Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2011
Терапия обсессивных и тревожных расстройств у больных с непсихотическими формами шизофрении №04 2011
Номера страниц в выпуске:38-47
Несмотря на то что тревожные и обсессивные расстройства при шизофрении объединяют широкий пласт проблем, связанный с их диагностикой, квалификацией, выявлением закономерностей динамики и терапией, пристальное клиническое внимание к этой проблеме до настоящего времени невелико. Дальнейшее изучение этих расстройств позволит не только расширить понимание вопроса о взаимоотношении обсессивно-фобических расстройств с шизофренией, но и определить подходы к их терапии. Предпринятое нами исследование показало, что рисперидон (Ридонекс®, «Гедеон Рихтер») при назначении в дозе 2–4 мг/сут является эффективным препаратом для лечения большинства тревожно-обсессивных расстройств при шизофрении и позволяет добиться равномерного воздействия на весь спектр изученных нарушений без необходимости комбинирования с препаратами других классов.
Резюме. Несмотря на то что тревожные и обсессивные расстройства при шизофрении объединяют широкий пласт проблем, связанный с их диагностикой, квалификацией, выявлением закономерностей динамики и терапией, пристальное клиническое внимание к этой проблеме до настоящего времени невелико. Дальнейшее изучение этих расстройств позволит не только расширить понимание вопроса о взаимоотношении обсессивно-фобических расстройств с шизофренией, но и определить подходы к их терапии. Предпринятое нами исследование показало, что рисперидон (Ридонекс®, «Гедеон Рихтер») при назначении в дозе 2–4 мг/сут является эффективным препаратом для лечения большинства тревожно-обсессивных расстройств при шизофрении и позволяет добиться равномерного воздействия на весь спектр изученных нарушений без необходимости комбинирования с препаратами других классов.
Ключевые слова: шизообсессивное расстройство, шизотревожное расстройство, терапия шизофрении, рисперидон.
Therapy of schizo-obsessive and schizo-anxious disorders in patients with non-psychotic schizophrenia
D.V.Yastrebov
V.P.Serbsky social and forensic psychiatry research centre
Summary. In spite of the fact that anxious and obsessive disorders in patients with schizophrenia integrate diagnostic, clinical course and treatment issues as a whole problematic cluster, small prominence has given to them in research work. Further interest to this area will let clinicians to establish comprehension of corellations between neurotic symptoms and schizophrenia itself and give them approach to their therapy. Our results based on the study of 30 patients show that risperidone (Ridonex®, Gedeon Richter) in dosage of 2–4 mg/day may be an effective treatment of schizo-obsessive and schizo-anxious disorders that uniformly affects the whole spectrum of disorders usually met in schizo-obsessive and schizo-panic patients whithout the need of combining with other medications.
Key words: schizoobsessive disorder, schizopanic disorder, schizophrenia treatment, risperidone.
Введение
При рассмотрении современных публикаций, посвященных тревожно-фобическим (ТФР) и обсессивно-компульсивному расстройствам (ОКР) при шизофрении, становится очевидным, что эти работы, как правило, выполнены с одной из двух основных позиций. В первом случае описывают традиционные манифестные развернутые психотические состояния с коморбидными обсессивно-фобическими расстройствами (ОФР) и определяют взаимосвязи симптоматики психотического регистра с нарушениями невротического уровня (или гомологичными им) [13, 21]. Во втором случае постулируется необходимость выделения самостоятельных расстройств шизофренического спектра, определяющихся преобладанием характерным образом видоизмененных ОФ-симптомов без обязательного наличия продуктивной психотической симптоматики [6].
Ключевым различием для двух этих подходов являются наличие уже установленного диагноза из кластера расстройств F2x (ICD-10/МКБ-10) или 295.xx/297.1/298.8/ 297.3/298.9 (DSM-IV) – в первом случае, и постановка соответствующего диагноза на основании своеобразия клинической картины и течения ОФР – во втором1. Подобное разделение имеет следствием невозможность сравнения данных, полученных с применением различных подходов, что в конечном счете увеличивает количество выделенных вариантов ОФР при шизофрении, затрудняя возможность их объединения в рамках единой модели.
Для обозначения рассматриваемых синдромов предложен ряд терминов, имеющих равнозначное хождение. Их первоначальное определение в качестве «синдромов, вторичных по отношению к шизофреническому процессу» [43] в настоящее время вышло из употребления вследствие неопределенности понятия «вторичность». Как будет показано ниже, любое из значений этого термина (вклад в общее течение и исход, выраженность и др.) далеко не всегда выполняется в отношении этих нарушений. В этом плане гораздо более применимым оказалось их представление в качестве «внеиерархических синдромов», подчеркивающее обособленность от традиционной синдромальной структуры шизофренических расстройств [11]. В последнее время также получил определенное распространение термин «ассоциированные психопатологические синдромы», указывающий на наличие связи с расстройствами более глубокого ранга без уточнения ее рода и предполагающий расширение этого понятия за счет последующего присоединения других расстройств непсихотического регистра [9].
Распространенность
В большинстве случаев оценка встречаемости ОК- и ТФ-симптомов в рамках шизофрении проводится в работах, рассматривающих эти проявления в качестве ассоциированных психопатологических синдромов. Некоторый «мостик» между этими данными и концепцией шизофренических расстройств с невротическими проявлениями может быть наведен при сравнении показателей встречаемости данных состояний в течение жизни, т.е. в числе прочих случаев, и до того момента, когда пациенту был поставлен диагноз манифестной шизофрении.
В целом указывается, что по меньшей мере один из трех ассоциированных психопатологических синдромов (депрессия, ТФР, ОКР) регистрируется примерно у 76–85% пациентов с имеющимся диагнозом шизофрении. Показатели встречаемости рассматриваемых нарушений в течение жизни у больных шизофренией также достаточно высоки: 30–60% для ОКР и 15–30% для панического расстройства [8, 10]. Стоит отметить большой разброс данных у разных авторов, обусловленный в значительной степени несовершенством формализованной процедуры психопатологической квалификации. В некоторых работах используются оценки отдельных психопатологических феноменов этой группы, в других применяются самостоятельно разработанные критерии, отличающиеся более широкими диагностическими границами, в третьих применяется процедура диагностики в соответствии с традиционными схемами ICD-10/DSM-IV. Каждый из этих подходов, соответственно, дает существенно более низкие показатели встречаемости частоты ТФР и ОКР (рис. 1). При этом необходимо отметить, что даже использование строгих критериев для диагностики ОКР и ТФР у больных шизофренией связано с заведомым нарушением диагностических схем, поскольку в соответствии с описанием использование данных диагнозов для больных с психотическими расстройствами неприменимо.
P.Bermanzohn и соавт. указывают, что, с другой стороны, успешной диагностике ТФР и ОКР у больных шизофренией зачастую мешает диагностический редукционизм, изначально заложенный в таксономически ориентированную современную иерархическую систематику психических расстройств и a priori предполагающий отнесение выявленных психопатологических феноменов на счет основного психоза с соответствующим их «утяжелением» [9]. Вследствие этого обсессивные расстройства могут быть отнесены к бредовым нарушениям, компульсивное поведение расценивается как симптомы кататонии, пароксизмальная паника и фобии относятся на счет психотической тревоги и возбуждения, а избегающее поведение интерпретируется в ряду негативных изменений. Это становится возможным из-за неопределенности в системных описаниях, которые целиком предоставляют самому клиницисту решение вопроса о том, в какой взаимосвязи находятся те или иные расстройства с активным эндогенным заболеванием. Другой аспект этой проблемы заключается в недостаточности самого клинического подхода, поскольку правильное определение указанных феноменов может быть затруднено вследствие их психотической переработки самим пациентом [13, 14]. Вследствие всех этих причин ОКР и ТФР зачастую «поглощаются» диагнозом шизофрении. К сожалению, многие альтернативные систематики, базирующиеся на иерархическом подходе, также не лишены проблемы «скупого диагноза» [18].
В соответствии с таким подходом в случае последующего развития психотического состояния возникает необходимость смены диагноза, что, в свою очередь, снова ставит перед клиницистом весь круг означенных проблем, заложенных в иерархическую систематику.
Аналогичная разнородность наблюдается и в отношении оценки роли, которую играет ОК- и ТФ-симптоматика в общем психопатологическом процессе. Сложившееся понимание проблемы коморбидности ОКР/ТФР с расстройствами шизофренического спектра изначально базируется на своеобразии клинической картины и динамики невротических симптомов. При этом в первом случае акцент делается на особенностях ОФР, существующих автономно и характеризующихся некоторыми проявлениями, свидетельствующими о появлении изменений, сходных с негативными. К ним относятся: отсутствие элементов борьбы и преодолевающего поведения с формированием выраженного ограничения активности, аутизации и массивного избегания, а также необратимый стереотипный, монотонный и ригидный характер невротической симптоматики и ее усложнение за счет появлений обширной системы ритуалов с замысловатой и не всегда объяснимой мотивацией. В качестве характерной особенности указывается изменение личности пациентов с появлением парадоксального поведения, подозрительности, конфликтности. Такое понимание ОФР в рамках шизофрении предполагает наличие самостоятельных расстройств шизофренического круга с собственным «невротическим манифестом». Таким образом, клиническая картина на всем протяжении заболевания ограничивается внепсихотическими рамками и схожа с эндогенным процессом лишь в отношении постепенного формирования изменений негативного круга, тесно переплетенных с продуктивной невротической симптоматикой на отдаленных этапах течения, которое в большинстве случаев определяется как непрерывное.
