Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2011

Кветиапин замедленного высвобождения при шизофрении (расширенный реферат)* №01 2011

Номера страниц в выпуске:53-59
Кветиапин является атипичным нейролептиком с доказанной эффективностью и переносимостью при использовании в качестве неотложной и поддерживающей терапии взрослых пациентов с шизофренией.
Кветиапин является атипичным нейролептиком с доказанной эффективностью и переносимостью при использовании в качестве неотложной и поддерживающей терапии взрослых пациентов с шизофренией.
Кветиапин замедленного высвобождения (в России зарегистрирован под названием Сероквель Пролонг) был разработан для более удобного приема, простого и быстрого увеличения дозы с целью улучшения комплаентности – важной проблемы у пациентов с шизофренией.
В краткосрочных клинических испытаниях прием 400–800 мг Сероквеля Пролонг один раз в день был эффективен в отношении клинических симптомов при неотложной терапии шизофрении. Использование Сероквеля Пролонг для длительной поддерживающей терапии предотвращало рецидив у пациентов с клинически стабильным течением заболевания и значительно увеличивало время до его наступления в сравнении с плацебо.
В ходе клинических испытаний отмечена хорошая переносимость Сероквеля Пролонг. Согласно метаанализу трех 6-недельных испытаний побочными эффектами, наблюдавшимися в ≥2 раза чаще у ≥5% пациентов в группе Сероквеля Пролонг в сравнении с плацебо, были сухость во рту, сонливость и головокружение.
Частота экстрапирамидных симптомов (ЭПС) при использовании Сероквеля Пролонг была низкой. Наиболее частыми ЭПС были акатизия, беспокойство и тремор. Частота ухудшения по шкалам SAS и BARS не различались между Сероквелем Пролонг, кветиапином IR и плацебо.
Шизофрения – наиболее распространенная форма психического расстройства [1], составляющая примерно 1% от общего бремени болезни в мире и 2,8% от лет, прожитых с инвалидностью [2]. Этиология этого заболевания остается невыясненной до конца, хотя общепринятым считается влияние генетических, нейробиологических, психологических, социальных факторов и факторов окружающей среды [3]. В то время как большое количество нейротрансмиттеров и их рецепторов могут формировать биохимическую основу для заболевания, допамин играет наибольшую роль [1, 3].
Бремя шизофрении является значительным как для пациентов, так для лиц, осуществляющих уход, и системы здравоохранения [1]. Эффективность терапии нейролептиками доказана, однако по-прежнему имеются значительные сложности лечения данного заболевания [1]. К ним относятся слабый отклик на терапию, выраженные или инвалидизирующие побочные эффекты (увеличение веса, другие метаболические и экстрапирамидальные симптомы). В совокупности с другими многочисленными факторами это ведет к более высокой соматической заболеваемости и смертности среди пациентов с шизофренией, которая примерно на 50% выше в сравнении с общей популяцией [1]. Соблюдение назначенной терапии, крайне важное для достижения оптимального стойкого ответа у пациентов с шизофренией, является известной проблемой: около 50% больных ее не соблюдают. Слабая приверженность терапии может приводить к ее неэффективности, рецидиву шизофрении, госпитализации и суициду [4].
Кветиапин является атипичным нейролептиком с доказанной эффективностью и переносимостью при использовании в качестве неотложной и поддерживающей терапии взрослых пациентов с шизофренией. Форма быстрого высвобождения (IR) во многих странах применяется для лечения шизофрении, биполярной мании и биполярной депрессии и рекомендована к применению 2 или 3 раза в день [4]. Использование кветиапина IR при шизофрении ранее рассматривалось в журнале CNS Drugs [5, 6], а его применение при биполярных расстройствах – в журнале Drugs [7]. Форма замедленного высвобождения (XR, Сероквель XR) была разработана с целью обеспечения более удобного режима приема один раз в день, а кроме того для более удобного и быстрого увеличения дозы. Эрозионно-контролируемое высвобождение кветиапина происходит в течение 20 ч [8]. Сероквель Пролонг разрешен в Европе [9] и США [10] для лечения шизофрении, эпизодов мании и больших депрессий, связанных с биполярными расстройствами. В США он также разрешен к использованию в качестве добавления к препаратам лития и вальпроату для поддерживающей терапии биполярных расстройств 1-го типа [10].
