipour AR, Sievert MK et al. Characterization of the cocaine binding site on the σ1-receptor. Biochemistry 2007; 46: 3532–42.
6. Cobos EJ, Entrena JM, Nieto FR et al. Pharmacology and therapeutic potential of σ1-receptor ligands. Curr Neuropharmacol 2008; 6 (4): 344–66.
7. Dussossoy D, Carayon P, Belugou S et al. Colocalization of sterol isomerase and σ1-receptor at endoplasmic reticulum and nuclear envelope level. Eur J Biochem 1999; 263: 377–86.
8. Earley B, Burke M, Leonard BE et al. Evidence for an anti-amnesic effect of JO 1784 in the rat: a potent and selective ligand for the σ- receptor. Brain Res 1991; 546: 282–6.
9. Furuse T, Hashimoto K. Fluvoxamine monotherapy for psychotic depression: the potential role of σ1-receptors. Ann Gen Psychiatry 2009; 8: 26.
10. Gatti F, Bellini L, Gasperini M et al. Fluvoxamine alone in the treatment of delusional depression. Am J Psychiatry 1996; 153: 414–6.
11. George MS, Guidotti A, Rubinow D et al. CSF neuroactive steroids in affective disorders:pregnenolone, progester one, and DBI. Biol Psychiatry 1994; 35: 775–80.
12. Gombos Z, Spiler A, Cottrell GA et al. Mossy fiber sprouting induced by repeated electroconvulsive shock seizures. Brain Res 1999; 844: 28–33.
13. Hanner M, Moebius FF, Flandorfer A et al. Purification, molecular cloning, and expression of the mammalian σ1-binding site. Proc Natl Acad Sci, USA, 1996; 93: 8072–7.
14. Hashimoto K. σ1-Receptors and selective serotonin reuptake inhibitors: clinical implications of their relationship. Cent Nerv Syst Agents Med Chem 2009; 9: 197–204.
15. Hayashi T, Su TP. Regulating ankyrin dynamics: Roles of σ1-receptors. Proc Natl Acad Sci USA, 2001; 98: 491–6.
16. Hayashi T, Su TP. Understanding the role of σ1-receptors in psychotic depression. Psychiatr Times 2005; 22: 54–63.
17. Hayashi T, Stahl SM: The σ1-receptor and its role in the treatment of mood disorders. Drugs Future 2009, 34: 137–46.
18. Hellewell SB, Bowen WD. A sigma-like binding site in rat phenochro-mocytoma (PC12) cells: Decreased affinity for (+)-benzomorphans and lower molecular weight suggest a different σ-receptor form from that of guinea pig brain. Brain Res 1990; 527: 244–53.
19. Hirschfeld RM. Efficacy of SSRIs and newer antidepressants in severe depression: Comparison with TCAs. J Clin Psychiatry 1999; 60: 326–35.
20. Ishikawa M, Sakata M, Ishii K et al. High occupancy of σ1-receptors in the human brain after single oral administration of donepezil: a positron emission tomography study using [11C]SA4503. Int J Neuropsychopharmacol 2009; 12 (8): 1127–31.
21. Itzhak Y, Stein I, Zhang S-H et al. Binding of a- ligands to C57BL/6 mouse brain membranes: effects of monoamine oxidase inhibitors and subcellular distribution studies suggest the ex istence of a-receptor subtypes. J Pharmacol Exp Therapeutics 1991; 257: 141–8.
22. Kawamura K, Ishiwata K, Tajima H et al. In vivo evaluation of [11C]SA4503 as a PET ligand for mapping CNS sigma, receptors. Nucl Med Biol 2000; 27: 255–61.
23. Klein M, Musacchio JM. Effets of cytochrome P-450 ligands on the binding of [3H]dextrometorphan and sigma ligands to guinea-pig brain. In: Y.Itzhak, ed. Sigma Receptors Academic, San Diego, CA, 1994; p. 243–62.
24. Largent BL, Wikstrom H, Gundlach AL, Snyder SH. Structural determi nants of a receptor affinity. J Pharmacol Exp Therapeutics 1987; 32: 772–84.
25. Langa F, Codony X, Tovar V et al. Generation and phenotypic analysis of sigma receptor type 1 (al) knockout mice. Eur j Neurosci 2003; 18: 2188–96.
26. Leonard BE. The potential contribution of σ-receptors to antide pressant actions. In: Antidepressants: New Pharmacol Strate Gies Ed. P.Skolnick, Humana Press, Totowa, 1997; p. 159–72.
