Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№05 2024

Obesity and metabolic complications in psychiatry: problems and solutions (A Literature Review. Part I. Theoretical)

Yu.V. Bykov1, A.Yu. Bykova1, R.A. Bekker2
1 Stavropol State Medical University, Ministry of Health, Russian Federation, Stavropol, str. Mira, 310, PO 355017;
2 Independent researcher in the field of psychopharmacology, Israel, Azur 5801726, str. Ben-Gurion 26/7.

Abstract
In the first, theoretical part of this article series, we examine the epidemiology of obesity in modern human population, the evolutionary roots of human predisposition to obesity, the reasons for the particular relevance of the obesity to the field of psychiatry, as well as the mechanisms of orexigenic, adipogenic and diabetogenic action of some psychotropic drugs. In this article we also describe the internal endocrine activity of adipose tissue, and several pathological vicious circles that are associated with it – as one of the important reasons for why it is so difficult for our patients to lose weight. In the second, practical part of this article series, we will thoroughly describe and review the safety and efficacy of various methods to combat obesity in psychiatry – pharmacological, non-pharmacological and even surgical.
Keywords: epidemiology of obesity, obesity complications, obesity in psychiatry, evolutionary basis of human obesity, endocrine activity of adipose tissue, orexigenic and adipogenic properties of psychotropic drugs
For citation: Bykov Yu.V., Bykova A.Yu., Bekker R.A. Obesity and metabolic complications in psychiatry: problems and solutions (A Literature Review. Part I. Theoretical). Psychiatry and psychopharmacotherapy. 2024; 5: 4–10. DOI: 10.62202/2075-1761-2024-26-5-4-10

Введение

(Общая актуальность проблемы)
Распространенность избыточного веса и ожирения в человеческой популяции непрерывно растет на протяжении уже более чем 50 лет. Этот эффект в разной степени, но наблюдается во всех географических регионах и климатических зонах, на всех континентах, во всех странах мира – как развитых, так и развивающихся, а также в странах бывшего социалистического лагеря. В последние десятилетия эта проблема во всем мире приобрела поистине пандемические масштабы [Blüher M., 2019].
Между тем избыточный вес и ожирение – весьма небезобидны как с медицинской, так и с социальной, психологической и экономической точек зрения. Ожирение значительно повышает риск развития многих заболеваний, поражающих самые разные органы и системы человеческого организма [Blüher M., 2019].
Среди тех заболеваний, риск развития которых доказанно повышается при ожирении, – такие метаболические нарушения, как нарушение толерантности к глюкозе (НТГ, оно же «состояние преддиабета»), или даже явный сахарный диабет (СД) 2-го типа, жировая дистрофия печени или метаболически ассоциированный стеатогепатит, подагра, желчнокаменная болезнь, уратная форма мочекаменной болезни, дислипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперурикемия, а также ряд сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) – артериальная гипертензия (АГ), острый инфаркт миокарда (ОИМ), острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), хроническая сердечная недостаточность (ХСН), атеросклероз сосудов, ряд психических и неврологических заболеваний – например, большое депрессивное расстройство (БДР), болезнь Альцгеймера (БА), болезнь Паркинсона (БП), деменция с тельцами Леви (ДТЛ), сосудистые и мультиинфарктные деменции и др. [Blüher M., 2019].
Ожирение также повышает риск развития остеоартрита (ОА), обструктивного апноэ сна (ОАС), некоторых аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваний, некоторых видов злокачественных новообразований – в частности, рака молочной железы, рака яичников, простаты, печени, почек и толстой кишки. В целом негативное влияние ожирения на общее психическое и соматическое здоровье приводит к сокращению ожидаемой продолжительности жизни на срок от 5 до 30 лет – в зависимости от степени выраженности ожирения [Blüher M., 2019].
Кроме того, ожирение приводит к преждевременной инвалидизации, к снижению или утрате трудоспособности, к снижению сексуальной активности и сексуальной привлекательности страдающих этим заболеванием, к одиночеству, социальной стигматизации и самостигматизации, к социальной изоляции и/или самоизоляции, к снижению самооценки, общего качества жизни и уровня психологического благополучия индивидуума [Blüher M., 2019].
А в масштабах общества и государства ожирение приводит к возрастанию нагрузки на систему здравоохранения и социальные службы, а также к огромным социальным и экономическим потерям – как вследствие повышенных затрат медицинской системы на лечение и собственно самого ожирения, и сопряженных с ним заболеваний, так и вследствие временного или постоянного снижения или утраты трудоспособности пациентов с этой болезнью [Blüher M., 2019].