В данном обзоре рассматривается использование Сероквеля Пролонг при неотложной и поддерживающей терапии взрослых пациентов с шизофренией; обсуждение его применения при других показаниях темой обзора не является.
Поиск медицинской литературы о применении Сероквеля Пролонг при шизофрении проводился в MEDLINE, EMBASE и AdisBase (собственная база данных Wolters Klu­wer Health Adis). Дополнительно использовалась литература, найденная по ссылкам в опубликованных статьях.

Фармакодинамический профиль
Фармакодинамические свойства кветиапина подробно рассматривались ранее [5–7] и лишь кратко суммированы в этом разделе.
Точный механизм действия дибезотиазепинового производного – кветиапина – при лечении шизофрении неизвестен. Однако наиболее вероятным механизмом, ответственным за эффективность при симптоматическом лечении шизофрении, считается наличие у кветиапина и его метаболита – N-дезалкилкветиапина (норкветиапин) – сочетанного антагонизма в отношении 5-НТ2-серотониновых и D2-допаминовых рецепторов [10].
Кветиапин имеет сродство к большому количеству рецепторов к нейротрансмиттерам в ЦНС с константой диссоциации 1040 и 38 нмоль/л для 5-HT1А- и 5-HT2А-рецепторов, 428 и 626 нмоль/л для D1- и D2-рецепторов, 14,6 и 617 нмоль/л для α1b- и α2-адренорецепторов и 4,41 нмоль/л для H1-гистаминовых рецепторов [10].
У кветиапина не обнаружено значительного аффинитета к М-ацетилхолиновым или бензодиазепиновым рецепторам [11]. Отсутствие сродства к мускариновым рецепторам может обусловливать меньшую склонностью кветиапина вызывать антихолинергические побочные эффекты [6].
Норкветиапин обладает высокой антагонистической активностью в отношении 5-HT2C-рецепторов и является мощным ингибитором переносчика норэпинефрина (норадреналина) [12]. Отсутствие аффинитета к переносчику норэпинефрина у кветиапина свидетельствует о том, что норкветиапин играет важную роль в фармакологических и клинических свойствах основного препарата [12]. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), проведенная у 9 здоровых добровольцев до и после назначении Сероквеля Пролонг в дозе 150–300 мг/сут в течение 6–8 дней, выявила дозозависимое распределение норкветиапина в таламусе (35% связывание с рецепторами Сероквеля Пролонг в дозе 300 мг/сут и 19% для Сероквеля Пролонг в дозе 150 мг/сут) [13].
In vitro кветиапин инактивировал лимбические A10, но не стриарные A9-допаминергические нейроны (предикторы антипсихотической активности и отсутствия ЭПС соответственно) [6, 11]. Нейровизуализирущие исследования выявили низкое связывание кветиапина со стриарными D2-рецепторами, что вместе с быстрым вытеснением допамином может лежать в основе более низкого риска ЭПС и эндокринных расстройств при использовании кветиапина [6].
По данным ПЭТ, связывание со стриарными D2-рецепторами у 12 пациентов с шизофренией значительно не различалось между Сероквелем Пролонг, назначаемым 1 раз в день, и кветиапином IR, назначаемым 2 раза в день. Среднее связывание с D2-допаминовыми рецепторами составляло 47 и 56% при пиковых концентрациях в плазме после назначения XR и кветиапина в дозе 800 мг/сут [14].
Кветиапин продемонстрировал антипсихотическую активность в исследованиях на животных, подавляя условно-рефлекторное избегание и амфетамин-индуцированную социальную изоляцию у обезьян, а также противодействуя апоморфин- или амфетамин-индуцированному поведению у обезьян, кошек, мышей и крыс [6].

Фармакокинетический профиль
Фармакокинетический профиль кветиапина IR подробно описан и не отличается от такового у Сероквеля Пролонг после его всасывания и распределения.
Фармакокинетика Сероквеля Пролонг оценивалась на здоровых добровольцах [15], пациентах с шизофренией [4, 15] и с шизоаффективными и биполярными расстройствами [4, 15]. Дополнительная информация о фармакокинетике была получена из отчета Комиссии по оценке медицинских препаратов Голландии [8], резюме о характеристиках препарата, выпущенного производителем в Великобритании [11], и инструкции к препарату в США [10].