27. Martin WR, Eades JA, Thompson RE et al. The effects of morphine- and nalorphin-like drugs in the nondependent and mor phine-dependent chronic spinal dog. J Pharmacol Exp Ther 1976; 197: 517–32.
28. Matsuno K, Senda T, Kobayashi T et al. SA4503, a novel cognitive enhancer, with σ1-receptor agonistic properties. Behav Brain Res 1997; 83: 221–4.
29. Maurice T, Urani A, Phan V-L, Romieu P. The interaction between neu- roactive steroids and the <rf receptor function: behavioral consequen ces and therapeutic opportunities. Brain Res Rev 2001; 37: 116–32.
30. Maurice T, Su TP. The pharmacology of σ1-receptors. Pharmacol Ther 2009; 124 (2): 195–206.
31. McCann Dj, Su TP. Haloperidol-sensitive (+)-[3H] SKF-10,047 binding sites (a sites) exhibit an unique distribution in rat brain subcellular fractions. Eurj Pharmacol 1990; 188: 211–8.
32. McEwen BS. The neurobiology of stress: from serendipity to clinical relevance. Brain Res 2000; 886: 172–89.
33. Mellon H, Griffin LD. Neurosteroids: biochemistry and clinical signifi cance. Trends in Endcrinol Metab 2002; 13: 35–43.
34. Miyatake R, Furukawa A, Matsushita S et al. Functional polymorphisms in the σ1-receptor gene associated with alcoholism. Biol Psychiatry 2004; 55: 85–90.
35. Monnet FP, de Costa BR, Bowen WD. Differentiation of sigma ligand-activated receptor subtypes that modulate NMDA-evoked adrenaline release in rat hippocampalslices. Br J Pharmacol 1996; 119: 65–72.
36. Monnet FP, Morin-Surun MP, Leger J, Comettes L. Protein kinase C-dependent potentiation of intracellular calcium influx by σ-receptor agonists in rat hippocampal neurons. J Pharmacol Exp Ther 2003; 307: 705–12.
37. Narita N, Hashimoto K, Tomitaka S, Minabe Y. Interactions of selective serotonin reuptake inhibitors with subtypes of a receptors in rat brain. Eur J Pharmac 1996; 307: 117–9.
38. Nestler EJ, Barrot M, DiLeone RJ et al. Neurobiology of depression. Neuron 2002; 34: 13–25.
39. Norrholm S, Ouimet CC. Altered dendritic spine density in animal models of depression and in response to antidepressant treatment. Synapse 2001; 42: 151–63.
40. Nuwayhid S, Werling L. Sigma receptor agonist-mediated regulation of N-methyl-D-aspartate-stimulated [3H]dopamine release is dependent upon protein kinase C. J Pharmacol Exp Ther 2003; 304: 364–9.
41. Pal A, Hajipour AR, Fontanilla D et al. Identification of regions of the σ1-receptor ligand binding site using a novel photoprobe. Mol Pharmacol 2007; 72: 921–33.
42. Palacios G, Muro A, Vela JM et al. Immunohistochemical localization of the σ-receptor in oligodendrocytes in the rat central nervous system. Brain Res 2003; 961: 92–9.
43. Pande A, Geneve J, Scherrer B. Igmesine, a novel sigma ligand, has an tidepressant properties. The 21rd Collegium Internationale Neuro-Psychopharmacologicum 1998; abstract (SM0505) Glasgow.
44. Pande AC, Genève J, Scherrer B et al. A placebo-controlled trial of igmesine in the treatment of major depression. Eur Neuropsychopharmacol 1999; 9: S138.
45. Quirion R, Chicheportiche R, Contrras PC et al. Zukin SR Classification and nomenclature of phencyclidine and σ-receptor sites. Trends Pharmacol Sci 1987; 10: 444–6.
46. Quirion R, Bowen WD, Itzhak Y et al. A proposal for the classification of sigma binding sites. Trends Pharmacol Sci 1992; 13: 85–6.
47. Rao TS, Cler JA, Mick SJ et al. Neurochemical characterization of dopaminergic effects of opipra- mol, a potent σ-receptor ligand, in vivo. Neuropharmacology 1990; 12: 1191–7.
48. Reddy DS, Kaur G, Kulkarni SK. σ1-Receptor mediated antide pressant-like effects of neurosteroids in the Porsolt forced swim test. Neuroreport 1998; 9: 3069–73.
49. Shannon HE. Phencyclidine-like discriminative stimuli of (+)- and (-)- N-allylnormetazocine in rats. Eurj Pharmacol 1982; 84: 225–8.