Иная группа исследователей фокусирует внимание на своеобразности сочетания ОФ-симптоматики с другими продуктивными расстройствами как невротического, так и более тяжелых регистров. Мы уже упоминали эту особенность при изложении проблемы редукционизма. Тем не менее даже с учетом указанных диагностических тенденций стоит отметить, что сам факт перекрывания психотических и невротических синдромов не может быть отвергнут в полной мере. «Микропсихопатологическое изучение» (Pfohl, Winokur) вне рамок иерархической модели диагностики показывает, что характерным свойством ТФР в рамках шизофрении является флотирующий характер тревоги, прикрепляющийся к широкому кругу малозначительных аверсивных стимулов, редко звучащих у пациентов с чисто тревожными нарушениями «чисто невротического» уровня3. Другая типичная особенность – постепенное появление неразвернутых идей отношения и преследования, оформленных как страхи экстракорпоральной угрозы, отравления и др. (иногда отмечаемых на пике тревоги). Также описываются кратковременные эпизоды с обманами восприятия и несистематизированными бредовыми феноменами. Отдельного упоминания стоит отмечаемое многими авторами феноменологическое сходство выраженных обсессивных состояний (так называемые злокачественные обсессии) с симптомами кататонии (Hwang, 2001). В соответствии с этой концепцией состояния, определяемые таким вариантом ОФР, являются лишь первым (доманифестным) этапом течения эндогенного процесса и могут впоследствии (но не всегда) замещаться перечисленными синдромами психотического уровня, целиком определяющими дальнейший стереотип развития.
Клинические особенности ТФР и обсессивных расстройств при шизофрении
В большинстве работ проводится четкое разграничение тревожно-фобических и обсессивных синдромов как основного клинического проявления соответствующего варианта эндогенного процесса с выделением «шизообсессивного» или «шизопанического/шизофобического» вариантов.
Обсессивно-компульсивный синдром при шизофрении
Для определения особенностей ОКР при шизофрении было предложено понятие «психотические обсессии» [17, 24, 38]. Его двумя ключевыми характеристиками обозначены: минимальная представленность элементов борьбы и преодоления при отсутствии критического осознания своего состояния (таким образом, проводится параллель с классическим определением «злокачественных обсессий»). Этот вариант синдрома определяется как своеобразный «гибрид обсессий и бреда», при котором внешний фасад обсессивных проявлений может скрывать за собой психотическое содержание. Как отдельная группа состояний описан так называемый «транзиторный бред»4 (Spitzer [39]), характеризующийся сходными с обсессивными руминациями чередованием уверенности и сомнения в правильности своих убеждений. Согласно автору такой осциллирующий характер бредовые расстройства могут принимать на этапе субпсихотических ремиссий по мере своего обратного развития. Особенность перечисленных вариантов состоит в том, что в подавляющем большинстве они были описаны у пациентов с манифестными формами шизофрении.
Справедливо указывается спорность разделения понятий бреда и обсессий на основании одного лишь факта критического осмысления. Как нами уже упоминалось, интерпретация этой играющей роль ключевой характеристики целиком и полностью предоставлена клиницисту, что, как правило, предполагает заведомое ее утяжеление в отношении пациента с уже установленным диагнозом шизофрении. Таким образом, «вычленение» обсессивных расстройств, интегрированных в общее психотическое/постпсихотическое состояние, представляется затруднительным [7].
Иной подход был представлен в работе J.Zohar [48], который предложил выделить «шизообсессивный синдром» из всего множества расстройств шизофренического спектра на основании ответа на проводимую терапию кломипрамином, эталонным препаратом антидепрессивного действия, применяемым для терапии ОКР. Нейропсихологическое исследование больных этой группы показало наличие определенных корреляций (вовлеченность префронтальных областей, иной профиль негативных и когнитивных нарушений), обосновывающих такое подразделение, однако к настоящему времени эти результаты носят характер работ предварительного характера и пока не нашли широкого подтверждения [6, 21, 22].
Тревожный вариант невротического синдрома при шизофрении
Указывается, что пароксизмальная тревога у больных шизофренией достаточно своеобразна; для ее характеристики нередко применяются квалификации типа: «смертельный страх», «ужас»5 вместо традиционного определения ее как «паническая» [31]. Интеграция тревоги в психотическую симптоматику может достигать степени «полного растворения» невротической тревоги в психотическом возбуждении; итоговая клиническая картина при этом будет характеризоваться гиперболизированной взбудораженностью, не соответствующей интенсивности других составляющих психотического состояния – бреда, галлюцинаций и др. В качестве ключевого признака для выявления тревожного синдрома в статусе пациента предложено использовать наличие характерных соматических симптомов тревоги: чувство сердцебиения, холодный пот, нехватка воздуха и удушье, комок в горле и др.
Характерной особенностью шизопанического синдрома является тесная «спаянность» тревоги с бредовыми нарушениями. Указывается, что встречаемость панических приступов у бредовых больных троекратно превышает таковую у пациентов с другими преобладающими психотическими расстройствами [34]. Предполагается, что тревожные нарушения наряду с бредовыми могут формировать своеобразный «порочный круг», отдельные составляющие проводят непрерывную взаимную «накачку», результатом чего является выраженное либо пароксизмальноподобное обострение состояния, либо формирование тотального панфобического модуса избегания, столь характерного именно для больных шизофренией [31].
Суммируя эти данные, Hwang и Opler [21] выделили 3 основных варианта сочетания ТФР/ОКР с расстройствами шизофренического спектра (рис. 2). При первом варианте (последовательное развитие) психотическое состояние манифестирует на фоне уже существующего в течение длительного времени слабокурабельного ОКР. Последние, в свою очередь, претерпевают соответствующую трансформацию и в последующем однозначно идентифицируются в качестве, например, бредовых нарушений, содержательная часть которых в ряде случаев может являться своеобразно измененным «отголоском» ОК-расстройств, возникших на доманифестном этапе.
Второй вариант течения (совместное персистирование) характеризуется одновременным сосуществованием симптомов шизофрении и ОКР на всем протяжении заболевания.
Отличительной особенностью третьего (автономного) варианта динамики является самостоятельность эволюций ОК-симптоматики от основных расстройств психотического уровня; на всем их протяжении симптомы ОКР существуют нерегулярно и варьируют в широких пределах.
Как видно из представленных данных, основная часть работ в отношении вопросов клиники, течения и особенно лечения посвящена ТФР/ОКР при шизофрении, соотносимым со 2 и 3-м типом динамики по M.Hwang. В то же время первый вариант (последовательного развития) во многом из-за особенностей течения практически остается вне зоны исследовательских интересов. Действительно, в этом случае на доманифестном этапе основным отличием ТФР и ОКР является неэффективность стандартных схем терапии (кломипрамин, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина – СИОЗС). По мере трансформации ТФР/ОКР в расстройства психотического уровня вопрос об успешной терапевтической схеме однозначно смещается в направлении выбора антипсихотических препаратов. В случае же 2 и 3-го типов динамики (при которых ТФР/ОКР как бы «наслаивается» на симптомы шизофрении) вопрос, как правило, стоит иначе: доказывается необходимость присоединения антиобсессивной/противотревожной терапии к уже назначенной антипсихотической [48].
Поскольку сам факт отсутствия ответа на терапию (с учетом достаточно высокой резистентности пациентов с типичным ОКР к терапии) трудно назвать специфическим именно для шизообсессий, остается актуальным вопрос об их правильной диагностике на доманифестном этапе. Предполагается, что в этом отношении может оказаться плодотворным использование концепции шизофренического диатеза, предполагающей появление «прототипических шизофренических симптомов» зачастую в ответ на действие тех или иных стрессорных факторов [27, 36, 37, 42, 49]. Сочетание шизофренического диатеза с предрасположенностью (как правило, семейно-обусловленной) в отношении ОКР может приводить к клиническим проявлениям ОКР (которое, как мы уже указывали, само по себе имеет тенденцию к перекрыванию с психотическими симптомами и может, таким образом, выступать в роли субпсихотического эквивалента), характеризующимся в этом случае некоторым своеобразием клинической картины.
Вопрос о терапевтической тактике применительно к данному (последовательное развитие) варианту шизообсессией состоит в том, насколько оправданным является использование классических антиобсессивных схем. Изначально более высокая резистентность этой группы позволяет предположить, что в этих случаях более оправданным является изначальное назначение антипсихотической терапии в режиме «поддерживающей» (т.е. предназначенной для купирования остаточной симптоматики).
Изложенные теоретические концепции, очевидно, имеют существенное значение в отношении выработки тактики терапии рассматриваемых состояний. Практически все исследователи, уделявшие внимание этим вопросам, указывают, что для лечения ОКР/ТФР, коморбидных с расстройствами шизофренического спектра, малоприменимы стереотипные подходы, традиционные как для собственно невротических расстройств, так и для «больших» психозов. Указывается на традиционную резистентность таких больных и в отношении разработанных схем лечения тревожных/обсессивных нарушений, и при назначении «массивной» антипсихотической терапии [3, 4, 25].
Несмотря на то что проблеме шизообсессивного и шизотревожных расстройств посвящено большое количество публикаций, данные об эффективности препаратов разных классов при их лечении невелики и до настоящего времени носят характер отдельных клинических наблюдений (максимальное количество пациентов в одной выборке не превышает 10). Столь малое количество данных о лечении рассматриваемых состояний может являться еще одним следствием «поглощения» диагнозов, равно как и стремлением клиницистов избежать полифармакотерапии, при предположении, что терапия более серьезного «калибра» должна поглощать и менее клинически значимые расстройства. Именно последний аргумент до настоящего времени в значительной мере сдерживал исследования комбинированной терапии шизопанического расстройства, поскольку изначально предполагалось, что анксиолитического действия антипсихотических препаратов в большинстве случаев будет достаточно.