Общее представление о патогенезе пандемии ожирения в популяции

Корнем проблемы (the ultimate root cause) наблюдаемой ныне пандемии ожирения в популяции – является хронически положительный энергетический баланс. Проще говоря – хроническое превышение прихода калорий (потребления их с пищей) над их расходом (общими энергозатратами организма) [Blüher M., 2019].
Однако это лишь поверхностный взгляд на проблему ожирения. Он не отвечает на вопрос о том, откуда берется это хроническое превышение прихода энергии над его расходом. А также на вопрос о том, почему наш организм вообще допускает такое превышение, если оно очевидным образом для него вредно в долгосрочном плане [Blüher M., 2019].
Выясняется, что корень проблемы лежит глубже. Он связан с эволюционной историей млекопитающих вообще – и человека в частности. На протяжении миллионов лет своей истории млекопитающие – и в том числе предки человека, древние гоминиды – были вынуждены выживать, размножаться и эволюционировать в условиях сильного недостатка пищевых ресурсов и острейшей как внутривидовой, так и межвидовой конкуренции за них [Blüher M., 2019].
В таких условиях те индивидуумы, которые были способны быстрее и энергичнее поглощать пищу (меньше времени тратить на ее поедание) и/или были способны поглотить ее больше в абсолютном количественном выражении (позже достигали насыщения, или имели более вместительный желудок), и/или были способны эффективнее запасать избыток энергии в виде жировой ткани в периоды большей доступности пищи, чтобы потом расходовать эти запасы в периоды относительного голода и засухи, и/или были более «ленивы» (находили более энергоэффективные, менее затратные для организма способы удовлетворения своих жизненных потребностей), – получали селективное эволюционное преимущество в выживаемости и плодовитости [Blüher M., 2019].
Такое положение дел сохранялось очень долго и после возникновения человеческой цивилизации. В течение многих тысяч лет письменной истории человечества хорошо и вдоволь есть могла себе позволить только небольшая элитная прослойка населения. Подавляющее же большинство населения жило если не впроголодь, то, во всяком случае, в условиях ограниченности рациона питания – и по выбору продуктов, и по количеству калорий [Blüher M., 2019].
Это хорошо отражено и в литературе, и в изобразительном искусстве соответствующих исторических периодов, и в стандартах женской красоты античных времен и времен Средневековья. Если посмотреть на картины, например, Рубенса – то эталонами женской красоты тогда служили весьма упитанные, даже дородные матроны. Причина была в том, что такие женщины имели больше шансов пережить «трудные времена», успешно выносить и родить большое количество относительно здоровых детей (что было необходимо с учетом высокой детской смертности) [Blüher M., 2019].
Положение начало меняться только в 19-м веке и первой половине века 20-го. Именно в этот исторический период в медицинской литературе появляются первые детальные описания тесной связи между ожирением и развитием ССЗ, а также первые интуитивные догадки о том, что ожирение может быть вредным для организма. В этот же период претерпели изменения стандарты женской красоты: в моду начала входить худоба, тонкая талия (по крайней мере, у элиты). Появились и первые описания нервной анорексии (НА) – болезни, совершенно неизвестной до 19-го века [Blüher M., 2019].
Во второй половине 20-го века случилась «аграрная революция» – индустриализация сельского хозяйства и резкое повышение его продуктивности, с сокращением общей численности занятых в нем работников. Это привело к значительному удешевлению продуктов питания. Расширилась доступность для всех слоев населения обильного высококалорийного питания [Blüher M., 2019].
Одновременно с этим, на фоне технологической революции, компьютеризации, роботизации и автоматизации производств, а также на фоне общемировых тенденций к усилению государственного регулирования экономических и социальных процессов и к увеличению доли государственных служащих среди всех занятых – снизилась потребность в работниках, занятых тяжелым физическим трудом, и увеличилась потребность в офисных работниках, в бюрократии, в интеллектуальном труде, преимущественно сидячей работе [Blüher M., 2019].
Эти социальные и технологические изменения – привели, впервые в истории человечества, к положительному (а не около-нулевому, когда энергозатраты примерно соответствуют энергопотреблению) энергетическому балансу в масштабах большинства популяции. Это, в свою очередь, привело к взрывному росту распространенности ожирения в популяции в последние 50 лет [Blüher M., 2019].
Сегодня даже в бедных и развивающихся странах (за исключением отдельных регионов, страдающих от гуманитарной катастрофы и последствий гражданской войны, таких как Йемен и Эритрея) – переедание, алиментарное ожирение и их неблагоприятные последствия для психического и соматического здоровья убивают гораздо больше людей, чем недоедание [Blüher M., 2019].
Этот эволюционно-биологический взгляд на проблему алиментарного ожирения в популяции – хорошо объясняет, почему простые, «лобовые» поведенческие решения данной проблемы в духе известного высказывания Майи Плисецкой («надо просто меньше жрать и больше двигаться») – часто оказываются неэффективными в долгосрочном плане [Blüher M., 2019].
В самом деле, тщательное соблюдение программы диетических ограничений и усиленной физической активности, в некотором смысле, противоречит человеческой природе – в том виде, в каком она была сконструирована миллионами лет эволюции млекопитающих в условиях недостатка пищевых ресурсов. А силы воли для принуждения себя к этому – хватает не у всех. И у еще меньшего числа тех, кто первоначально с энтузиазмом вписывается в подобные программы, – силы воли хватает надолго [Blüher M., 2019].
Это и вызывает необходимость в поиске, разработке и внедрении дополнительных к диетическим ограничениям и увеличению физической активности – методов фармакологического и/или нефармакологического лечения и профилактики ожирения [Blüher M., 2019]. 

