Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№05 2012

Резюме. В статье представлен обзор научных публикаций, освещающих спектр клинического действия и переносимости отечественного антидепрессанта Азафен (пипофезин). Данные исследований и результаты применения Азафена в реальной клинической практике в течение последних лет свидетельствуют, что препарат находит широкое применение как в психиатрической, наркологической практике, так и в общей медицине.
Ключевые слова: депрессия, Азафен, пипофезин.

Azaphen (pipofezine) in psychiatry, narcology and general practice

V.E.Medvedev1, A.Yu.Israelyan1,2, S.V.Nekrasova1, R.A.Kardashyan1, E.V.Gushanskaya1,2, N.L.Zuykova1
1Chair of Psychiatry, Psychotherapy and Psychosomatic Pathology, RUPF
2Psychiatric Hospital №13, Moscow

Summary. The paper represents review of articles deal with clinical spectrum and tolerability of russian antidepressant Azaphen (pipofezine). Available data and results of administration of Azaphen in real clinical practice during last years show that Azaphen is widely in use in psychiatric and narcologic practice and also in general medicine.
Key words: depression, Azaphen, pipofezine.

Введение
Согласно современным представлениям одним из центральных звеньев патогенеза депрессии является функциональный дефицит норадренергической и/или центральной серотонинергической нейротрансмиссии [10]. Использование трициклических антидепрессантов (ТЦА), влияющих на обе системы, в качестве «золотого стандарта» эффективности терапии различных по клинической структуре депрессивных расстройств до настоящего времени обусловливается выраженностью их тимолептического действия. Вместе с тем широкое применение ТЦА ограниченно вследствие высокой частоты развития нежелательных явлений [1, 6].
Стратегия поиска препаратов с аналогичной эффективностью, но лучшей переносимостью связана с использованием более селективных тимолептиков, воспроизводящих серотонинергический и норадренергический механизм действия ТЦА. Однако проведенные исследования свидетельствуют, что эффект препаратов этой группы является дозозависимым, а с увеличением дозы появляются или усиливаются нежелательные явления [10]. Практика применения и результаты большинства клинических исследований других антидепрессантов последующих поколений и иной химической структуры также продолжают демонстрировать их лучшую переносимость, но менее выраженный терапевтический эффект, чем ТЦА [6, 8].
Можно предположить, что в психиатрии и в общемедицинской сети значительным преимуществом будет пользоваться антидепрессант, сопоставимый с ТЦА по эффективности, а с препаратами иной структуры – по безопасности и переносимости. В этой связи представляет интерес возвращение в клиническую практику антидепрессанта Азафена, имеющего трициклическую структуру, но меньший спектр рецепторных взаимодействий. За последние годы накоплен новый положительный опыт использования Азафена при терапии депрессивных расстройств различной природы.

Механизм действия
Азафен (пипофезин) – 2-(4-метил-1-пиперазинил)-10-метил-3,4-диазафено-ксазина дигидрохлорид является оригинальным отечественным антидепрессантом. Тимолептическое действие Азафена реализуется за счет неизбирательного ингибирования обратного захвата серотонина и норадреналина. При этом препарат в отличие от других ТЦА не блокирует М-холинорецепторы и не влияет на активность моноаминоксидазы [13]. Клинические эффекты препарата, помимо собственно антидепрессивного, включают анксиолитический (купирует как психические, так и соматические симптомы тревоги [16–18]) и мягкий седативный [2]. При этом Азафен не вызывает гиперседации, релаксации и сонливости в дневные часы, не оказывает кардиотоксического влияния, что обусловливает его хорошую переносимость и возможность широкого применения в амбулаторных условиях, у соматических и пожилых больных [5, 10].

Фармакокинетика и фармакодинамика
Препарат быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность его составляет около 80%, связывание с белками плазмы – 90%. Тmax после однократного приема достигается в течение 2–4 ч. Азафен в значительной степени подвергается биотрансформации в печени под влиянием CYP1A2 с образованием неактивных метаболитов [4]. Период полувыведения пипофезина – 16 ч. Выводится препарат из организма преимущественно почками [4].