Сам вопрос о назначении препаратов антипсихотического действия для купирования ОК/ТФ-симптомов вне зависимости от их нозологической оценки в целом оценивается как спорный. Многие исследователи, соглашаясь в отношении возможности их использования (особенно в отношении атипичных антипсихотических средств), отмечают, что по крайней мере в теории существует ряд аргументов, позволяющий оценить их применимость как ограниченную. Основным из доводов является антагонистическая активность этих препаратов в отношении серотониновых рецепторов, что предположительно может не только не привести к улучшению, но и вызвать усиление выраженности этих нарушений [2, 3, 19, 29]. Любопытно отметить, что практически никто из исследователей не предпринял при этом попытки взглянуть на проблему конкурентного действия препаратов разных классов с другой стороны: дополнительное назначение серотонинергических антидепрессантов аналогичным образом может изменять потенциал действия атипичных антипсихотических средств, равно как и влиять на психотические симптомы. По нашему мнению, возможно, именно этим фактом можно объяснить данные Yaryura-Tobias [44], Pulman [33], Stroebel [41], Zohar [48] и других, отметивших усиление продуктивных психотических расстройств при дополнительном назначении или монотерапии шизообсессий кломипрамином у 20–40% больных. Предположительно, этот же феномен зарегистрирован в работе M.Hwang [23], отметившего совместное усиление ОК- и психотических симптомов при увеличении дозы кломипрамина с 50 до 150 мг/сут.
Как видно из представленных данных, многие вопросы коморбидности ОКР/ТФР с расстройствами шизофренического спектра требуют дальнейшего уточнения. При этом наименее освещенной остается проблема терапии этих состояний. Для уточнения алгоритма терапии шизообсессивного/шизопанического расстройства с определением эффективных доз и сроков терапии нами было предпринято исследование эффективности длительной монотерапии рисперидоном (Ридонекс®)6 с учетом анализа влияния препарата на весь спектр обсессивно-фобических нарушений при вялотекущей шизофрении. Целью исследования было изучение эффективности Ридонекса при ОФР в рамках шизофрении с определением эффективных доз и времени становления терапевтического ответа и анализом побочных реакций и осложнений.
Материал и методы исследования
Открытое неконтролируемое исследование было проведено в отделении новых средств и методов терапии (руководитель – профессор А.С.Аведисова) Государственного научного центра социальной и судебной психиатрии им. В.П.Сербского на клинической базе ГПКБ №12 г. Москвы.
В исследование было включено 30 пациентов, состояние которых определялось явлениями ОФР в рамках непрогредиентной шизофрении (шизотипное расстройство по МКБ-10). Выборка была сформирована из числа больных, госпитализированных в отделение санаторного профиля, и амбулаторных пациентов.
Критерии включения: наличие на момент обследования признаков ТФР (ПР с/без агорафобии – АФ, генерализованное тревожное расстройство – ГТР) или ОКР (по критериям ICD-10); диагноз шизофрении (по критериям ICD-10, включая шизотипное расстройство) без признаков остротекущих психотических расстройств; зрелый возраст больных (старше 18 лет).
Критерии исключения: коморбидность изучаемых расстройств с расстройствами галлюцинаторно-бредового регистра, хроническим алкоголизмом, наркоманиями; сопутствующие органические заболевания центральной нервной системы и тяжелая соматическая патология; наличие в анамнезе тяжелых аллергических реакций. Также исключались больные, уже проходившие ранее лечение рисперидоном по поводу данного состояния.
Диагностика коморбидных ОК- и ТФ-расстройств проводилась вне рамок иерархической системы, поскольку стандартные дефиниции ICD-10 ограничивают возможность постановки такого диагноза, как ОКР, больным шизофренией.
Режим дозирования
Ридонекс назначался после отмены предшествующей терапии в течение не менее чем 7 дней, начальная доза препарата составляла 2 мг/сут (утренний прием); при необходимости максимальная доза препарата могла быть повышена до 4 мг/сут. При наличии стойких инсомнических расстройств допускалось назначение гипнотиков (производные бензодиазепина короткого действия). Другая сопутствующая терапия не допускалась. Если на момент включения в исследование пациент уже проходил курс лечения другим препаратом, Ридонекс назначался после завершения 5–7-дневного периода wash-out. Длительность лечения составила 12 нед.
Методы оценки
В качестве методов оценки использовались: шкала общего клинического впечатления (CGI), шкала тревоги Hamilton (HARS), шкала Sheehan для субъективной оценки нарушений в общественной и социальной сфере (SDS) и шкала Montgomery и Åsberg для депрессий (MÅDRS). Критерием эффективности было достижение показателя «улучшение» или «выраженное улучшение» по шкале CGI. Все связанные (или возможно связанные) с приемом препарата побочные реакции заносились в форму учета побочных реакций. Учет показателей шкал и нежелательных явлений проводился в начале исследования (D0) и на 7, 14, 28, 42, 56 и 84-й дни терапии.
Статистическая обработка полученного материала проводилась с использованием программы GraphPad Prism 4.0c. Для оценки динамики показателей шкал применялась процедура дисперсионного анализа с использованием непараметрического теста Friedman. Определение различий между группами данных осуществлялось с помощью непараметрического U-критерия Mann–Whitney. Заполнение пропущенных значений было проведено по методу LOCF, предусматривающему распространение последнего доступного значения на последующие моменты учета показателей.
Демографические и клинические характеристики выборки представлены в таблице.
Пять пациентов, включенных в настоящее исследование, ранее проходили лечение по поводу ТФР/ОКР, что, однако, не привело к формированию ремиссии. Они получали препараты группы СИОЗС (пароксетин, сертралин, флувоксамин и флуоксетин); 7 человек получали один из бензодиазепиновых транквилизаторов (клоназепам, альпразолам, медазепам, феназепам); 11 человек ранее получали терапию одним из препаратов антипсихотического действия (кветиапин, клозапин, оланзапин, перфеназин, проперициазин, сульпирид, тиоридазин, хлорпротиксен).
Во всех случаях основные психопатологические обсессивно-фобические нарушения характеризовались явной тенденцией к затяжному/хроническому течению; длительность заболевания находилась в диапазоне 1–12 лет (среднее значение 3,2±2,3 года). Выраженность тревоги варьировала в достаточно широких пределах; у всех пациентов отмечен высокий уровень социальной дезадаптации. Показатели тяжести состояния шкалы CGI в выборке варьировали от значений «легко болен» до «значительно болен» (среднее значение соответствовало значению «болезнь средней тяжести»).
Результаты исследования
Пациенты получали Ридонекс в дозе от 2 мг/сут. На 7-й день терапии 16 (53,3% выборки) пациентам было проведено увеличение дозы до 4 мг/сут в связи с недостаточностью клинического эффекта. Еще одному пациенту доза была увеличена до 4 мг/сут на 42-й день терапии. 9 пациентам после достижения выраженного улучшения доза была снижена обратно до 2 мг/сут (рис. 3). У 10 пациентов, которым это увеличение было проведено, удалось достичь адекватного ответа на терапию, благодаря чему они в итоге были квалифицированы как респондеры. Средняя дозировка на момент завершения исследования составила 2,4 мг/сут.
Пять (17,7%) пациентов, получавших Ридонекс, досрочно завершили участие в исследовании (рис. 4). Причинами прекращения приема исследуемого препарата были: усиление тревоги в течение 1-й недели приема (2 наблюдения), отсутствие эффективности несмотря на увеличение дозировки до 4 мг/сут – на 2-й (2 наблюдения) и 3-й
(1 наблюдение) неделях приема. Стоит отметить, что большинство досрочно завершивших прием терапии – пациенты с ТФР в виде панического расстройства и АФ; лишь у одного пациента ведущая тревожная симптоматика определялась явлениями социальной фобии (СФ). С другой стороны, частота случаев выраженного усиления тревоги при назначении препарата достаточно невелика (6,7% всей выборки). Таким образом, отсутствие выраженного гистаминергического потенциала у Ридонекса в данном случае не явилось причиной для обострения состояния у подавляющего большинства больных.
Другой особенностью пациентов, досрочно выбывших из исследования, было существенное различие в отношении длительности начала заболевания (5,6±3,85 года) в сравнении с пациентами, прошедшими весь курс терапии (2,72±1,6; p<0,05), как видно из рис. 5. Эти данные позволяют предположить, что длительное персистирование панического расстройства с формированием избегающего агорафобического поведения в значительной степени ухудшает прогноз в отношении фармакотерапии и, возможно, требует подключения дополнительных методик, направленных на коррекцию сформировавшихся поведенческих паттернов.
Изменение средних значений показателей «тяжесть состояния» и «улучшение» шкалы CGI показано на рис. 6. Оба показателя на протяжении всего исследования демонстрируют заметную положительную динамику; отличия достигают уровня статистической значимости уже с 28-го дня терапии.
Аналогичным образом динамика суммарного балла шкалы HARS была положительной на всем протяжении курсов терапии. Заметная редукция тревоги отмечалась уже по результатам 1-й недели терапии. Необходимо отметить, что у многих пациентов, включая принимавших до включения в настоящее исследование бензодиазепиновые транквилизаторы, не было отмечено усиления тревоги в результате их замены на исследуемый препарат. Клинически заметное повышение уровня тревоги было отмечено только в
3 случаях; эти пациенты впоследствии отказались от продолжения терапии. Благодаря этим данным можно говорить о наличии у Ридонекса анксиолитического эффекта, достаточного для адекватной терапии состояний с преобладанием тревожно-фобических нарушений. Вместе с тем отметим, что первоначальная дозировка Ридонекса
(2 мг/сут) потребовала своего увеличения более чем у половины пациентов именно из-за недостаточного воздействия на проявления тревоги. Таким образом, можно предположить, что способность Ридонекса действовать на ОФ-симптоматику носит дозозависимый характер (рис. 7).
Более пологая форма кривой, аппроксимирующей динамику суммарного балла шкалы SDS, на наш взгляд, может быть объяснена такой особенностью выборки, как достаточно длительный период персистирования ОФ-расстройств и наличие у большинства пациентов выраженного избегающего поведения, сложных разработанных схем ритуалов и др. В нашем случае, несмотря на заметную положительную динамику, субъективная оценка уровня расстройства отставала от показателей объективных рейтинговых шкал, что предполагает возможность достаточно быстрого рецидива при отмене состояния. В соответствии с этим оптимальной может являться рекомендация не прекращать приема терапии сразу по достижении стойкого улучшения, а продолжить его с возможным снижением дозы до уровня 1–2 мг/сут в зависимости от состояния (рис. 8).