Жировая ткань как важный эндокринный и иммунный орган

Роль белой жировой ткани в долгосрочном запасании избытка энергии (калорий) в виде нейтральных жиров (триглицеридов), а также в теплоизоляции и механической защите мышц и внутренних органов – была известна давно. Столь же давно была известна и роль бурой жировой ткани в несократительном термогенезе (обеспечении продукции тепла без вызывания озноба и мышечной дрожи) [Funcke J.B., Scherer P.E., 2019; Martins F.F. et al, 2023].
В контексте вредного влияния ожирения на соматическое здоровье – ранее обычно обсуждались такие довольно очевидные факторы, как возрастание механической нагрузки на суставы и повышение риска развития ОА при увеличении массы тела, или повышение общего периферического сосудистого сопротивления и возрастание нагрузки на сердце в свете относительно плохой васкуляризации белой жировой ткани, или ухудшение функции внешнего дыхания и повышение риска развития ОАС при ожирении в области грудной клетки и шеи, и т.п. [Funcke J.B., Scherer P.E., 2019; Martins F.F. et al, 2023].
Однако лишь сравнительно недавно – после открытия лептина и адипонектина – внимание ученых привлекла роль жировой ткани как важного эндокринного и иммунного органа [Funcke J.B., Scherer P.E., 2019; Martins F.F. et al, 2023].
Выяснилось, что все три вида жировой ткани (белая, бежевая и бурая) – производят великое множество физиологически важных гормонов и медиаторов, так называемых «адипокинов» и «липокинов». Жировая ткань также активно участвует в метаболизме гормонов, производимых другими тканями нашего организма [Funcke J.B., Scherer P.E., 2019; Martins F.F. et al, 2023].
Среди множества производимых жировой тканью адипокинов и липокинов – ныне идентифицированы такие вещества пептидного строения, как лептин, адипонектин, висфатин, оментин, резистин, апелин, фактор некроза опухолей-альфа (ФНО-α), интерлейкин-1-бета (ИЛ-1β), интерлейкин-4 (ИЛ-4), интерлейкин-6 (ИЛ-6), фактор роста фибробластов-21 (FGF-21), сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF), костные морфогенетические белки, ангиопоэтины, чемерин, липокалин-2, нейрегулин-4, пролактин, ангиотензин II, тканевый активатор плазминогена и др. [Funcke J.B., Scherer P.E., 2019; Martins F.F. et al, 2023].
Однако секрецией пептидов эндокринная и иммунная активность жировой ткани вовсе не исчерпывается. Жировая ткань является местом активной экспрессии циклооксигеназы и липоксигеназы – и, соответственно, местом, где происходит интенсивный биосинтез эйкозаноидов (простагландинов и лейкотриенов). Это влияет на уровни системного воспаления и оксидативного стресса в организме [Funcke J.B., Scherer P.E., 2019; Martins F.F. et al, 2023].
Кроме того, жировая ткань секретирует ряд других липидных медиаторов (например, 2-арахидоноил-глицерол, эндоканнабиноиды и др.), малые информационные (сигнальные) рибонуклеиновые кислоты (миРНК), и даже целые внеклеточные пузырьки (extracellular vesicles) с миРНК, пептидными и липидными медиаторами внутри. Она выделяет в системный кровоток и такие биологически активные продукты своего метаболизма, как мочевая кислота, кинуреновая кислота, уридин и др. Все это, вместе взятое, служит средствами межорганной коммуникации между жировой тканью и другими тканями и органами нашего организма [Funcke J.B., Scherer P.E., 2019; Martins F.F. et al, 2023].
Детальное рассмотрение физиологической роли каждого из этих медиаторов – выходит далеко за рамки настоящего обзора. К тому же в этой области еще много «белых пятен», много неизученного или недостаточно изученного. Однако отметим, что ряд медиаторов, секретируемых жировой тканью, имеет противоположные эффекты. Например, резистин – вызывает повышение резистентности тканей к инсулину, в то время как лептин и адипонектин, наоборот, способствуют преодолению или снижению инсулинорезистентности [Funcke J.B., Scherer P.E., 2019; Martins F.F. et al, 2023].
Жировая ткань также обильно экспрессирует целый ряд биологически важных ферментов. Некоторые из них участвуют в стероидогенезе или в метаболизме различных стероидных гормонов. Таковы, например, 17-β-ароматаза (CYP19A1), превращающая тестостерон в эстрадиол, и 11-β-гидроксистероид-дегидрогеназа (11β-HSD), превращающая сравнительно малоактивные андрогены, такие как андростендион, в более активные их формы (в случае андростендиона – в тестостерон), и способная также превращать неактивный кортизон в биологически активный кортизол [Kuryłowicz A.E., 2023].