Фармакокинетика Сероквеля Пролонг линейна и изменяется пропорционально разрешенным к использованию дозам (400–800 мг/сут) [8]. Медиана достижения максимальной концентрации в плазме (tmax) у Сероквеля Пролонг больше, чем у кветиапина IR (5 ч против 2), что согласуется с более медленным высвобождением препарата из замедленной формы [4]. Однако суточная экспозиционная доза для Сероквеля Пролонг 1 раз в день не отличается от таковой для кветиапина IR, назначаемого 2 раза в день [11]. В одном исследовании равновесные концентрации для обеих форм были достигнуты в течение 4 дней [4], но в целом ожидается их наступление в течение 2 дней [10]. У 24 здоровых добровольцев среднее геометрическое максимальных концентраций кветиапина в равновесном состоянии (Cmax) составило 495,3 нг/мл для Сероквеля Пролонг 300 мг, назначенного однократно в день, и 568,1 нг/мл для кветиапина IR 150 мг, назначенного 2 раза в день, с соответствующими значениями площади под кривой концентрация–время (AUC), равными 6147 и 5882 нг ч/мл [4]. Cmax и AUC для обеих форм были сочтены равнозначными [11].
В исследовании на 20 здоровых добровольцах и 13 пациентах с шизофренией, шизоаффективными или биполярными расстройствами легкая пища (300 калорий, 0% жира) не оказывала значительного влияния на фармакокинетический профиль Сероквеля Пролонг или его метаболитов [15]. Однако прием Сероквеля Пролонг с пищей с высоким содержанием жира может значительно увеличить Cmax и AUC [8]. При приеме Сероквеля Пролонг с жирной пищей может произойти увеличение Cmax до 50%. Поэтому рекомендуется назначать Сероквель Пролонг без пищи [8].
Кажущийся объем распределения кветиапина равен 10 л/кг, при этом в терапевтических концентрациях 83% препарата связывается с белками плазмы [10].
Кветиапин подвергается интенсивному печеночному метаболизму (преимущественно сульфоокислению с участием CYP 3A4) и имеет один фармакологически активный метаболит – норкветиапин [8]. Среднее время полужизни для кветиапина и норкветиапина составляют приблизительно 7 и 12 ч [11]. Т1/2 для кветиапина и норкветиапина составляет 7 и 12 ч соответственно [2]. Менее 5% выводится в виде неизмененного препарата, 73% от меченной радиоизотопом дозы обнаруживается в моче, 21% – в кале.
У пациентов с нарушением функции почек или печени клиренс кветиапина уменьшается на 25%. В связи с этим кветиапин XR должен с осторожностью назначаться у пациентов данной группы и пожилых [11].
Кветиапин следует с осторожностью использовать у пациентов, получающих сопутствующую терапию ингибиторами CYP3A4 или индукторами печеночных ферментов, а также препаратами центрального действия [10]. Клиренс кветиапина [4] увеличивают фенитоин, карбамазепин и тиоридазин, уменьшает кетоконазол, и не нарушает циметидин [11]. Назначение вместе с имипрамином, флуоксетином, рисперидоном или галоперидолом не оказывает влияния на фармакокинетический профиль кветиапина.

Терапевтическая эффективность
Эффективность Сероквеля Пролонг в качестве неотложной или поддерживающей терапии у взрослых пациентов с шизофренией изучалась в ходе ряда клинических испытаний 3-й фазы. Большинство из них являлись рандомизированными двойными слепыми (n=197 [16], 496 [17], 588 [18], 532 [19], 565[20, 21]), одно – открытым не сравнительным (n=477) [22], при этом все исследования были многоцентровыми. Дополнительные данные были взяты из отчета Комиссии по оценке медицинских препаратов Голландии [8].