Оценка динамики коморбидных ОФР аффективных расстройств показала, с одной стороны, достаточно выраженную тенденцию к их обратному развитию в ходе монотерапии Ридонексом, с другой – темп их редукции заметно отставал от такового для основных нарушений. Сам факт уменьшения выраженности симптомов депрессии, несмотря на отсутствие тимолептической терапии, позволяет высказать предположение о том, что эти симптомы в нашем случае носят вторичный характер, а характер их динамики отражает действие препарата на ведущую ОФ-симптоматику. Возможно, что комбинированное назначение Ридонекса с препаратами антидепрессивного действия позволило бы улучшить эти показатели у тех пациентов, в чьем состоянии депрессивные расстройства играют существенную роль. С другой стороны, выявленная особенность подтверждает необходимость продолжения терапии исследуемым препаратом даже после наступления улучшения состояния, поскольку даже при достижении клинического улучшения динамика коморбидных аффективных нарушений продолжает «подтягиваться» вслед за основными симптомами расстройств круга ОФР (рис. 9). Еще одним возможным механизмом этого эффекта может быть основное антипсихотическое действие препарата, очевидно редуцирующего аффективную напряженность, что вкупе с противотревожным действием приводило к «расщеплению» единого тревожно-аффективного состояния и позволяло добиться заметной редукции явлений вторичной депрессии в целом.
Среди завершивших участие в исследовании пациентов по его результатам в 20 (66,7% наблюдений) случаях ответ на терапию был оценен как положительный (показатель «заметное улучшение» в разделе «улучшение состояния» по шкале CGI), в 3 (10% наблюдений) случаях как незначительный (показатель «незначительное улучшение» там же); в 2 (6,7% наблюдений) случаях положительной динамики не зарегистрировано. Анализ факторов, ассоциированных с положительным ответом на терапию, не показал значимой зависимости от большинства исходных значений выборки, таких как показатели шкал, основной диагноз или возраст и пол пациентов.
Аналогично различиям между группами пациентов, завершивших исследование и выбывших из него досрочно, в группах респондеров/нонреспондеров выявлена значимая зависимость между длительностью заболевания с преобладанием большей длительности заболевания у пациентов с менее выраженным ответом на терапию Ридонексом (рис. 10).
Представляет интерес соотношение ведущих ОФ-нарушений в группах респондеров/нонреспондеров. Если в группе нонреспондеров преобладали расстройства с тенденцией к непрерывному персистированию, характеризовавшиеся упорным многолетним течением (паническое расстройство и АФ, ОКР с преобладанием разработанных систем ритуального поведения, СФ), то в группе респондеров чаще встречались расстройства с тенденцией к фазному течению (генерализованная тревога, паническое расстройство без АФ, аффективно «заряженные» идеообсессии тревожного содержания с незначительной компульсивной проработкой в виде ипохондрических фобий и обсессий контрастного содержания) (рис. 11). Таким образом, можно предположить, что именно преобладание в состоянии аффективно заряженной тревоги вне зависимости от степени ее выраженности является прогностически благоприятным фактором, определяющим возможность успешного ответа на монотерапию Ридонексом.
Нежелательные эффекты при терапии Ридонексом
Выраженность отмечавшихся нежелательных явлений, зарегистрированных при назначении Ридонекса, в большинстве случаев была клинически незначимой. Только у одного пациента в 1-ю неделю терапии было отмечено выраженное усиление тревоги, приведшее к необходимости досрочного прекращения терапии. Еще в 1 случае усиление тревоги было клинически незначительным, однако пациент отказался от продолжения терапии из-за недостаточной эффективности препарата. В остальных 5 случаях в ответ на клинически незначительное усиление тревоги был увеличена дозировка препарата до 4 мг/сут, что позволило купировать этот эффект. Стоит отметить, что все эти пациенты до момента включения принимали бензодиазепиновые транквилизаторы, что позволяет предположить у них затяжной вариант «лекарственного рикошета», вызванного их отменой.
Из других нежелательных эффектов были отмечены: акатизия (7 наблюдений), возникшая в ответ на увеличение дозы исследуемого препарата до 4 мг/сут и редуцировавшаяся после ее снижения; головная боль (2 наблюдения); сонливость и слабость в течение дня (4 наблюдения); сухость во рту (6 наблюдений); головная боль в первые 3–5 дней терапии (2 наблюдения). Четверо пациентов мужского пола отмечали наличие стойких нарушений сексуальной сферы на всем протяжении курса терапии.
Еще одним аспектом безопасности препарата, которому традиционно уделяется много внимания при назначении антипсихотической терапии, является вопрос о развитии метаболических нарушений, и в частности прибавки массы тела. Указывается, что для Ридонекса этот эффект в целом сравним с большинством других атипичных препаратов антипсихотического действия, за исключением клозапина и оланзапина (у которых он значительно выше), и редко превышает уровень 2–3 кг даже в случае длительной терапии [26].
Показатели изменения массы тела пациентов при терапии Ридонексом, полученные нами при проведении настоящего исследования, подтверждают эти данные. Прибавка массы тела была зарегистрирована у 18 пациентов.
В среднем увеличение массы тела за весь период исследования составило 1,15±0,79 кг (рис. 12), что позволяет расценить выраженность этого эффекта как незначительную.
Заключение
Обсессивно-фобические расстройства в рамках шизофрении до настоящего момента редко становятся предметом пристального клинического внимания, несмотря на то что они объединяют широкий пласт проблем, связанный с их диагностикой, квалификацией, выявлением закономерностей динамики и терапией. Дальнейшее изучение этих расстройств позволит не только расширить понимание вопроса о взаимоотношении ОФР с эндогенными заболеваниями, но и определить подходы к их терапии. Предпринятое нами исследование показало, что Ридонекс® («Гедеон Рихтер») является высокоэффективным препаратом для лечения большинства тревожно-обсессивных расстройств при шизофрении, назначение которого в дозе 2–4 мг/сут позволяет добиться равномерного воздействия на весь спектр изученных нарушений без необходимости комбинирования с препаратами других классов.
Сведения об авторе
Д.В.Ястребов – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд-ния новых средств и методов терапии Государственного научного центра социальной и судебной психиатрии им. В.П.Сербского. E-mail: dvyastrebov@gmail.com
Ключевые слова: шизообсессивное расстройство, шизотревожное расстройство, терапия шизофрении, рисперидон.
Therapy of schizo-obsessive and schizo-anxious disorders in patients with non-psychotic schizophrenia
D.V.Yastrebov
V.P.Serbsky social and forensic psychiatry research centre
Summary. In spite of the fact that anxious and obsessive disorders in patients with schizophrenia integrate diagnostic, clinical course and treatment issues as a whole problematic cluster, small prominence has given to them in research work. Further interest to this area will let clinicians to establish comprehension of corellations between neurotic symptoms and schizophrenia itself and give them approach to their therapy. Our results based on the study of 30 patients show that risperidone (Ridonex®, Gedeon Richter) in dosage of 2–4 mg/day may be an effective treatment of schizo-obsessive and schizo-anxious disorders that uniformly affects the whole spectrum of disorders usually met in schizo-obsessive and schizo-panic patients whithout the need of combining with other medications.
Key words: schizoobsessive disorder, schizopanic disorder, schizophrenia treatment, risperidone.
Введение
При рассмотрении современных публикаций, посвященных тревожно-фобическим (ТФР) и обсессивно-компульсивному расстройствам (ОКР) при шизофрении, становится очевидным, что эти работы, как правило, выполнены с одной из двух основных позиций. В первом случае описывают традиционные манифестные развернутые психотические состояния с коморбидными обсессивно-фобическими расстройствами (ОФР) и определяют взаимосвязи симптоматики психотического регистра с нарушениями невротического уровня (или гомологичными им) [13, 21]. Во втором случае постулируется необходимость выделения самостоятельных расстройств шизофренического спектра, определяющихся преобладанием характерным образом видоизмененных ОФ-симптомов без обязательного наличия продуктивной психотической симптоматики [6].
Ключевым различием для двух этих подходов являются наличие уже установленного диагноза из кластера расстройств F2x (ICD-10/МКБ-10) или 295.xx/297.1/298.8/ 297.3/298.9 (DSM-IV) – в первом случае, и постановка соответствующего диагноза на основании своеобразия клинической картины и течения ОФР – во втором1. Подобное разделение имеет следствием невозможность сравнения данных, полученных с применением различных подходов, что в конечном счете увеличивает количество выделенных вариантов ОФР при шизофрении, затрудняя возможность их объединения в рамках единой модели.
Для обозначения рассматриваемых синдромов предложен ряд терминов, имеющих равнозначное хождение. Их первоначальное определение в качестве «синдромов, вторичных по отношению к шизофреническому процессу» [43] в настоящее время вышло из употребления вследствие неопределенности понятия «вторичность». Как будет показано ниже, любое из значений этого термина (вклад в общее течение и исход, выраженность и др.) далеко не всегда выполняется в отношении этих нарушений. В этом плане гораздо более применимым оказалось их представление в качестве «внеиерархических синдромов», подчеркивающее обособленность от традиционной синдромальной структуры шизофренических расстройств [11]. В последнее время также получил определенное распространение термин «ассоциированные психопатологические синдромы», указывающий на наличие связи с расстройствами более глубокого ранга без уточнения ее рода и предполагающий расширение этого понятия за счет последующего присоединения других расстройств непсихотического регистра [9].
Распространенность
В большинстве случаев оценка встречаемости ОК- и ТФ-симптомов в рамках шизофрении проводится в работах, рассматривающих эти проявления в качестве ассоциированных психопатологических синдромов. Некоторый «мостик» между этими данными и концепцией шизофренических расстройств с невротическими проявлениями может быть наведен при сравнении показателей встречаемости данных состояний в течение жизни, т.е. в числе прочих случаев, и до того момента, когда пациенту был поставлен диагноз манифестной шизофрении.