Стероид-метаболизирующая активность жировой ткани – вносит свой вклад в часто наблюдаемые у мужчин с ожирением гиперэстрогению, гинекомастию, гипогонадизм, нарушения эректильной функции (импотенцию) и бесплодие, а у женщин – в гиперандрогению, гиперэстрогению, нарушения менструального цикла и овуляции, гирсутизм, акне, повышенный риск развития синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) [Kuryłowicz A.E., 2023].
Это может привести к формированию «патологического замкнутого круга», так как гиперэстрогения и гипогонадизм у мужчин, и наличие СПКЯ либо гиперандрогения и гиперэстрогения без явного СПКЯ у женщин – сами по себе способствуют развитию ожирения [Kuryłowicz A.E., 2023].
Способность жировой ткани к конверсии кортизона в кортизол, наряду с другими факторами, играет роль в патогенезе таких осложнений ожирения, как АГ, СД 2-го типа, депрессии и др., и приводит к дизрегуляции оси «гипоталамус – гипофиз – надпочечники» (ГГН). Кроме того, гиперкортизолемия также способствует дальнейшему прогрессированию ожирения (по аналогии с ожирением при болезни и синдроме Кушинга, или при приеме глюкокортикоидных средств (ГКС)) [Kuryłowicz A.E., 2023].
Жировая ткань обладает пониженной, по сравнению с мышечной тканью, экспрессией селен-зависимой 5`-монодейодиназы, превращающей тироксин (T4) в его биологически активную форму – трийодтиронин (T3). Зато она активно конвертирует обе формы тиреоидных гормонов в неактивный метаболит – так называемый «обратный трийодтиронин» (rT3). Это может усугублять уже имеющийся гипотиреоз, и даже вызывать развитие еще одного «патологического замкнутого круга», поскольку сам гипотиреоз тоже способствует развитию ожирения [Kuryłowicz A.E., 2023].
Третий интересный «патологический замкнутый круг», связанный с эндокринной активностью жировой ткани, – касается серотонина и мелатонина. А именно: жировая ткань обильно экспрессирует индоламин-2,3-диоксигеназу (ИДО). Этот фермент катаболизирует L-триптофан в эксайтотоксичную и способствующую нейровоспалению кинуреновую кислоту. При этом снижается доступность L-триптофана для биосинтеза серотонина и мелатонина [Kuryłowicz A.E., 2023].
Сам же мелатонин данным ферментом (ИДО) катаболизируется в N-ацетил-N-формил-5-метоксикинурамин (АФМК). Кроме того, высокий уровень экспрессии изофермента цитохрома CYP1A2 в жировой ткани приводит к повышенной конверсии мелатонина в 6-гидроксимелатонин и затем в 6-сульфатоксимелатонин. Это укорачивает T1/2 мелатонина у лиц, страдающих ожирением, и снижает его среднюю концентрацию в течение ночи. Данная проблема, наряду с прочими, хорошо объясняет высокую частоту нарушений сна и циркадных ритмов у пациентов с ожирением [Kuryłowicz A.E., 2023].
Между тем мелатонин оказывает положительное влияние на многие метаболические параметры организма. А снижение его секреции или ускорение его катаболизма, нарушение циркадных ритмов, нарушения сна, хроническое недосыпание – ассоциируются с повышенным риском развития ожирения. Это и есть третий патологический замкнутый круг: ожирение снижает мелатонин в крови, нарушает сон и циркадные ритмы, но вызванные ожирением дефицит мелатонина, хроническое недосыпание, нарушения сна и циркадных ритмов – сами по себе способствуют дальнейшему прогрессированию ожирения [Kuryłowicz A.E., 2023]!
Еще один аспект ожирения – это то, что жировая ткань обильно экспрессирует дипептидил-пептидазу типа 4 (ДПП-4) и ангиотензин-превращающий фермент (АПФ). Между тем ДПП-4 разрушает инкретины (важные гормоны пищеварительного тракта, участвующие в регуляции углеводного обмена, секреции инсулина и аппетита), а также целый ряд пептидов, важных для регуляции настроения, аппетита, уровня стресса и др. – например, нейропептид Y (NPY) и соматотропин-рилизинг-фактор. 
А избыточная активность АПФ приводит к гиперсекреции ангиотензина II, гиперальдостеронемии и развитию АГ [Kuryłowicz A.E., 2023].
Однако есть и хорошие новости. Исследования показывают, что все эти дисгормональные нарушения – потенциально обратимы при снижении массы тела до нормы, уменьшении процента жира в теле и восстановлении функциональной целостности жировой ткани (которая нарушается при ожирении) [Kuryłowicz A.E., 2023].