Сероквель Пролонг назначался перорально в фиксированной [18–20, 22] или титруемой дозах [16, 17] от 300 до 800 мг/день в течение 6 [17–20], 12 [22] или ≤52 нед [16]. В одном исследовании имелся стартовый период длительностью 4 нед, в ходе которого назначался кветиапин IR, после чего следовала рандомизация в группу плацебо или Сероквеля Пролонг на 6 нед в той же суточной дозе [17]. В остальных краткосрочных испытаниях лечение Сероквелем Пролонг начиналось в дозе 300 мг/сут с достижением целевой дозы в среднем на 3–8-й день; при переводе пациентов на Сероквель Пролонг с других нейролептиков доза последних уменьшалась с одновременным назначением кветиапина [18–20, 22].
В исследованиях участвовали пациенты в возрасте 18–65 лет (в среднем 32–41) с диагнозом шизофрении согласно DSM-IV (включая дезорганизованную, кататоническую, паранояльную и недифференцированные формы) [17–20, 22], но без других сопутствующих заболеваний, соответствующих оси I DSM-IV. Тяжесть заболевания и/или эффективность лечения исходно оценивались при помощи шкал Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS, состоящей из 30 пунктов, оцениваемых от 1 – отсутствие симптомов до 7 – резко выраженные симптомы) и Clinical Global Impressions (CGI; тяжесть – CGI-Severity [CGI-S] с оценкой от 1 – норма до 7 – тяжелое заболевание, улучшение – CGI-Improvement [CGI-I] с оценкой от 1 – значительное улучшение до 7 – значительное ухудшение). В двух исследованиях принимали участие клинически стабильные амбулаторные пациенты с исходным баллом по CGI-S ≤4 и ≤60 по PANSS [16, 17]. В остальных исследованиях участвовали только стационарные [19] или стационарные и амбулаторные пациенты [18, 20, 22] с неудовлетворительной эффективностью и/или переносимостью их предыдущей антипсихотической терапии (исходный балл по CGI-S ≥3,8 и ≥70 по PANSS) [20, 22], или чье состояние ухудшилось в течение предшествующих исследованию 3 нед [18, 19]. В одном исследовании у 91% пациентов имелся ответ на предыдущую терапию нейролептиками [19], из другого исключались резистентные к лечению пациенты [18]. Во всех испытаниях статистический анализ по основным критериям эффективности проводился согласно «назначенному лечению» (ITT) [16, 22] или модифицированному ITT (mITT) [17–19], при котором использовались данные последнего наблюдения. В исследовании на не меньшую эффективность [17] критерием эквивалентности была верхняя граница двустороннего 95% доверительного интервала (ДИ) разницы между группами лечения по основному показателю эффективности <6%.
Из исследований исключались пациенты, которые представляли угрозу для самих себя и окружающих, получали депо-нейролептики (при этом до включения в исследование прошел лишь один интервал дозирования) или имевшие другие сопутствующие релевантные заболевания.
Неотложная терапия. В пяти исследованиях неотложной терапии главными критериями эффективности являлись:
  • изменение суммарного балла по PANSS от исходного к6-й неделе лечения [18–20];
  • доля пациентов, имевших клиническое улучшение (определялась как уменьшение балла по CGI-Clinical Benefit [CGI-CB], где 1 – лучший возможный эффект, а 10 – отсутствие эффекта от лечения, от исходного к 12-й неделе лечения) [22], или доля пациентов, прекративших лечение из-за отсутствия эффекта или увеличения суммарного балла по PANSS на ≥20% на любом визите с момента рандомизации [17].
Вторичными критериями эффективности являлись частота уменьшения суммарного балла по PANSS на ≥30% от исходного к 6-й неделе лечения и балл ≤3 по CGI к 6-й неделе лечения [18].
В трех краткосрочных исследованиях Сероквель Пролонг в суточной дозе 300–800 мг в целом был эффективен, продемонстрировав значительное уменьшение балла по PANSS и CGI-I к концу лечения [17, 18, 22]. В двух 6-недельных испытаниях [19, 20] не наблюдалось значимой разницы между Сероквелем Пролонг и с плацебо по основному критерию эффективности (в одном исследовании по PANSS к 42-му дню лечения было значимым для Сероквеля Пролонг в дозе 600 мг/сут [19]).
Однако у данных исследований имелись недостатки. В одном из-за особенностей дизайна имелось большое количество досрочно выбывших [8, 19], в другое включали пациентов с более легкой степенью заболевания, что, возможно, привело к сильному и продолжительному плацебо-эффекту [8, 20, 21].