В целом указывается, что по меньшей мере один из трех ассоциированных психопатологических синдромов (депрессия, ТФР, ОКР) регистрируется примерно у 76–85% пациентов с имеющимся диагнозом шизофрении. Показатели встречаемости рассматриваемых нарушений в течение жизни у больных шизофренией также достаточно высоки: 30–60% для ОКР и 15–30% для панического расстройства [8, 10]. Стоит отметить большой разброс данных у разных авторов, обусловленный в значительной степени несовершенством формализованной процедуры психопатологической квалификации. В некоторых работах используются оценки отдельных психопатологических феноменов этой группы, в других применяются самостоятельно разработанные критерии, отличающиеся более широкими диагностическими границами, в третьих применяется процедура диагностики в соответствии с традиционными схемами ICD-10/DSM-IV. Каждый из этих подходов, соответственно, дает существенно более низкие показатели встречаемости частоты ТФР и ОКР (рис. 1). При этом необходимо отметить, что даже использование строгих критериев для диагностики ОКР и ТФР у больных шизофренией связано с заведомым нарушением диагностических схем, поскольку в соответствии с описанием использование данных диагнозов для больных с психотическими расстройствами неприменимо.
P.Bermanzohn и соавт. указывают, что, с другой стороны, успешной диагностике ТФР и ОКР у больных шизофренией зачастую мешает диагностический редукционизм, изначально заложенный в таксономически ориентированную современную иерархическую систематику психических расстройств и a priori предполагающий отнесение выявленных психопатологических феноменов на счет основного психоза с соответствующим их «утяжелением» [9]. Вследствие этого обсессивные расстройства могут быть отнесены к бредовым нарушениям, компульсивное поведение расценивается как симптомы кататонии, пароксизмальная паника и фобии относятся на счет психотической тревоги и возбуждения, а избегающее поведение интерпретируется в ряду негативных изменений. Это становится возможным из-за неопределенности в системных описаниях, которые целиком предоставляют самому клиницисту решение вопроса о том, в какой взаимосвязи находятся те или иные расстройства с активным эндогенным заболеванием. Другой аспект этой проблемы заключается в недостаточности самого клинического подхода, поскольку правильное определение указанных феноменов может быть затруднено вследствие их психотической переработки самим пациентом [13, 14]. Вследствие всех этих причин ОКР и ТФР зачастую «поглощаются» диагнозом шизофрении. К сожалению, многие альтернативные систематики, базирующиеся на иерархическом подходе, также не лишены проблемы «скупого диагноза» [18].
В соответствии с таким подходом в случае последующего развития психотического состояния возникает необходимость смены диагноза, что, в свою очередь, снова ставит перед клиницистом весь круг означенных проблем, заложенных в иерархическую систематику.
Аналогичная разнородность наблюдается и в отношении оценки роли, которую играет ОК- и ТФ-симптоматика в общем психопатологическом процессе. Сложившееся понимание проблемы коморбидности ОКР/ТФР с расстройствами шизофренического спектра изначально базируется на своеобразии клинической картины и динамики невротических симптомов. При этом в первом случае акцент делается на особенностях ОФР, существующих автономно и характеризующихся некоторыми проявлениями, свидетельствующими о появлении изменений, сходных с негативными. К ним относятся: отсутствие элементов борьбы и преодолевающего поведения с формированием выраженного ограничения активности, аутизации и массивного избегания, а также необратимый стереотипный, монотонный и ригидный характер невротической симптоматики и ее усложнение за счет появлений обширной системы ритуалов с замысловатой и не всегда объяснимой мотивацией. В качестве характерной особенности указывается изменение личности пациентов с появлением парадоксального поведения, подозрительности, конфликтности. Такое понимание ОФР в рамках шизофрении предполагает наличие самостоятельных расстройств шизофренического круга с собственным «невротическим манифестом». Таким образом, клиническая картина на всем протяжении заболевания ограничивается внепсихотическими рамками и схожа с эндогенным процессом лишь в отношении постепенного формирования изменений негативного круга, тесно переплетенных с продуктивной невротической симптоматикой на отдаленных этапах течения, которое в большинстве случаев определяется как непрерывное.
Иная группа исследователей фокусирует внимание на своеобразности сочетания ОФ-симптоматики с другими продуктивными расстройствами как невротического, так и более тяжелых регистров. Мы уже упоминали эту особенность при изложении проблемы редукционизма. Тем не менее даже с учетом указанных диагностических тенденций стоит отметить, что сам факт перекрывания психотических и невротических синдромов не может быть отвергнут в полной мере. «Микропсихопатологическое изучение» (Pfohl, Winokur) вне рамок иерархической модели диагностики показывает, что характерным свойством ТФР в рамках шизофрении является флотирующий характер тревоги, прикрепляющийся к широкому кругу малозначительных аверсивных стимулов, редко звучащих у пациентов с чисто тревожными нарушениями «чисто невротического» уровня3. Другая типичная особенность – постепенное появление неразвернутых идей отношения и преследования, оформленных как страхи экстракорпоральной угрозы, отравления и др. (иногда отмечаемых на пике тревоги). Также описываются кратковременные эпизоды с обманами восприятия и несистематизированными бредовыми феноменами. Отдельного упоминания стоит отмечаемое многими авторами феноменологическое сходство выраженных обсессивных состояний (так называемые злокачественные обсессии) с симптомами кататонии (Hwang, 2001). В соответствии с этой концепцией состояния, определяемые таким вариантом ОФР, являются лишь первым (доманифестным) этапом течения эндогенного процесса и могут впоследствии (но не всегда) замещаться перечисленными синдромами психотического уровня, целиком определяющими дальнейший стереотип развития.
Клинические особенности ТФР и обсессивных расстройств при шизофрении
В большинстве работ проводится четкое разграничение тревожно-фобических и обсессивных синдромов как основного клинического проявления соответствующего варианта эндогенного процесса с выделением «шизообсессивного» или «шизопанического/шизофобического» вариантов.
Обсессивно-компульсивный синдром при шизофрении
Для определения особенностей ОКР при шизофрении было предложено понятие «психотические обсессии» [17, 24, 38]. Его двумя ключевыми характеристиками обозначены: минимальная представленность элементов борьбы и преодоления при отсутствии критического осознания своего состояния (таким образом, проводится параллель с классическим определением «злокачественных обсессий»). Этот вариант синдрома определяется как своеобразный «гибрид обсессий и бреда», при котором внешний фасад обсессивных проявлений может скрывать за собой психотическое содержание. Как отдельная группа состояний описан так называемый «транзиторный бред»4 (Spitzer [39]), характеризующийся сходными с обсессивными руминациями чередованием уверенности и сомнения в правильности своих убеждений. Согласно автору такой осциллирующий характер бредовые расстройства могут принимать на этапе субпсихотических ремиссий по мере своего обратного развития. Особенность перечисленных вариантов состоит в том, что в подавляющем большинстве они были описаны у пациентов с манифестными формами шизофрении.
Справедливо указывается спорность разделения понятий бреда и обсессий на основании одного лишь факта критического осмысления. Как нами уже упоминалось, интерпретация этой играющей роль ключевой характеристики целиком и полностью предоставлена клиницисту, что, как правило, предполагает заведомое ее утяжеление в отношении пациента с уже установленным диагнозом шизофрении. Таким образом, «вычленение» обсессивных расстройств, интегрированных в общее психотическое/постпсихотическое состояние, представляется затруднительным [7].
Иной подход был представлен в работе J.Zohar [48], который предложил выделить «шизообсессивный синдром» из всего множества расстройств шизофренического спектра на основании ответа на проводимую терапию кломипрамином, эталонным препаратом антидепрессивного действия, применяемым для терапии ОКР. Нейропсихологическое исследование больных этой группы показало наличие определенных корреляций (вовлеченность префронтальных областей, иной профиль негативных и когнитивных нарушений), обосновывающих такое подразделение, однако к настоящему времени эти результаты носят характер работ предварительного характера и пока не нашли широкого подтверждения [6, 21, 22].
Тревожный вариант невротического синдрома при шизофрении
Указывается, что пароксизмальная тревога у больных шизофренией достаточно своеобразна; для ее характеристики нередко применяются квалификации типа: «смертельный страх», «ужас»5 вместо традиционного определения ее как «паническая» [31]. Интеграция тревоги в психотическую симптоматику может достигать степени «полного растворения» невротической тревоги в психотическом возбуждении; итоговая клиническая картина при этом будет характеризоваться гиперболизированной взбудораженностью, не соответствующей интенсивности других составляющих психотического состояния – бреда, галлюцинаций и др. В качестве ключевого признака для выявления тревожного синдрома в статусе пациента предложено использовать наличие характерных соматических симптомов тревоги: чувство сердцебиения, холодный пот, нехватка воздуха и удушье, комок в горле и др.
Характерной особенностью шизопанического синдрома является тесная «спаянность» тревоги с бредовыми нарушениями. Указывается, что встречаемость панических приступов у бредовых больных троекратно превышает таковую у пациентов с другими преобладающими психотическими расстройствами [34]. Предполагается, что тревожные нарушения наряду с бредовыми могут формировать своеобразный «порочный круг», отдельные составляющие проводят непрерывную взаимную «накачку», результатом чего является выраженное либо пароксизмальноподобное обострение состояния, либо формирование тотального панфобического модуса избегания, столь характерного именно для больных шизофренией [31].
Суммируя эти данные, Hwang и Opler [21] выделили 3 основных варианта сочетания ТФР/ОКР с расстройствами шизофренического спектра (рис. 2). При первом варианте (последовательное развитие) психотическое состояние манифестирует на фоне уже существующего в течение длительного времени слабокурабельного ОКР. Последние, в свою очередь, претерпевают соответствующую трансформацию и в последующем однозначно идентифицируются в качестве, например, бредовых нарушений, содержательная часть которых в ряде случаев может являться своеобразно измененным «отголоском» ОК-расстройств, возникших на доманифестном этапе.