Особая актуальность проблемы ожирения именно в психиатрии

По целому ряду причин избыточный вес и ожирение различных степеней среди психиатрических пациентов – еще более распространены, чем в популяции в целом. Особенно остро эта проблема стоит именно в субпопуляциях пациентов с серьезными или тяжелыми психическими расстройствами – например, такими, как шизофрения, биполярное аффективное расстройство (БАР), тяжелые формы различных тревожных расстройств (ТР) или расстройств обсессивно-компульсивного спектра (РОКС) [Afzal M. et al, 2021].
Причины высокой распространенности ожирения именно у психиатрических пациентов [Afzal M. et al, 2021]:
1) Пониженная физическая активность – например, вследствие вялости и апатии при депрессиях, или вследствие эмоционально-волевого дефекта (апато-абулии) при шизофрении, или вследствие «самощажения» при паническом расстройстве (ПР), ипохондрии, или вследствие физической слабости и избыточной дневной сонливости, неврологических нарушений при деменциях, или вследствие социальной изоляции и самоизоляции;
2) Повышенный аппетит или избирательный аппетит на высококалорийную пищу (сладкое, мучное и/или жирное) вследствие нарушений его центральной регуляции – например, гиперфагия и/или повышенное влечение к сладкому и мучному при так называемых «атипичных депрессиях», или «заедание тревоги» при различных ТР, или компульсивное переедание, нервная булимия (НБ), или компенсаторная гиперфагия после успешного лечения НА, или утрата волевого и когнитивного контроля за потреблением пищи при шизофрении и деменциях и т.п.;
3) Свойственные ряду психических расстройств нарушения циркадных ритмов и вечерне-ночной секреции мелатонина. Это может приводить к развитию приступов вечерне-ночного обжорства;
4) При многих психических расстройствах, например при депрессиях, ТР, – наблюдаются гиперкортизолемия, нарушения регуляции оси ГГН, «стрессовая» гиперпролактинемия. Это тоже способствует развитию ожирения;
5) Ряд психических расстройств – например, депрессии, шизофрения, деменции – сопровождаются повышенным уровнем системного воспаления и нейровоспаления, оксидативного и нитрозативного стресса. Это может обуславливать развитие вторичной инсулинорезистентности периферических тканей, компенсаторной гиперинсулинемии и ожирения;
6) Депрессии часто бывают коморбидны с такими способствующими ожирению эндокринными расстройствами, как аутоиммунный тиреоидит (АИТ), первичный или вторичный гипотиреоз (в том числе субклинический), первичный или вторичный гипогонадизм (включая субклинические его формы), пери- и постменопауза (женский климакс), андропауза («мужской климакс»), возрастная сомато- и/или тиреопауза, болезнь или синдром Кушинга (гиперкортицизм), идиопатический гиперинсулинизм, СД 2-го типа, пролактинома и др.;
7) Последнее место в нашем перечислении, но далеко не последнее по значимости среди причин ожирения в психиатрии – занимают орексигенные, адипогенные и диабетогенные побочные эффекты (ПЭ) от применения психофармакотерапии (ПФТ).
Есть, однако, и более глубокие причины большой распространенности ожирения именно в психиатрической популяции. Одной из таких причин является значительное пересечение между наборами генетических полиморфизмов, обуславливающих повышенную предрасположенность к таким тяжелым психическим заболеваниям, как шизофрения, БАР, шизоаффективное расстройство (ШАР), рекуррентное депрессивное расстройство (РДР) – и наборами генетических полиморфизмов, задающих повышенный риск развития ожирения и СД 2-го типа [Costa M. et al, 2013; Melkersson K., 2018; Sargazi S. et al, 2020; Wada Y. et al, 2020; Chen C.H. et al, 2021].
Так, например, в исследовании Кристины Мелкерссон от 2018 года показано наличие тесной корреляции между наличием определенного однонуклеотидного полиморфизма (SNP) в 13-м интроне гена инсулинового рецептора (INSR), который снижает чувствительность тканей к инсулину (вызывает их инсулинорезистентность) – и риском развития, с одной стороны, ШАР, а с другой – ожирения и СД 2-го типа [Melkersson K., 2018].
В нескольких других исследованиях показано наличие корреляции между определенными полиморфизмами в генах белков-активаторов пероксисом PPAR-γ (ген PPARG; мишень для инсулин-сенситизирующих препаратов группы тиазолидиндионов, т.н. «глитазонов») и PPAR-α (ген PPARA; мишень для гиполипидемических и инсулин-сенситизирующих препаратов группы фибратов), снижающими чувствительность тканей к инсулину – и риском развития шизофрении, БАР, депрессивных расстройств – с одной стороны, ожирения и СД 2-го типа – с другой стороны [Costa M. et al, 2013; Sargazi S. et al, 2020; Wada Y. et al, 2020].
Не менее интересны и данные о том, что усиливающие функцию (gain-of-function) мутации в гене дипептидил-пептидазы типа 4 (ДПП-4; фермент, расщепляющий инкретины и многие важные для регуляции настроения и аппетита нейропептиды; мишень для сахароснижающих лекарств группы т.н. «глиптинов») – повышают риск развития как шизофрении и БАР, так и ожирения и СД 2-го типа [Chen C.H. et al, 2021].
А мутация в гене GLP1R, гене рецептора для важнейшего из инкретинов – глюкагоноподобного пептида-1 (ГЛП-1), снижающая чувствительность к нему – как было показано в исследовании CATIE, ассоциируется со снижением эффективности лечения многими разными антипсихотиками (АП) и с повышенным риском развития терапевтически резистентной шизофрении (ТРШ) [Ramsey T.L., Brennan M.D., 2014].
Эта же мутация в гене GLP1R – вызывает сильное повышение риска значительного (10–20 кг и более) и/или быстрого набора массы при лечении потенциально адипогенной и орексигенной ПФТ, в частности некоторыми АП [Brandl E.J. et al, 2014]. Она также ассоциируется с повышенным риском развития ангедонии и/или депрессии [Yapici-Eser H. et al, 2020].
Считается, что лечение ожирения или профилактика набора массы тела при приеме потенциально адипогенной ПФТ у психиатрических пациентов могут быть более эффективными, если назначенные с этой целью лекарства будут соответствовать генетическим полиморфизмам, выявленным у конкретного пациента. Это может заодно способствовать и преодолению резистентности к ПФТ, улучшению течения собственно психического расстройства [Costa M. et al, 2013; Melkersson K., 2018; Sargazi S. et al, 2020; Wada Y. et al, 2020; Chen C.H. et al, 2021].