В одном 6-недельном испытании [18] Сероквель Пролонг в дозе 400–800 мг/сут был значительно более эффективнее плацебо согласно суммарному баллу по PANSS (основной критерий) (рис. 1). Исследование не обладало достаточной мощностью и подходящим дизайном для сравнения эффективности Сероквеля Пролонг и кветиапина IR, при том, что последняя была также значительно эффективнее плацебо [18].
Сероквель Пролонг также был значительно эффективнее плацебо в отношении вторичных критериев эффективности. Частота ответа согласно PANSS и CGI-I была значительно выше в группах активного лечения (p<0,05 в сравнении с плацебо) [18]. Для пациентов, получавших Сероквель Пролонг 400, 600 и 800 мг/сут, кветиапин IR 400 мг 2 раза в сут и плацебо, она составляла 44,1; 60,4; 56,4; 59,2 и 30,4% соответственно, для CGI-I положительный эффект отмечен у 73,9; 79,3; 76,9; 75,6 и 60,0% соответственно [18].
По данным 6-недельного исследования на не меньшую эффективность результат лечения сохранялся после перехода с кветиапина IR на Сероквель Пролонг [17]. Не меньшая эффективность Сероквеля Пролонг по сравнению с кветиапином IR была выявлена при mITT-анализе основных критериев эффективности (доля пациентов, прекративших лечение из-за отсутствия эффекта или увеличения балла по PANSS на ≥20% на любом визите с момента рандомизации) [17]. Доля пациентов, соответствовавших основному критерию эффективности, в группе, перешедшей на Сероквель Пролонг (n=330), и в группе, продолжавшей получать кветиапин IR (n=166), равнялась 9,1 и 7,2% при mITT-анализе и 5,3 и 6,2% при анализе согласно протоколу (n=263 и 130); разница в эффекте при mITT-анализе составляла 1,86% (95% ДИ -3,78;6,57), и -0,83% (95% ДИ -6,75; 3,71; p<0,002) при анализе по протоколу [17].
Среди пациентов, имевших неадекватный ответ (по эффективности или непереносимости) на предыдущую терапию нейролептиками, у 62,8% из 470 имелся положительный клинический эффект от перехода на Сероквель Пролонг в дозе 400–800 мг/сут в течение 12 нед (p<0,0001) [22]. Среди пациентов, ранее получавших традиционные нейролептики, эффект наблюдался у 67,2% пациентов, у получавших оланзапин – у 58,2%, у получавших рисперидон – у 64,8%, и у 56,3% получавших другие атипичные антипсихотики [22].
Вторичный анализ ITT-популяции (n=477) также показал, что переход на Сероквель Пролонг в течение 12 нед привел к улучшению клинической симптоматики [22]. Изменения среднего изменения балла по CGI-CB от исходного (6,8 балла) к 12-й неделе для всех пациентов, вошедших в ITT-популяцию, составлял -1,9 (p<0,001); конечный средний балл по CGI-I составлял 2,88 (p<0,001). Изменения суммарного балла по PANSS от исходного (73,8 баллов) после 12 нед лечении Сероквелем Пролонг также было значимым (-12,3 балла; p<0,001 по сравнению с исходным) [22].
Поддерживающая терапия. Изучение эффективности поддерживающей терапии проводилось в долгосрочном исследовании [16], включавшем открытую 16-недельную фазу, в ходе которой состояние пациентов стабилизировалось путем титрации дозы Сероквеля Пролонг. После нее клинически стабильные пациенты вошли в рандомизированную фазу с двойным «ослеплением», в рамках которой получали Сероквель Пролонг (в дозе 400–800 мг/сут) или плацебо с запланированной длительностью ≤1 года или до рецидива. Протоколом допускалось преждевременное прекращение исследования в случае получения статистически значимых различий между группами при предварительном анализе (планировался после 45 и 60 рецидивов). Исследование было остановлено после первого предварительного анализа.
Средняя длительность рандомизированной фазы лечения равнялась 120 дням, а максимальная длительность лечения составляла 270 дней. Главным критерием эффективности было время до первого рецидива шизофрении, определявшегося как увеличение балла по PANSS на ≥30%; балла по CGI-I ≥6; госпитализация из-за ухудшения течения заболевания или потребность в дополнительной антипсихотической медикаментозной терапии (по мнению исследователя) [16].