Второй вариант течения (совместное персистирование) характеризуется одновременным сосуществованием симптомов шизофрении и ОКР на всем протяжении заболевания.
Отличительной особенностью третьего (автономного) варианта динамики является самостоятельность эволюций ОК-симптоматики от основных расстройств психотического уровня; на всем их протяжении симптомы ОКР существуют нерегулярно и варьируют в широких пределах.
Как видно из представленных данных, основная часть работ в отношении вопросов клиники, течения и особенно лечения посвящена ТФР/ОКР при шизофрении, соотносимым со 2 и 3-м типом динамики по M.Hwang. В то же время первый вариант (последовательного развития) во многом из-за особенностей течения практически остается вне зоны исследовательских интересов. Действительно, в этом случае на доманифестном этапе основным отличием ТФР и ОКР является неэффективность стандартных схем терапии (кломипрамин, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина – СИОЗС). По мере трансформации ТФР/ОКР в расстройства психотического уровня вопрос об успешной терапевтической схеме однозначно смещается в направлении выбора антипсихотических препаратов. В случае же 2 и 3-го типов динамики (при которых ТФР/ОКР как бы «наслаивается» на симптомы шизофрении) вопрос, как правило, стоит иначе: доказывается необходимость присоединения антиобсессивной/противотревожной терапии к уже назначенной антипсихотической [48].
Поскольку сам факт отсутствия ответа на терапию (с учетом достаточно высокой резистентности пациентов с типичным ОКР к терапии) трудно назвать специфическим именно для шизообсессий, остается актуальным вопрос об их правильной диагностике на доманифестном этапе. Предполагается, что в этом отношении может оказаться плодотворным использование концепции шизофренического диатеза, предполагающей появление «прототипических шизофренических симптомов» зачастую в ответ на действие тех или иных стрессорных факторов [27, 36, 37, 42, 49]. Сочетание шизофренического диатеза с предрасположенностью (как правило, семейно-обусловленной) в отношении ОКР может приводить к клиническим проявлениям ОКР (которое, как мы уже указывали, само по себе имеет тенденцию к перекрыванию с психотическими симптомами и может, таким образом, выступать в роли субпсихотического эквивалента), характеризующимся в этом случае некоторым своеобразием клинической картины.
Вопрос о терапевтической тактике применительно к данному (последовательное развитие) варианту шизообсессией состоит в том, насколько оправданным является использование классических антиобсессивных схем. Изначально более высокая резистентность этой группы позволяет предположить, что в этих случаях более оправданным является изначальное назначение антипсихотической терапии в режиме «поддерживающей» (т.е. предназначенной для купирования остаточной симптоматики).
Изложенные теоретические концепции, очевидно, имеют существенное значение в отношении выработки тактики терапии рассматриваемых состояний. Практически все исследователи, уделявшие внимание этим вопросам, указывают, что для лечения ОКР/ТФР, коморбидных с расстройствами шизофренического спектра, малоприменимы стереотипные подходы, традиционные как для собственно невротических расстройств, так и для «больших» психозов. Указывается на традиционную резистентность таких больных и в отношении разработанных схем лечения тревожных/обсессивных нарушений, и при назначении «массивной» антипсихотической терапии [3, 4, 25].
Несмотря на то что проблеме шизообсессивного и шизотревожных расстройств посвящено большое количество публикаций, данные об эффективности препаратов разных классов при их лечении невелики и до настоящего времени носят характер отдельных клинических наблюдений (максимальное количество пациентов в одной выборке не превышает 10). Столь малое количество данных о лечении рассматриваемых состояний может являться еще одним следствием «поглощения» диагнозов, равно как и стремлением клиницистов избежать полифармакотерапии, при предположении, что терапия более серьезного «калибра» должна поглощать и менее клинически значимые расстройства. Именно последний аргумент до настоящего времени в значительной мере сдерживал исследования комбинированной терапии шизопанического расстройства, поскольку изначально предполагалось, что анксиолитического действия антипсихотических препаратов в большинстве случаев будет достаточно.
Сам вопрос о назначении препаратов антипсихотического действия для купирования ОК/ТФ-симптомов вне зависимости от их нозологической оценки в целом оценивается как спорный. Многие исследователи, соглашаясь в отношении возможности их использования (особенно в отношении атипичных антипсихотических средств), отмечают, что по крайней мере в теории существует ряд аргументов, позволяющий оценить их применимость как ограниченную. Основным из доводов является антагонистическая активность этих препаратов в отношении серотониновых рецепторов, что предположительно может не только не привести к улучшению, но и вызвать усиление выраженности этих нарушений [2, 3, 19, 29]. Любопытно отметить, что практически никто из исследователей не предпринял при этом попытки взглянуть на проблему конкурентного действия препаратов разных классов с другой стороны: дополнительное назначение серотонинергических антидепрессантов аналогичным образом может изменять потенциал действия атипичных антипсихотических средств, равно как и влиять на психотические симптомы. По нашему мнению, возможно, именно этим фактом можно объяснить данные Yaryura-Tobias [44], Pulman [33], Stroebel [41], Zohar [48] и других, отметивших усиление продуктивных психотических расстройств при дополнительном назначении или монотерапии шизообсессий кломипрамином у 20–40% больных. Предположительно, этот же феномен зарегистрирован в работе M.Hwang [23], отметившего совместное усиление ОК- и психотических симптомов при увеличении дозы кломипрамина с 50 до 150 мг/сут.
Как видно из представленных данных, многие вопросы коморбидности ОКР/ТФР с расстройствами шизофренического спектра требуют дальнейшего уточнения. При этом наименее освещенной остается проблема терапии этих состояний. Для уточнения алгоритма терапии шизообсессивного/шизопанического расстройства с определением эффективных доз и сроков терапии нами было предпринято исследование эффективности длительной монотерапии рисперидоном (Ридонекс®)6 с учетом анализа влияния препарата на весь спектр обсессивно-фобических нарушений при вялотекущей шизофрении. Целью исследования было изучение эффективности Ридонекса при ОФР в рамках шизофрении с определением эффективных доз и времени становления терапевтического ответа и анализом побочных реакций и осложнений.
Материал и методы исследования
Открытое неконтролируемое исследование было проведено в отделении новых средств и методов терапии (руководитель – профессор А.С.Аведисова) Государственного научного центра социальной и судебной психиатрии им. В.П.Сербского на клинической базе ГПКБ №12 г. Москвы.
В исследование было включено 30 пациентов, состояние которых определялось явлениями ОФР в рамках непрогредиентной шизофрении (шизотипное расстройство по МКБ-10). Выборка была сформирована из числа больных, госпитализированных в отделение санаторного профиля, и амбулаторных пациентов.
Критерии включения: наличие на момент обследования признаков ТФР (ПР с/без агорафобии – АФ, генерализованное тревожное расстройство – ГТР) или ОКР (по критериям ICD-10); диагноз шизофрении (по критериям ICD-10, включая шизотипное расстройство) без признаков остротекущих психотических расстройств; зрелый возраст больных (старше 18 лет).
Критерии исключения: коморбидность изучаемых расстройств с расстройствами галлюцинаторно-бредового регистра, хроническим алкоголизмом, наркоманиями; сопутствующие органические заболевания центральной нервной системы и тяжелая соматическая патология; наличие в анамнезе тяжелых аллергических реакций. Также исключались больные, уже проходившие ранее лечение рисперидоном по поводу данного состояния.
Диагностика коморбидных ОК- и ТФ-расстройств проводилась вне рамок иерархической системы, поскольку стандартные дефиниции ICD-10 ограничивают возможность постановки такого диагноза, как ОКР, больным шизофренией.
Режим дозирования
Ридонекс назначался после отмены предшествующей терапии в течение не менее чем 7 дней, начальная доза препарата составляла 2 мг/сут (утренний прием); при необходимости максимальная доза препарата могла быть повышена до 4 мг/сут. При наличии стойких инсомнических расстройств допускалось назначение гипнотиков (производные бензодиазепина короткого действия). Другая сопутствующая терапия не допускалась. Если на момент включения в исследование пациент уже проходил курс лечения другим препаратом, Ридонекс назначался после завершения 5–7-дневного периода wash-out. Длительность лечения составила 12 нед.
Методы оценки
В качестве методов оценки использовались: шкала общего клинического впечатления (CGI), шкала тревоги Hamilton (HARS), шкала Sheehan для субъективной оценки нарушений в общественной и социальной сфере (SDS) и шкала Montgomery и Åsberg для депрессий (MÅDRS). Критерием эффективности было достижение показателя «улучшение» или «выраженное улучшение» по шкале CGI. Все связанные (или возможно связанные) с приемом препарата побочные реакции заносились в форму учета побочных реакций. Учет показателей шкал и нежелательных явлений проводился в начале исследования (D0) и на 7, 14, 28, 42, 56 и 84-й дни терапии.
Статистическая обработка полученного материала проводилась с использованием программы GraphPad Prism 4.0c. Для оценки динамики показателей шкал применялась процедура дисперсионного анализа с использованием непараметрического теста Friedman. Определение различий между группами данных осуществлялось с помощью непараметрического U-критерия Mann–Whitney. Заполнение пропущенных значений было проведено по методу LOCF, предусматривающему распространение последнего доступного значения на последующие моменты учета показателей.
Демографические и клинические характеристики выборки представлены в таблице.
Пять пациентов, включенных в настоящее исследование, ранее проходили лечение по поводу ТФР/ОКР, что, однако, не привело к формированию ремиссии. Они получали препараты группы СИОЗС (пароксетин, сертралин, флувоксамин и флуоксетин); 7 человек получали один из бензодиазепиновых транквилизаторов (клоназепам, альпразолам, медазепам, феназепам); 11 человек ранее получали терапию одним из препаратов антипсихотического действия (кветиапин, клозапин, оланзапин, перфеназин, проперициазин, сульпирид, тиоридазин, хлорпротиксен).