Причины и механизмы орексигенного и адипогенного действия некоторых психотропных лекарств

Основной причиной наблюдаемого при приеме некоторых АП и АД увеличения массы тела – является повышение аппетита, обусловленное изменениями в его центральной регуляции. В свою очередь, эти изменения центральной регуляции аппетита обусловлены конкретными сочетаниями рецепторных свойств тех или иных психотропных препаратов [Kirk S.L. et al, 2009; Reynolds G.P., Kirk S.L., 2010; Salvi V. et al, 2016; Abela A.R. et al, 2020].
Наиболее важным рецепторным свойством в этом контексте является сочетание у того или иного психотропного препарата сильного антагонизма к H1 подтипу гистаминовых и к 5-HT2C подтипу серотониновых рецепторов. Именно такое сочетание обуславливает сильные орексигенные и адипогенные свойства у таких препаратов, как оланзапин, клозапин, кветиапин, миртазапин. По отдельности ни H1 антагонизм, ни 5-HT2C антагонизм – столь же сильного орексигенного эффекта и столь же выраженной прибавки массы тела не дают [Kirk S.L. et al, 2009; Reynolds G.P., Kirk S.L., 2010; Salvi V. et al, 2016; Abela A.R. et al, 2020].
Орексигенные и адипогенные свойства некоторых из упомянутых выше препаратов – а именно клозапина, оланзапина и миртазапина – могут дополнительно усиливаться наличием у них сильного 5-HT3 антагонизма. Селективные 5-HT3 антагонисты (сетроны) способны подавлять защитную рвотную реакцию на переедание [Kirk S.L. et al, 2009; Reynolds G.P., Kirk S.L., 2010; Salvi V. et al, 2016; Abela A.R. et al, 2020].
Отрицательное влияние некоторых АП и АД на гликемический профиль и повышение риска развития СД 2-го типа при их приеме вне зависимости от наличия или отсутствия прибавки массы тела на фоне их приема – связывают, с одной стороны, с их антагонизмом к периферическим мускариновым M3 холинергическим рецепторам, а с другой – с неблагоприятным воздействием гипоталамической 5-HT2C блокады на регуляцию уровня глюкозы в крови [Reynolds G.P., Kirk S.L., 2010].
Определенную роль, хотя и меньшую, чем блокада мускариновых M3 холинергических, 5-HT2C серотонинергических и/или H1 гистаминергических рецепторов, в патогенезе гиперфагии и ожирения на фоне приема некоторых АД (например, ТЦА) и некоторых АП (например, клозапина, кветиапина, оланзапина) – играет также их сильная α1A адреноблокирующая активность [Salvi V. et al, 2016].
Блокада дофаминовых D2 рецепторов, которая, собственно, и лежит в основе антипсихотического эффекта почти всех ныне известных АП, – может вызывать снижение удовольствия от потребления пищи. А это может привести к возникновению у пациента потребности в увеличении количества потребляемой пищи для достижения того же уровня гедонистического наслаждения. В экспериментах на животных блокада дофаминовых D2 рецепторов усиливает орексигенное действие блокады 5-HT2C серотониновых рецепторов. Кроме того, D2 блокада ассоциируется с противорвотным эффектом, в том числе – с подавлением защитной рвотной реакции на переедание [Reynolds G.P., Kirk S.L., 2010].
Еще один аспект орексигенного и адипогенного действия АП и АД и их неблагоприятного влияния на метаболические параметры (липидный и гликемический профили крови) – это вызываемое блокадой D2 дофаминовых рецепторов или стимуляцией серотониновых рецепторов повышение секреции пролактина и, в меньшей степени, АКТГ и кортизола. Это вызывает снижение чувствительности ЦНС к подавляющему аппетит действию лептина (лептинорезистентность мозга), а также снижение чувствительности периферических тканей и ЦНС к инсулину (центральную и периферическую инсулинорезистентность) [Reynolds G.P., Kirk S.L., 2010].
Вызванная АП или АД гиперпролактинемия может также вызывать вторичный гипогонадизм. А он тоже способствует развитию ожирения [Reynolds G.P., Kirk S.L., 2010].