Азафен в психиатрии
По данным разных авторов, спектр клинического применения Азафена достаточно широк и включает, помимо терапии депрессий, лечение больных с биполярным аффективным, тревожно-депрессивными и астеническими расстройствами, анорексией, патологическим климактерическим синдромом, маскированными депрессиями с цефалгиями и нарушениями сна. Кроме того, Азафен используется в качестве профилактического средства и корректора экстрапирамидных симптомов, возникающих при приеме антипсихотиков [1, 2, 4, 7, 9, 15].
Эффективность Азафена в отношении депрессивных расстройств демонстрируется в ряде клинических исследований.
В серии сходных по дизайну российских исследований приводятся сведения об успешном применении Азафена при депрессиях различной степени тяжести [16–18].
В частности, у пациентов обоего пола (средний возраст 38,1±1,0 года) с преимущественно среднетяжелыми тревожными, астеническими, меланхолическими, апатическими и адинамическими депрессивными состояниями, диагностированными в рамках рекуррентного депрессивного расстройства, на фоне приема Азафена (75–150 мг/сут) достижение ремиссии отмечается в 53,3% наблюдений. За 6 нед исследования снижение исходных психометрических показателей по шкале оценки депрессии Гамильтона (HDRS) достигает 6,3 раза: c 18,3±0,3 до 2,9±0,1 балла [16].
Сравнение динамики отдельных симптомов депрессивного синдрома позволяет авторам исследования установить, что наиболее ранними признаками наступления терапевтического эффекта Азафена являются (в порядке регистрации): улучшение настроения, нивелирование симптомов тревоги, включая ее соматические проявления, редукция заторможенности.
В другом исследовании Азафен (75–400 мг/сут) назначается пациентам обоего пола (средний возраст 47,4±1,0 года), страдающим не только легкими, умеренными, но и тяжелыми депрессиями в рамках рекуррентного депрессивного расстройства, шизофрении, шизотипического расстройства, а также при органическом поражении головного мозга. Клиническая картина депрессии в выборке реализуется классическим меланхолическим синдромом (20%), апатической (23,3%) и тревожной (56,7%) симптоматикой. По шкале HDRS исходная тяжесть состояния оценивается авторами в 23,3±2,2 балла. К концу исследования средний суммарный балл по шкале HDRS снижается до 4,6±1,1 балла. Количество пациентов с полным выздоровлением или значительным улучшением (суммарный балл по шкале GCI 3–4) к концу 6-й недели лечения достигает 73,3% [17].
В клинической картине депрессивных состояний при применении препарата отмечается плавное, поступательное уменьшение тяжести депрессивных проявлений (на 7-й день средний балл уменьшается на 23,3%, на 14-й – на 45,5%, на 28-й – на 64,4%, на 42-й – на 80,3%), а также быстрая и полная редукция тревожно-депрессивной симптоматики, за которой следует нивелирование меланхолии и апатии.
В недавнем исследовании демонстрируется эффективность и безопасность применения Азафена в амбулаторной психиатрической практике для поддерживающей терапии депрессивных состояний в рамках не только рекуррентного депрессивного расстройства и вялотекущей неврозоподобной шизофрении, протекающей с аффективными колебаниями, но и при пролонгированной реакции дезадаптации и органическом аффективном расстройстве. Купирующая терапия большинства пациентов проводится в условиях стационара, потом больные переводятся на режим дневного стационара, а затем под амбулаторное наблюдение. Другие пациенты (23,8%) изначально проходят лечение амбулаторно. Особенностью этой выборки больных можно считать наличие в клинической картине 19% депрессий ипохондрической симптоматики. Азафен назначается в дозе 75–150 мг/сут, с учетом выраженности депрессии, возраста, сопутствующих соматических заболеваний и реакции пациентов на лечение [18].
Как и в предшествовавших исследованиях, при оценке динамики состояния в ходе купирующей терапии авторами отмечается довольно быстрая редукция симптоматики (начиная с 7-го дня), продолжающаяся до конца терапии, так что большинство (64,3%) больных в конце лечения соответствуют принятым в исследовании критериям ремиссии. В то же время динамика отдельных симптомов аффективного расстройства в этом исследовании коррелирует с нозологической принадлежностью депрессии. Так, у больных с реактивной невротической депрессией быстро (до 2 мес) редуцируются все проявления гипотимии (плаксивость, воспоминания о постигшем несчастье, утрате, стрессовой ситуации), повышаются фон настроения, активность, возобновляются прежние интересы.
У больных вялотекущей шизофренией депрессивная симптоматика, сочетающаяся с тревогой и периодически возникающими паническими атаками, замкнутостью, эмоциональной отгороженностью, нарушением контакта с окружающими, редуцируется медленнее. При этом установлено, что Азафен наряду с антидепрессивным и анксиолитическим действием оказывает активизирующий эффект, способствующий уменьшению адинамических проявлений, заметному повышению поведенческой активности, возобновлению прежних контактов, появлению планов на будущее.
У больных с органическими аффективными расстройствами, возникающими вследствие органического поражения центральной нервной системы различного генеза (последствия черепно-мозговой травмы, интоксикации, сосудистого поражения головного мозга), Азафен эффективно купирует ощущение подавленности, плаксивость, раздражительность, повышенную утомляемость и слабость. При терапии ипохондрической депрессии Азафен (200–300 мг/сут) способствует активизации больных, снижению соматовегетативных симптомов депрессии.
Таким образом, на основании представленных данных можно предположить, что Азафен наряду с антидепрессивным обладает противотревожным и активирующим (т.е. уменьшающим двигательную заторможенность, апатию) действием и эффективен при терапии депрессивных расстройств различной степени тяжести и разной нозологической принадлежности.