Во всех случаях основные психопатологические обсессивно-фобические нарушения характеризовались явной тенденцией к затяжному/хроническому течению; длительность заболевания находилась в диапазоне 1–12 лет (среднее значение 3,2±2,3 года). Выраженность тревоги варьировала в достаточно широких пределах; у всех пациентов отмечен высокий уровень социальной дезадаптации. Показатели тяжести состояния шкалы CGI в выборке варьировали от значений «легко болен» до «значительно болен» (среднее значение соответствовало значению «болезнь средней тяжести»).
Результаты исследования
Пациенты получали Ридонекс в дозе от 2 мг/сут. На 7-й день терапии 16 (53,3% выборки) пациентам было проведено увеличение дозы до 4 мг/сут в связи с недостаточностью клинического эффекта. Еще одному пациенту доза была увеличена до 4 мг/сут на 42-й день терапии. 9 пациентам после достижения выраженного улучшения доза была снижена обратно до 2 мг/сут (рис. 3). У 10 пациентов, которым это увеличение было проведено, удалось достичь адекватного ответа на терапию, благодаря чему они в итоге были квалифицированы как респондеры. Средняя дозировка на момент завершения исследования составила 2,4 мг/сут.
Пять (17,7%) пациентов, получавших Ридонекс, досрочно завершили участие в исследовании (рис. 4). Причинами прекращения приема исследуемого препарата были: усиление тревоги в течение 1-й недели приема (2 наблюдения), отсутствие эффективности несмотря на увеличение дозировки до 4 мг/сут – на 2-й (2 наблюдения) и 3-й
(1 наблюдение) неделях приема. Стоит отметить, что большинство досрочно завершивших прием терапии – пациенты с ТФР в виде панического расстройства и АФ; лишь у одного пациента ведущая тревожная симптоматика определялась явлениями социальной фобии (СФ). С другой стороны, частота случаев выраженного усиления тревоги при назначении препарата достаточно невелика (6,7% всей выборки). Таким образом, отсутствие выраженного гистаминергического потенциала у Ридонекса в данном случае не явилось причиной для обострения состояния у подавляющего большинства больных.
Другой особенностью пациентов, досрочно выбывших из исследования, было существенное различие в отношении длительности начала заболевания (5,6±3,85 года) в сравнении с пациентами, прошедшими весь курс терапии (2,72±1,6; p<0,05), как видно из рис. 5. Эти данные позволяют предположить, что длительное персистирование панического расстройства с формированием избегающего агорафобического поведения в значительной степени ухудшает прогноз в отношении фармакотерапии и, возможно, требует подключения дополнительных методик, направленных на коррекцию сформировавшихся поведенческих паттернов.
Изменение средних значений показателей «тяжесть состояния» и «улучшение» шкалы CGI показано на рис. 6. Оба показателя на протяжении всего исследования демонстрируют заметную положительную динамику; отличия достигают уровня статистической значимости уже с 28-го дня терапии.
Аналогичным образом динамика суммарного балла шкалы HARS была положительной на всем протяжении курсов терапии. Заметная редукция тревоги отмечалась уже по результатам 1-й недели терапии. Необходимо отметить, что у многих пациентов, включая принимавших до включения в настоящее исследование бензодиазепиновые транквилизаторы, не было отмечено усиления тревоги в результате их замены на исследуемый препарат. Клинически заметное повышение уровня тревоги было отмечено только в
3 случаях; эти пациенты впоследствии отказались от продолжения терапии. Благодаря этим данным можно говорить о наличии у Ридонекса анксиолитического эффекта, достаточного для адекватной терапии состояний с преобладанием тревожно-фобических нарушений. Вместе с тем отметим, что первоначальная дозировка Ридонекса
(2 мг/сут) потребовала своего увеличения более чем у половины пациентов именно из-за недостаточного воздействия на проявления тревоги. Таким образом, можно предположить, что способность Ридонекса действовать на ОФ-симптоматику носит дозозависимый характер (рис. 7).
Более пологая форма кривой, аппроксимирующей динамику суммарного балла шкалы SDS, на наш взгляд, может быть объяснена такой особенностью выборки, как достаточно длительный период персистирования ОФ-расстройств и наличие у большинства пациентов выраженного избегающего поведения, сложных разработанных схем ритуалов и др. В нашем случае, несмотря на заметную положительную динамику, субъективная оценка уровня расстройства отставала от показателей объективных рейтинговых шкал, что предполагает возможность достаточно быстрого рецидива при отмене состояния. В соответствии с этим оптимальной может являться рекомендация не прекращать приема терапии сразу по достижении стойкого улучшения, а продолжить его с возможным снижением дозы до уровня 1–2 мг/сут в зависимости от состояния (рис. 8).
Оценка динамики коморбидных ОФР аффективных расстройств показала, с одной стороны, достаточно выраженную тенденцию к их обратному развитию в ходе монотерапии Ридонексом, с другой – темп их редукции заметно отставал от такового для основных нарушений. Сам факт уменьшения выраженности симптомов депрессии, несмотря на отсутствие тимолептической терапии, позволяет высказать предположение о том, что эти симптомы в нашем случае носят вторичный характер, а характер их динамики отражает действие препарата на ведущую ОФ-симптоматику. Возможно, что комбинированное назначение Ридонекса с препаратами антидепрессивного действия позволило бы улучшить эти показатели у тех пациентов, в чьем состоянии депрессивные расстройства играют существенную роль. С другой стороны, выявленная особенность подтверждает необходимость продолжения терапии исследуемым препаратом даже после наступления улучшения состояния, поскольку даже при достижении клинического улучшения динамика коморбидных аффективных нарушений продолжает «подтягиваться» вслед за основными симптомами расстройств круга ОФР (рис. 9). Еще одним возможным механизмом этого эффекта может быть основное антипсихотическое действие препарата, очевидно редуцирующего аффективную напряженность, что вкупе с противотревожным действием приводило к «расщеплению» единого тревожно-аффективного состояния и позволяло добиться заметной редукции явлений вторичной депрессии в целом.
Среди завершивших участие в исследовании пациентов по его результатам в 20 (66,7% наблюдений) случаях ответ на терапию был оценен как положительный (показатель «заметное улучшение» в разделе «улучшение состояния» по шкале CGI), в 3 (10% наблюдений) случаях как незначительный (показатель «незначительное улучшение» там же); в 2 (6,7% наблюдений) случаях положительной динамики не зарегистрировано. Анализ факторов, ассоциированных с положительным ответом на терапию, не показал значимой зависимости от большинства исходных значений выборки, таких как показатели шкал, основной диагноз или возраст и пол пациентов.
Аналогично различиям между группами пациентов, завершивших исследование и выбывших из него досрочно, в группах респондеров/нонреспондеров выявлена значимая зависимость между длительностью заболевания с преобладанием большей длительности заболевания у пациентов с менее выраженным ответом на терапию Ридонексом (рис. 10).
Представляет интерес соотношение ведущих ОФ-нарушений в группах респондеров/нонреспондеров. Если в группе нонреспондеров преобладали расстройства с тенденцией к непрерывному персистированию, характеризовавшиеся упорным многолетним течением (паническое расстройство и АФ, ОКР с преобладанием разработанных систем ритуального поведения, СФ), то в группе респондеров чаще встречались расстройства с тенденцией к фазному течению (генерализованная тревога, паническое расстройство без АФ, аффективно «заряженные» идеообсессии тревожного содержания с незначительной компульсивной проработкой в виде ипохондрических фобий и обсессий контрастного содержания) (рис. 11). Таким образом, можно предположить, что именно преобладание в состоянии аффективно заряженной тревоги вне зависимости от степени ее выраженности является прогностически благоприятным фактором, определяющим возможность успешного ответа на монотерапию Ридонексом.
Нежелательные эффекты при терапии Ридонексом
Выраженность отмечавшихся нежелательных явлений, зарегистрированных при назначении Ридонекса, в большинстве случаев была клинически незначимой. Только у одного пациента в 1-ю неделю терапии было отмечено выраженное усиление тревоги, приведшее к необходимости досрочного прекращения терапии. Еще в 1 случае усиление тревоги было клинически незначительным, однако пациент отказался от продолжения терапии из-за недостаточной эффективности препарата. В остальных 5 случаях в ответ на клинически незначительное усиление тревоги был увеличена дозировка препарата до 4 мг/сут, что позволило купировать этот эффект. Стоит отметить, что все эти пациенты до момента включения принимали бензодиазепиновые транквилизаторы, что позволяет предположить у них затяжной вариант «лекарственного рикошета», вызванного их отменой.
Из других нежелательных эффектов были отмечены: акатизия (7 наблюдений), возникшая в ответ на увеличение дозы исследуемого препарата до 4 мг/сут и редуцировавшаяся после ее снижения; головная боль (2 наблюдения); сонливость и слабость в течение дня (4 наблюдения); сухость во рту (6 наблюдений); головная боль в первые 3–5 дней терапии (2 наблюдения). Четверо пациентов мужского пола отмечали наличие стойких нарушений сексуальной сферы на всем протяжении курса терапии.
Еще одним аспектом безопасности препарата, которому традиционно уделяется много внимания при назначении антипсихотической терапии, является вопрос о развитии метаболических нарушений, и в частности прибавки массы тела. Указывается, что для Ридонекса этот эффект в целом сравним с большинством других атипичных препаратов антипсихотического действия, за исключением клозапина и оланзапина (у которых он значительно выше), и редко превышает уровень 2–3 кг даже в случае длительной терапии [26].
Показатели изменения массы тела пациентов при терапии Ридонексом, полученные нами при проведении настоящего исследования, подтверждают эти данные. Прибавка массы тела была зарегистрирована у 18 пациентов.