Механизм развития ожирения, провоцируемого приемом вальпроатов, несколько иной. Помимо ГАМКергических активирующих влияний на центр регуляции аппетита в дугообразном ядре гипоталамуса (arcuate nucleus), играют роль также эпигенетические механизмы (вальпроевая кислота – мощный ингибитор гистон-деацетилазы HDAC1), которые приводят к активации считывания ряда метаболически неблагоприятных генов [Verrotti A. et al, 2005; 2009; 2011].
Имеют значение также вызываемые длительным приемом вальпроатов гиперинсулинемия и инсулинорезистентность тканей у обоих полов, гиперэстрогенемия и гиперандрогенемия у женщин, гиперэстрогенемия у мужчин, повышение вероятности развития синдрома поликистозных яичников у женщин, снижение секреции гормонов щитовидной железы у обоих полов, активация эндогенной опиоидной системы с усилением вознаграждения после приема пищи [Verrotti A. et al, 2005; 2009; 2011].
Механизм развития ожирения при длительном приеме препаратов лития тоже отличается. Здесь играет роль, прежде всего, повышенная жажда, обусловленная осмотическим влиянием лития, находящегося в плазме крови, и повышенной потерей воды через почки (литий-индуцированным нефрогенным несахарным диабетом), в сочетании с обусловленным серотонинергическими и дофаминергическими влияниями повышенным влечением к сладкому. Это приводит к тому, что многие пациенты, принимающие литий, утоляют жажду именно сладкими напитками – сладким чаем, колой, фантой, соками и т.п. Таким образом, они незаметно для себя получают за сутки огромное количество калорий, причем именно в виде легкоусвояемых углеводов, которые особенно легко конвертируются в жир под влиянием инсулина [Baptista T. et al, 1995].
Некоторую роль в развитии ожирения на фоне длительного приема лития играют также вызываемое им снижение функции щитовидной железы (иногда вплоть до развития явного гипотиреоза), инсулинорезистентность тканей и гиперсекреция инсулина, снижение периферической конверсии тироксина (T4) в биологически активный трийодтиронин (T3) за счет угнетения литием активности тканевой 
5’-монодейодиназы, иногда развивающиеся при его приеме гиперпролактинемия, гиперактивация оси ГГН с умеренной гиперкортизолемией [Baptista T. et al, 1995].
Четкое понимание того, какими именно рецепторными механизмами могут быть обусловлены прибавка массы тела, развитие ожирения и метаболических нарушений на фоне приема ПФТ, – очень важно с практической точки зрения. Во-первых, оно может позволить врачу и пациенту совместно подобрать потенциально менее орексигенную и менее адипогенную ПФТ [Reynolds G.P., Kirk S.L., 2010].
Во-вторых – в тех случаях, когда это невозможно или непрактично (например, из-за ухудшения психического состояния пациента при замене ПФТ), – понимание рецепторных механизмов, вовлеченных в повышение аппетита и прибавку массы тела в каждом конкретном случае, может помочь разработать адекватные именно для этого случая меры фармакологического противодействия [Reynolds G.P., Kirk S.L., 2010].
Это могут быть, например, применение H1 агониста / 
H3 антагониста бетагистина для профилактики набора массы тела при приеме лекарств с сильным H1 антагонистическим действием, добавление ингибиторов обратного захвата серотонина (ИОЗС) типа флуоксетина или сибутрамина при приеме препаратов с сильным 5-HT2C блокирующим действием, ингибиторов ацетилхолинэстеразы (ИАХЭ) типа донепезила или галантамина – при приеме лекарств с сильным М3 холиноблокирующим действием, добавление бромокриптина или каберголина при приеме лекарств, вызывающих гиперпролактинемию, добавление метформина при инсулинорезистентности, амилорида при литиевой жажде, L-тироксина при литий-индуцированном гипотиреозе и т.п. [Reynolds G.P., Kirk S.L., 2010].