Азафен в наркологии
Облигатность и полиморфизм аффективных нарушений, зачастую не достигающих уровня депрессии, в структуре патологического влечения к алкоголю обусловливает применение антидепрессантов в комплексной терапии данного контингента больных. Эффективность Азафена подтверждается в отношении аффективных расстройств, возникающих в структуре патологического влечения к алкоголю на разных этапах заболевания (постабстинентное состояние, этап формирования ремиссии) при проведении плацебо-контролируемого 8-недельного клинического исследования [11].
Выборку последнего составляют пациенты мужского пола (средний возраст 41,53±9,7 года) с зависимостью от алкоголя (II стадия), случайным образом распределенные в основную группу, в которой назначается Азафен (25–200 мг/сут), и в группу сравнения, получающую плацебо. Преобладающей формой злоупотребления алкоголем является псевдозапойная и постоянная на фоне высокой толерантности. Динамика показателей шкалы Монтгомери–Асберг для оценки выраженности депрессии в ходе исследования свидетельствует о поступательном снижении среднего балла в течение всего периода терапии; при этом статистически достоверная разница с днем 0 достигается уже к 7-му дню лечения.
Результаты исследования подтверждают позитивное действие препарата на аффективные нарушения в виде раздражительности, эмоциональной лабильности, склонности к колебаниям настроения, а также на астено-депрессивные состояния в сочетании с заторможенностью, вялостью, адинамичностью.

Азафен в общей медицинской практике
Наряду с исследованиями в психиатрической и наркологической практике в литературе представлены данные об эффективности Азафена в общей медицине у пациентов с аффективными расстройствами, коморбидными как с острой, так и хронической соматической патологией. Использование Азафена (12,5–50 мг/сут) для терапии «нейроциркуляторной (вегетососудистой) дистонии» (соматоформная вегетативная дисфункция сердечно-сосудистой системы) у подростков не только эффективно купирует аффективную и соматовегетативную симптоматику, но и позволяет избежать утомительных для пациентов обследований, в ходе которых выявляется функциональный характер симптомов, а также госпитализации этих пациентов в общесоматические стационары с диагнозами психосоматических заболеваний [8].
Применение Азафена у пожилых больных с артериальной гипертензией в течение 6 мес эффективно устраняет тревожно-депрессивные расстройства, достоверно значимо повышает качество жизни и улучшает когнитивно-мнестические функции. Более того, на фоне комбинированной (сердечно-сосудистой) терапии с включением Азафена у пациентов отмечается дополнительный антигипертензивный эффект, улучшается геометрия левого желудочка, нормализуется вегетативный гомеостаз [15].
У пациентов с острым коронарным синдромом (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда) снижение исходного среднего балла по подшкале депрессии госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS) на фоне терапии Азафеном (75 мг/сут) составляет 4,3 балла (с 13,8 до 9,5) уже за первые 14 дней лечения. Кроме того, Азафен при терапии аффективных и анксиозных нарушений у пациентов с острым коронарным синдромом проявляет не только тимоаналептический, но и анксиолитический эффект [12].
В исследовании Е.П.Комковой (2012 г.) на фоне эффективной терапии депрессивных реакций у онкологических больных Азафен (до 50 мг/сут) демонстрирует значимое для улучшения качества жизни данного контингента пациентов соматорегулирующее действие, способность потенцировать действие анальгетиков, снижать тяжесть телесных ощущений, обусловленных оперативным вмешательством, наличием опухоли или метастазов [6].
В рамках другого исследования Азафен (50–150 мг/сут) назначается онкологическим больным курсами длительностью 7 нед в форме 3-кратного суточного приема независимо от приема пищи. Лечение Азафеном признается авторами эффективным (по критерию «улучшение» или «выраженное улучшение» по шкале общего клинического впечатления и 50% снижению стартового суммарного балла по шкале депрессии Монтгомери–Асберг) в 60% случаев [14]. У большинства пациентов-респондеров этого исследования диагностируется нозогенная тревожная депрессия, протекающая по типу депрессивного эпизода. Реже наблюдается рекуррентное депрессивное расстройство с нозогенно провоцированной эндогенной депрессией, развивающейся по механизмам эндореактивной дистимии. Сопутствующая гипотимии тревожная симптоматика реализуется явлениями генерализованной тревоги с танатофобией, опасениями беспомощности, утяжеления клиники заболевания и развития осложнений.
В последние годы эффективность Азафена также находит подтверждение при терапии депрессий, сопровождающих широкий круг хронических соматических заболеваний: кислотозависимые заболевания желудочно-кишечного тракта, дискинезия желчного пузыря и толстой кишки, климактерический синдром, постдискэктомический синдром, хроническая обструктивная болезнь легких, дисциркуляторная энцефалопатия, сахарный диабет, остеохондроз и хроническая сердечная недостаточность [5, 10, 19, 20].
Обобщая собственный 6-летний опыт применения Азафена (75 мг/сут в течение 3–4 нед) у 774 госпитализированных больных с различными соматическими заболеваниями (скелетные и черепно-мозговые травмы, ожоги, челюстно-лицевая и глазная хирургическая патология, полостные операции, острые нарушения мозгового кровообращения, ишемическая болезнь сердца, стенокардия, гипертония, пневмонии, бронхиты и гастриты, язвенная болезнь желудка и др.), В.Н.Прокудин
(2011 г.) находит, что препарат эффективен при терапии как легких депрессивных эпизодов с/без соматических симптомов и расстройствах адаптации с кратковременной депрессивной реакцией, так и при дистимии. При этом клиническая картина аффективных расстройств, поддающихся лечению Азафеном, гетерогенна: маскированные (с преобладанием функциональных расстройств сердечно-сосудистой, дыхательной систем, желудочно-кишечного тракта, функциональных двигательных расстройств), астенические, ипохондрические, тревожные депрессии. Исследователи также подчеркивают быстрое появление отчетливого тимоаналептического действия Азафена, сочетающегося с легким успокаивающим эффектом [13].