50. Shirayama Y, Takahashi K, Nishikawa T. Uncompetitive inhibition of [3H]l,3-di-o-tolyl-guanidinepdefined s binding sites by desipramine, propranolol and alprenolol in rat brain. Eur J Pharmacology 1997; 331: 319–23.
51. Skuza G, Rogoz Z. A potential antidepressant activity of SA4503, a selective sigmal receptor agonist. Behav Pharmacol 2002; 13: 537–43.
52. Stahl SM. Antidepressant treatment of psychotic major depression: Potential role of the receptor. CNS Spectr 2005; 10: 319–23.
53. Su TP. Evidence for sigma opioid receptor: binding of [H3] SKF-10047 to etorphine-inaccessible sites in guinea-pig brain. J Pharmacol Exp Ther 1982; 223: 284–90.
54. Su TP, London ED, Jaffe JH. Steroid binding at a receptors suggests a link between endocrine, nervous, and immune systems. Science 1988; 240: 219–21.
55. Su TP, Hayashi T. Understanding the molecular mechanism of σ1-receptors: towards a hypothesis that σ1-receptors are intracellular amplifiers for signal transduction. Curr Med Chem 2003; 10: 2073–80.
56. Takebayashi M, Kagaya A, Uchitomi Y et al. Plasma dehydroepiandrosterone sulfate in major depression. J Neural Transm 1998; 105: 537–42.
57. Takebayashi M, Hayashi T, Su TP. Nerve growth factor-induced neurite sprouting in PC12 cells involves σ1-receptors: Implicastions for antidepressants. J Pharmacol Exp Ther 2002; 303: 1227–37.
58. Tottori K, Miwa T, Uwahodo Y et al. Antide pressant effect of OPC-14523 in the forced swimming test in mice. Jpn J Pharmacol 1997; 73: 59.
59. Tottori K, Miwa T, Uwahodo Y et al. Antidepressant-like responses to the combined sigma and 5-HT1A receptor agonist OPC-14523. Neuropharmacology 2001; 41: 976–88.
60. Urani A, Roman FJ, Phan VL et al. The antidepressant-like effect induced by the σ1-receptor agonists and neuroactive steroids in mice submitted to the forced swimming test. J Pharmacol Exp Ther 2001; 298: 1269–79.
61. Urani A, Romieu P, Portales-Casamar E et al. The anti depressant-like effect induced by the σ1-receptor agonist igme- sine involves modulation of intracellular calcium mobilization. Psychopharmacology 2002; 163: 26–35.
62. van Broekhoven F, Verkes RJ. Neurosteroids in depression: a review. Psychopharmacology 2003; 165: 97–110.
63. Vaupel DB. Naltrexone fails to antagonize the sigma effects of PCP and SKF-10,047 in the dog. Eur J Pharmacol 1983; 92: 269–74.
64. Volz HP, Stoll KD. Clinical trials with sigma ligands. Pharmacopsychiatry 2004; 37: S214–S220.
65. Walker JM, Bowen WD, Walker FO et al. Sigma receptors: Biology and function. Pharmacol Rev 1990; 42: 355–402.
66. Wang M, Seippel L, Purdy RH, Backstrom T. Relationship between symptom severity and steroid variation in women with premenstrual syndrome: study on serum pregnenolone, pregnenolone sulfate, 5a- pregnane-3,20-dione and 3 a-hydroxy-5 a-pregnan-20-one. J Clin En Docrinol Metab 1996; 81: 1076–82.
67. Wolkowitz OM, Reus VI, Roberts E et al. Dehydro epiandrosterone (DHEA) treatment of depression. Biol Psychiatry 1997; 41: 311–8.
68. Wolkowitz OM, Reus VI, Keebler N et al. Double blind treatment of major depression with dehy droepiandrosterone. Am J Psychiatry 1999; 156: 646–9.
69. Zanardi R, Franchini L, Gasperini M et al. Faster onset of action of fluvoxamine in combination with pindolol in the treatment of delusional depression: a controlled study. J Clin Psychopharmacol 1998; 18: 441–6.
70. Zanardi R, Franchini L, Gasperini M et al. Doubleblind controlled trial of sertraline versus paroxetine in the treatment of delusional depression. Am J Psychiatry 1996; 153: 1631–3.
71 Zukin SR, Brady KT, Silfer BL, Balster RL. Behavioral and biochem ical stereoselectivity of sigma opiate. PCP receptors. Brain Res 1984; 294: 74–177.