Заключение

Мы надеемся, что после прочтения первой, теоретической части данного цикла статей у читателя сложилось достаточно четкое представление:
1) О масштабах распространенности и актуальности проблемы ожирения и метаболических нарушений в человеческой популяции в целом, и среди психиатрических пациентов – в частности и в особенности;
2) О причинах и механизмах развития разнообразных осложнений ожирения (сердечно-сосудистых, онкологических и других);
3) Об эволюционно-биологических корнях нашей всеобщей предрасположенности к ожирению;
4) О важной разнице между белой, бурой (коричневой) и бежевой жировой тканью в плане их метаболической активности;
5) О пересечениях между генетическими полиморфизмами, предрасполагающими к ряду психических заболеваний, и полиморфизмами, предрасполагающими к развитию ожирения, СД 2-го типа и МС;
6) О механизмах орексигенного, адипогенного и диабетогенного действия некоторых психотропных лекарств;
7) О собственной эндокринной активности жировой ткани и связанных с этим патологических замкнутых кругах – как одной из важных причин того, почему нашим пациентам бывает так трудно похудеть.
Глубокое понимание изложенных в данной статье теоретических положений позволяет сделать некоторые важные для клинической практики выводы. В частности, понимание эволюционно-биологических предпосылок для столь легкого развития ожирения у людей даже при сравнительно небольшом превышении прихода энергии над ее расходом – с одной стороны, подчеркивает важность модификации образа жизни (ограничения калорийности среднесуточного рациона в сочетании с повышением уровня физической активности), а с другой – говорит нам о том, что этих простых мер часто оказывается недостаточно. Может оказаться необходимым дополнительное применение тех или иных фармакологических и/или нефармакологических методов борьбы с ожирением.
Аналогично, понимание рецепторных механизмов орексигенного и адипогенного действия некоторых психотропных препаратов – может позволить подобрать пациенту более метаболически благоприятную ПФТ, или же выбрать адекватные именно для данной схемы ПФТ меры противодействия повышению аппетита и набору массы тела.
Понимание того, какую роль играет собственная эндокринная активность жировой ткани и связанные с нею патологические замкнутые круги в поддержании ожирения или в затруднении похудания пациента, – тоже приводит к ряду практически важных выводов. Например, к логике применения инсулин-сенситизаторов для преодоления инсулинорезистентности жировой ткани и содействия похуданию. Или к логике применения антагонистов андрогенных рецепторов и/или ингибиторов 5α-редуктазы у женщин с ожирением и гиперандрогенией или СПКЯ, а антагонистов эстрогенных рецепторов и/или ингибиторов 17β-ароматазы – у мужчин с ожирением и гиперэстрогенией.
Понимание двусторонней связи между ожирением и нарушениями обмена мелатонина – логически приводит к идее заместительной гормонотерапии (ЗГТ) мелатонином для содействия похуданию. А понимание связи между ожирением и гиперкортизолемией вследствие реактивации кортизона в кортизол – к идее использования для этой цели антагониста глюкокортикоидных рецепторов мифепристона. И так далее.
Выявление конкретных генетических полиморфизмов у того или иного психиатрического пациента с ожирением – может позволить индивидуализированно подобрать эффективную именно для него фармакотерапию ожирения, и одновременно улучшить течение основного психического заболевания, помочь преодолеть резистентность к ПФТ.
Во второй, практической части данного цикла статей мы представим читателю подробный обзор различных методов борьбы с ожирением в психиатрии – как медикаментозных, так и немедикаментозных, и даже хирургических.

Дата поступления: 02.10.2024
Received: 02.10.2024
Принята к печати: 21.10.2024
Accepted: 21.10.2024

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.