В ходе долгосрочного исследования Сероквель Пролонг в дозе 400–800 мг 1 раз в день уменьшал риск рецидива у пациентов с клинически стабильным течением шизофрении [16]. Примечательно, что комплаентость лечению  в группах Сероквеля Пролонг и плацебо составляла 95% в ходе обеих фаз исследования.
Время до рецидива было значительно больше в группе Сероквеля Пролонг, чем в группе плацебо [16]. Точное среднее время до наступления рецедива рассчитать не представлялось возможным из-за малого количества рецидивов в группе Сероквеля Пролонг. Однако анализ при помощи модели Кокса показал, что риск рецидива в группе Сероквеля Пролонг в сравнении с плацебо был меньше на 84% (отношение рисков [ОР]=0,16; 95% ДИ 0,08; 0,34; p<0,001) для ITT-популяции в ходе предварительного анализа и на 87% (ОР=0,13; 95% ДИ 0,07;0,26; p<0,0001) для конечной ITT-популяции (n=94 и 103) [16]. Всего в предварительной ITT-популяции наступило 9 рецидивов (10,7%) в группе Сероквеля Пролонг и 36 (41,4%) в группе плацебо. В конечной ITT-популяции произошло 11 (11,7%) и 50 (48,5%) рецидивов в группе Сероквеля Пролонг и плацебо соответственно [16].

Переносимость
Данные по переносимости Сероквеля Пролонг доступны из краткосрочных и длительных исследований, обсуждавшихся в разделе 3. Во всех этих исследованиях проводилась оценка ЭПС при помощи шкалы Симпсона–Ангуса (SAS) и шкалы акатизии Барнса (BARS) [16–20, 22]. Проводился лишь описательный анализ данных о переноси­мости.
Согласно метаанализу результатов трех 6-недельных клинических испытаний наиболее распространенными побочными эффектами Сероквеля Пролонг, наблюдавшимися у ≥5% пациентов с большей частотой, нежели в группе плацебо, являлись: седативный эффект (11,5%), сонливость (10,6%), сухость во рту (10,4%), головокружение (7,5%) и ортостатическая гипотензия (5,8%) (рис. 2). Природа и частота побочных эффектов в целом были сходными с таковыми у кветиапина IR. Более того, не было очевидной разницы между кветиапином и плацебо по частоте прекращения лечения из-за побочных эффектов (6–8% во всех группах) [20].
Побочные эффекты, отмеченные в длительном исследовании, в целом согласовывались с таковыми в краткосрочных испытаниях; большинство из них были умеренными по интенсивности как в ходе фазы стабилизации, так и в рандомизированной фазе [16]. Примечательно, что сонливость в большинстве случаев случалась в течение первых 2 нед лечения Сероквелем Пролонг, и ее выраженность уменьшалась в ходе рандомизированной фазы исследования [16].
Сероквель Пролонг продемонстрировал сходный с кветиапином IR профиль ЭПС; частота побочных эффектов, потенциально связанных с воздействием на экстрапирамидную систему, составляла 7,5, 7,7 и 4,7% для Сероквеля Пролонг, кветиапина IR и плацебо, с индивидуальной частотой ЭПС ≤3% во всех группах [8]. Степень ухудшения по SAS и BARS не различались между обеими формами препарата и плацебо и оставалась без изменений у подавляющего большинства пациентов [8].
Как и в случае других нейролептиков, при назначении Сероквеля Пролонг наблюдались нейтропения, лейкопения, периферические отеки и синкопальные состояния (частота >1/100, <1/10), редко (частота >1/10000, <1/1000) – злокачественный нейролептический синдром и очень редко (частота <1/10000) – сахарный диабет [11].Среди лабораторных отклонений наиболее распространенными (частота >1/100, <1/10) были повышение АЛТ, АСТ, снижение количества нейтрофилов и гипергликемия. К редкими лабораторным отклонениями (частота >1/1000, <1/100), связанным с лечением кветиапином, относились повышение уровня γ-глутамилтраспептидазы, нетощакового уровня триглицеридов и общего (преимущественно липопротеинов низкой плотности) холестерина [11]. Изменения в показателях жизнедеятельности и ЭКГ соответствовали таковым у кветиапина IR и включали тахикардию с ортостатической гипотензией [8].