Переносимость
Азафен хорошо переносится пациентами. Высокая безопасность Азафена как при применении в психиатрии, так и в соматической клинике подтверждена многочисленными исследованиями. Препарат не вызывает нарушений сна, обострения психотической симптоматики (бред, галлюцинации) у больных шизофренией, не усиливает тревогу и страх. По данным Е.С.Акарачковой и соавт. (2007, 2010 гг.), терапия Азафеном не сопровождается негативным влиянием препарата на внимание, скорость и точность выполнения задания, а также на состояние сердечно-сосудистой системы [1, 2].
В связи с отсутствием М-холиноблокирующего действия и ингибирующего влияния на моноаминоксидазу Азафен не вызывает кардиотоксических эффектов. Клинически значимых признаков неблагоприятных лекарственных взаимодействий Азафена с препаратами химиотерапии и другими лекарственными средствами не зафиксировано [14].
Из побочных явлений (преимущественно на 1-й неделе терапии) наиболее часто, но не более чем в 2–4% наблюдений, регистрируют головокружение, сухость во рту, потливость, тошноту, слабость, сонливость, нарушение концентрации внимания, небольшую синусовую тахикардию, головную боль [16]. При этом такие симптомы, как головная боль, тахикардия, проявляются при назначении Азафена в дозе 150–300 мг/сут (до 16% наблюдений) и редуцируются при ее снижении. Все побочные эффекты Азафена носят невыраженный характер и могут служить причиной изменения дозировки лишь в 2,1% наблюдений, отмены – в 1,1% случаев.

Фармакоэкономические аспекты терапии Азафеном
К преимуществам Азафена наряду с выраженной клинической эффективностью и хорошей переносимостью, позволяющим использовать препарат при аффективных проявлениях у широкого контингента больных (включая пациентов с тяжелой соматической патологией), может быть отнесена невысокая стоимость этого отечественного тимоаналептика. Выполненный Г.Н.Алеевой и соавт. (2009 г.) сравнительный фармакоэкономический анализ с использованием коэффициента затратной эффективности (cost-effectiveness analysis) показал, что по этому параметру Азафен превосходит основных представителей группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (флувоксамин, пароксетин, циталопрам, флуоксетин, сертралин).

Заключение
Данные исследований и результаты применения Азафена в реальной клинической практике в течение последних лет свидетельствуют, что препарат находит широкое применение как в психиатрической, наркологической практике, так и в общей медицине. Клиническое действие Азафена проявляется повышением настроения с усилением двигательной и умственной активности, исчезновением тревоги, беспокойства, страхов, ипохондрической фиксации на своем состоянии без сонливости и излишней седации в дневное время.
Азафен является эффективным тимолептиком, в значительной степени редуцирующим гетерогенную депрессивную симптоматику (астеническую, тревожную и апатическую, инволюционную меланхолию, депрессии органического генеза, соматогенные, реактивные) и характеризующимся минимумом побочных эффектов, что особенно важно для пациентов с сопутствующей соматической патологией. При тяжелых депрессиях Азафен может применяться в сочетании с антидепрессантами других групп. Препарат можно рекомендовать для лечения пожилых и престарелых больных, в том числе в общесоматических клиниках.

Сведения об авторах
Медведев Владимир Эрнстович – канд. мед. наук, доц. каф. психиатрии, психотерапии и психосоматической патологии ФПКМР РУДН. E-mail: melkorcard@mail.ru