В среднем увеличение массы тела за весь период исследования составило 1,15±0,79 кг (рис. 12), что позволяет расценить выраженность этого эффекта как незначительную.
Заключение
Обсессивно-фобические расстройства в рамках шизофрении до настоящего момента редко становятся предметом пристального клинического внимания, несмотря на то что они объединяют широкий пласт проблем, связанный с их диагностикой, квалификацией, выявлением закономерностей динамики и терапией. Дальнейшее изучение этих расстройств позволит не только расширить понимание вопроса о взаимоотношении ОФР с эндогенными заболеваниями, но и определить подходы к их терапии. Предпринятое нами исследование показало, что Ридонекс® («Гедеон Рихтер») является высокоэффективным препаратом для лечения большинства тревожно-обсессивных расстройств при шизофрении, назначение которого в дозе 2–4 мг/сут позволяет добиться равномерного воздействия на весь спектр изученных нарушений без необходимости комбинирования с препаратами других классов.
Сведения об авторе
Д.В.Ястребов – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд-ния новых средств и методов терапии Государственного научного центра социальной и судебной психиатрии им. В.П.Сербского. E-mail: dvyastrebov@gmail.com
Список исп. литературыСкрыть список1. Argyle N. Panic attacks in chronic schizophrenia. Br J Psychiat 1990; 157: 430–3.
2. Baker RW, Chengappa KNR, Baird JW et al. Emergence of obsessive-compulsive symptoms during treatment with clozapine. J Clin Psychiat 1992; 53: 439–41.
3. Baker RW, Bermanzohn PC, Wirsching DA et al. Obsessions, compulsions clozapine and risperidone. CNS Spectrums 1997; 2 (3): 26–36.
4. Bark N, Lindenmayer JP. Ineffectiveness of clomipramine for obsessive-compulsive symptoms in patients with schizophrenia. Am J Psychiat 1992; 149: 136–7.
5. Berman I, Kalinowski A, Berman SM et al. Obsessive and compulsive symptoms in chronic schizophrenia. Compr Psychiat 1995; 36: 6–10.
6. Berman I, Pappas D, Berman S. Obsessive-compulsive symptoms in schizophrenia: are they manifestations of a distinct subclass of schizophrenia? CNS Spectrums 1997; 2 (3): 45–8.
7. Bermanzohn PC, Porto L, Arlow PB et al. Obsessions and delusions: separate and distinct or overlapping? CNS Spectrums 1997; 2 (3): 58–61.
8. Bermanzohn PC, Porto L, Siris SG et al. Hierarchical diagnosis in chronic schizo-phrenia: a clinical study of co-occurring syndromes. Schizophr Bull 2000; 26: 519–27.
9. Bermanzohn PC, Porto L, Siris SG et al. Hierarchy, Reductionism, and «Comorbidity» in the Diagnosis of Schizophrenia. In: Schizophrenia and comorbid conditions: diagnosis and treatment. Washington DC. Am Psychiat Press 2001; 1–30.
10. Bland RC, Newman SC, Orn H. Schizophrenia: lifetime comorbidity in a community sample. Act Psychiat Scand 1987; 75: 383–91.
11. Boyd JH, Burke JD, Gruenberg E et al. Exclusion criteria of DSM-III: a study of co-occurrence of hierarchy-free syndromes. Arch Gen Psychiat 1984; 41: 983–9.
12. Cassano GB, Pini S, Saetonni M et al. Occurrence and clinical correlates of psychiatric comorbidity in patients with psychotic disorders. J Clin Psychiat 1998; 59: 60–8.
13. Cutler J, Siris SG. «Panic-like» symptomatology in schizophrenic and schizoaffective patients with postpsychotic depression: observations and implications. Compr Psychiat 1991; 32: 465–73.
14. Cutler J. Panic attacks and schizophrenia: assessment and treatment. Psychiatric Ann 1994; 24: 473–6.
15. Eisen JL, Beer DA, Pato MT et al. Obsessive-compulsive disorder in patients with schizophrenia or schizoaffective disorder. Am J Psychiat 1997; 154: 271–3.
16. Fenton WS, McGlashan TH. The prognostic significance of obsessive-compulsive symptoms in schizophrenia. Am J Psychiat 1986; 143: 437–41.
17. Foa EB, Kozak MJ. DSM-IV field trial: obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiat 1995; 152: 90–6.
18. Foulds GA, Bedford A. Hierarchy of classes of personal illness. Psychol Med 1975; 5: 181–92.
19. Ghaemi SN, Zarate CA, Popli AP et al. Is there relationship between clozapine and obsessive compulsive disorder? A retrospective chart review. Compr Psychiat 1995; 36: 267–70.
20. Hollander E. Obsessive Compulsive Related Disorders. Washington, DC. Am Psychiat Press 1993.
21. Hwang MY, Opler LA. Schizophrenia with obsessive-compulsive features: assessment and treatment. Psychiatric Ann 1994; 24: 468–72.
22. Hwang MY, Morgan JE, Losonczy MF. Clinical and neuropsychological profiles of OC schizophrenia. J Neuropsychiat Clin Neurosci 2000; 12: 91–4.
23. Hwang MY, Bermanzohn PC, Opler LA. Obsessive-compulsive symptoms in patients with schizophrenia. In: Schizophrenia and comorbid conditions: diagnosis and treatment. Washington DC. Am Psychiat Press 2001; 57–78.
24. Insel TR, Akiskal HS. OCD with psychotic features: a phenomenologic analysis. Am J Psychiat 1986; 143: 1527–33.
25. Lindenmayer JP, Vakharia M, Kanofsky D. Fluoxetine in chronic schizophrenia. J Clin Psychopharm 1990; 10: 76.
26. Nasrallah HA. Atypical antipsychotic-induced metabolic side effects: insights from receptor-binding profiles. Molecular Psychiat 2008; 13: 27–35.
27. Nuechterlein KH, Dawson MD. A heuristic vulnerability/stress model of schizophrenic episodes. Schizophr Bull 1984; 10: 300–12.
28. Meghani SR, Penick EC, Nickel EJ et al. Schizophrenia patients with and without OCD. Poster presentation at the 151st annual meeting of the American Psychiatric Association. Toronto, Ontario, Canada 1998.
29. Morrison D, Clark D, Goldfarb E et al. Worsening of obsessive-compulsive symptoms following treatment with olanzapine. Am J Psychiat 1998; 155: 855.
30. Pfohl B, Winokur G. The micropsychopathology of hebephrenic catatonic schizophrenia. J Nerv Ment Dis 1983; 171: 296–300.
31. Pitch RJ, Bermanzohn PC, Siris SG. Panic symptoms in patients with schizophrenia. In: Schizophrenia and comorbid conditions: diagnosis and treatment. Washington DC. Am Psychiat Press 2001; 79–94.
32. Porto L, Bermanzohn PC, Pollack S et al. A profile of obsessive-compulsive symptoms in chronic schizophrenia. CNS Spectrums 1997; 2 (3): 26–33.
33. Pulman J, Yassa R, Ananth J. Clomipramine treatment of repetitive behavior. Can J Psychiat 1984; 29: 254–5.
34. Reich J, Braginsky Y. Paranoid personality traits in a panic disordered population: a pilot study. Compr Psychiat 1994; 35: 260–4.
35. Samuels J, Nestadt G, Wolyniec P et al. Obsessive-compulsive symptoms in schizo-phrenia. Schizophr Res 1993; 9: 139.
36. Siris SG, Lavin MR. Schizoaffective Disorder, Schizophreniform Disorder and Acute Psychotic Disorder (Including Brief Reactive Psychosis). In: Comprehensive Textbook of Psychiatry/VI, 6th Ed. Philadelphia, PA. Williams & Wilkins 1995; 1019–31.
37. Siris SG. Depression in the course of schizophrenia. In: Schizophrenia and comorbid conditions: diagnosis and treatment. Washington DC. Am Psychiat Press 2001; 31–56.
38. Solyom L, DiNicola VF, Sookman D et al. Is there an obsessive psychosis? Aetiological and prognostic factors of an atypical form of obsessive compulsive neurosis. Can J Psychiat 1985; 30: 372–9.
39. Spitzer M. On defining delusions. Compr Psychiat 1985; 31: 377–9.
40. Strakowski SM, Tohen M, Stoll AL et al. Comorbidity in psychosis at first hospitalization. Am J Psychiat 1993; 150: 752–7.
41. Stroebel CF, Szarek BL, Grueck BC. Use of clomipramine in treatment of obsessive-compulsive symptomatology. J Clin Psychopharm 1984; 4: 98–100.
42. Weinberger DR. Implications of normal brain development for the pathogenesis of schizophrenia. Arch Gen Psychiat 1987; 44: 660–9.
43. Winokur G. Anxiety disorders: relationships to other psychiatric illness. Psychiatr Clin North Am 1988; 11: 287–93.
44. Yaryura-Tobias JA, Neziroglu MA, Bergman L. Clomipramine for O-C neurosis: an organic approach. Cur Therap Research 1976; 20: 541–8.
45. Young PC, Labatte LA, Arana GW. Comorbidity of panic disorder and schizophrenia. Poster presentation at the 151st annual meeting of the American Psychiatric Association. Toronto, Ontario, Canada 1998.
46. Zarate R. The comorbidity between schizophrenia and anxiety disorders. Materials of 31st annual meeting of the Association for the Advancement of Behavior Therapy. Miami Beach FL 1997.
47. Zohar J, Kaplan Z, Benjamin J. Clomipramine treatment of obsessive compulsive symptomatology in schizophrenic patients. J Clin Psychiat 1993; 54: 385–8.
48. Zohar J. Is there room for a new diagnostic subtype – the schizoobsessive subtype? CNS Spectrums 1997; 2 (3): 49–50.
49. Zubin J, Spring B. Vulnerability: a new view of schizophrenia. J Abnorm Psychol 1977; 86: 103–26.