Увеличение веса, связанное с лечением Сероквелем Пролонг, наблюдается в основном в течение первых недель терапии [11]. Согласно метаанализу трех 6-недельных исследований среднее увеличение массы тела при назначении Сероквеля Пролонг, кветиапина IR и плацебо составляло 1,77; 2,19 и 0,26 кг соответственно [20]. В длительном испытании увеличение веса по большей части происходило в ходе начального 16-недельного периода стабилизации (0,89 из суммарных 1,06 кг, набранных в ходе всего исследования) [16].

Режим дозирования и приема
В Великобритании взрослым пациентам с шизофренией Сероквель Пролонг назначается перорально однократно натощак [11]. Лечение следует начинать с дозы 300 мг в 1-й день и 600 мг во 2-й. Далее доза титруется в пределах 400–800 мг/сут в зависимости от клинического эффекта и переносимости. В то время как некоторые пациенты могут получить больший эффект от применения 800 мг/сут, ее преимуществ относительно дозы 600 мг/сут продемонстрировано не было [11]. Пациенты, получающие кветиапин IR, могут быть переведены на Сероквель Пролонг в эквивалентной суточной дозе, после чего может потребоваться ее титрация [11].
Сероквель Пролонг следует с осторожностью назначать пожилым и лицам с нарушением функции печени или почек. Начальная доза в этом случае составляет 50 мг/сут с дальнейшим увеличением на 50 мг/сут в зависимости от клинического эффекта и переносимости [11]. Препарат также следует с осторожностью назначать пациентам с отягощенным анамнезом по сердечно-сосудистым или цереброваскулярным заболеваниям или предрасположенностью к гипотензии. Кветиапин не следует назначать пожилым пациентам с деменцией из-за возможного риска инсульта или смерти [11].

Кветиапин замедленного высвобождения при шизофрении
Сероквель Пролонг разрешен в Европе для лечения шизофрении (в том числе для профилактики рецидива), а также лечения эпизодов мании и большой депрессии при биполярных расстройствах. Он разрешен к применению в США при данных показаниях и для поддерживающей терапии при биполярном расстройстве 1-го типа в качестве добавления к препаратам лития или вальпроату. Применение Сероквеля Пролонг 1 раз в день внутрь в ходе непродолжительных двойных слепых и открытых клинических испытаний в целом было эффективным при использовании его в качестве неотложной терапии при шизофрении, а кроме того предотвращало рецидивы заболевания при длительном применении в течение 1 года.


 *C.M.Baldwinand, L.J.Scott. Quetiapine extended release in schizophrenia. CNS. Drugs 2009; 23 (3): 261–9.

Список исп. литературыСкрыть список
1. National Institute for Clinical Excellence. Schizophrenia: full national clinical guideline on core interventions in primary and secondary care (интернет-ресурс). URL: http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/cg001fullguideline.pdf. Доступ 10.02.2009.
2. Kastrup MC, Baez-Ramos A. Globalmental health. Dan Med Bull 2007; 54 (1): 42–3.
3. Basar E, Guntekin B. A review of brain oscillations in cognitive disorders and the role of neurotransmitters. Brain Res 2008; 1235: 172–93.
4. Figueroa C, BrecherM, Hamer-Maansson JE et al. Pharmacokinetic profiles of extended release quetiapine fumarate compared with quetiapine immediate release. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psych 2009; 33 (17): 199–204.
5. Gunasekara NS, Spencer CM. Quetiapine: a review of its use in schizophrenia. CNS Drugs 1998; 9 (4): 325–40.
6. Cheer SM, Wagstaff AJ.Quetiapine: a review of its use in the management of schizophrenia. CNS Drugs 2004; 18 (3):173–99.
7. Keating GM, Robinson DM. Quetiapine: a review of its use in the treatment of bipolar depression. Drugs 2007; 67 (7): 1077–95.
8. Medicines Evaluation Board. Public assessment report of the medicines evaluation board in the Netherlands [интернет-ресурс]. URL: http://db.cbg-meb.nl/mri/par/nlh-0156-008-009-010-011.pdf. Доступ 10.02.2009.
9. AstraZeneca. Seroquel XR and Seroquel approved in Europe for new indications for the treatment of bipolar disorder (интернет-ресурс). URL: http://www.astrazeneca.com/media/latest-press-releases/5413?itemId=4179301. Доступ 19.03.2009.
10. US FDA. Prescribing information. Seroquel XR (quetiapine fumarate) extended-release tablets (интернет-ресурс).URL: http://www.fda.gov/cder/foi/label/2008/022047s006s007s008lbl.pdf. Доступ 10.02.2009.
11. Electronic Medicines Compendium. Seroquel XL 50 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg prolonged-release tablets: summary of product characteristics [интернет-ресурс]. URL: http://emc.medicines.org.uk/medicine/21175/SPC/Seroquel+XL+50+mg%2c+200+mg%2c+300+mg%2c+400+mg+prolonged-release+tablets/. Доступ 10.02.2009.
12. Jensen NH, Rodriguiz RM, Caron MG, et al. N-desalkylquetiapine, a potent norepinephrine reuptake inhibitor and partial 5-HT1А agonist, as a putative mediator of quetiapine’s antidepressant activity. Neuropsychopharmacology 2008; 33: 2303–12.
13. Nyberg S, Takano A, Jucaite A et al. PET-measured occupancy of the norepinephrine transporter by extended release quetiapine fumarate in brains of healthy subjects (abstract no. NR5-126). 161st Annual Meeting of the American Psychiatric Association 2008 May; 3–8; Washington, DC.
14. Mamo DC, Uchida H, Vitcu I et al. Quetiapine extended release versus immediate-release formulation: a positron emission tomography study. J Clin Psychiatry 2008; 69 (1): 81–6.
15. Juckel G, Winter HR, Stahle L et al. The pharmacokinetics of extended release quetiapine fumarate are not affected by a light meal (poster). 14-th Biennial Winter Workshop on Schizophrenia and Bipolar Disorders 2008 Feb: 3–7.
16. Peuskens J, Trivedi J, Malyarov S et al. Prevention of schizophrenia relapse with extended release quetiapine fumarate dosed once daily: a randomized, placebo-controlled trial in clinically stable patients (интернет-ресурс). URL: http://www.psychiatrymmc.com/category/archived-issues/11-2007-november-2007/. Доступ 23.02.2009.
17. Moller HJ, Johnson S, Mateva T et al. Evaluation of the feasibility of switching from immediate release quetiapine to extended release quetiapine fumarate in stable outpatients with schizophrenia. Int Clin Psychopharmacol 2008; 23 (2):95–105.
18. Kahn RS, Schulz SC, Palazov VD et al. Efficacy and tolerability of once-daily extended release quetiapine fumarate in acute schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychiatry 2007; 68 (6): 832–42.
19. Lindenmayer J, Brown D, Liu S, et al. The efficacy and tolerability of once-daily extended release quetiapine fumarate in hospitalized patients with acute schizophrenia: a 6-week randomized, double-blind, placebo-controlled study. Psychopharmacol Bull 2008; 41 (3): 11–35.
20. Meulien D, Brecher M, Huizar K. Once-daily extended release quetiapine fumarate (quetiapine XR): pooled safety data from 3 placebo-controlled monotherapy studies in acute schizophrenia (abstract no. P0174). Eur Psych 2008; 23: 132.
21. AstraZeneca. A 6-week, multicenter, double-blind, double-dummy, randomized comparison of the efficacy and safety of sustained-release formulation quetiapine fumarate (SeroquelTM) and placebo in the treatment of acutely ill patients with schizophrenia (интернет-ресурс). URL: http://www.astrazenecaclinicaltrials.com/_mshost2715844/content/content/resources/media/2958892/d1444c00133.pdf. Доступ 10.02.2009.
22. Ganesan S, Agambaram V, Randeree F et al. Switching from other antipsychotics to once-daily extended release quetiapine fumarate in patients with schizophrenia. Curr Med Res Opin 2008; 24 (1): 21–32.
Количество просмотров: 2579
Предыдущая статьяЕще раз о биографической амнезии
Следующая статьяЭффективность антидепрессантов в условиях исследований и реальной клинической практики: современное состояние проблемы. Часть II (расширенный реферат)
Прямой эфир