Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2024

Obesity and metabolic complications in psychiatry: problems and solutions (A Literature Review. Part II. Practical)

Yu.V. Bykov1, A.Yu. Bykova1, R.A. Bekker2
1 Stavropol State Medical University, Ministry of Health, Russian Federation, Stavropol, str. Mira, 310, PO 355017;
2 Independent researcher in the field of psychopharmacology, Israel, Azur 5801726, str. Ben-Gurion 26/7.

Abstract
in the modern human population, the evolutionary roots of human predisposition to the development of obesity, as well as the reasons for the particular importance of the obesity problem to the field of psychiatry. We also had discussed in that first part the mechanisms of orexigenic, adipogenic and diabetogenic action of some psychotropic drugs, as well as the endocrine activity of adipose tissue itself – as one of the important problems which make it particularly difficult for our patients to lose weight. In this second, practical part of this article series, we thoroughly describe and discuss the existing data regarding the safety and efficacy of various methods to combat obesity in psychiatry – both pharmacological and non-pharmacological, ranging from just lifestyle modifications (e.g. following a low-calorie diet and increasing physical activity) to cryostimulation and non-invasive neuromodulation. We also discuss the various surgical methods to combat obesity, like bariatric surgery to control caloric consumption, psychosurgery to control or modify eating behavior, liposuction and/or omentectomy to decrease fat mass. This article also discusses complementary and alternative medicine approaches to obesity treatment, such as the use of medicinal leeches, honeybee products, lymphatic drainage massage, the use of sauna, as well as some promising, currently actively studied approaches to treat this disease, such as mesenchymal cell therapy (MCT), fecal microbiota transplantation (FMT), in vivo genome editing using CRISPR/Cas9 technology. Several non-medication alternatives to the use of potentially orexigenic and adipogenic psychopharmacotherapy, such as electroconvulsive therapy (ECT), insulin coma therapy (ICT), atropine coma therapy (ACT), are also discussed, as well as their metabolic effects.
Keywords: obesity in psychiatry, non-medication alternatives to the psychopharmacotherapy, lifestyle modifications, pharmacotherapy of obesity, anorectics, thermogenics, caloric absorption inhibitors, Helicobacter pylori infection eradication, non-invasive neuromodulation, fecal microbiota transplantation, mesenchymal stem cell therapy, bariatric surgery, psychosurgery.
For citation: Bykov Yu.V., Bykova A.Yu., Bekker R.A. Obesity and metabolic complications in psychiatry: problems and solutions (A Literature Review. Part II. Practical). Psychiatry and psychopharmacotherapy. 2024; 6: 4–35. DOI: 10.62202/2075-1761-2024-26-6-4-35

Введение

В первой, теоретической части данного цикла статей – мы подробно рассматривали данные об эпидемиологии ожирения в современной человеческой популяции, эволюционно-биологические корни предрасположенности людей к развитию ожирения, а также причины особой актуальности проблемы ожирения именно в психиатрии.
Обсуждались нами в рамках той статьи также рецепторные механизмы орексигенного, адипогенного и диабетогенного действия ряда психотропных препаратов, собственная эндокринная активность жировой ткани и ряд связанных с ней патологических замкнутых порочных кругов – в качестве важных причин, затрудняющих нашим пациентам похудание или предотвращение набора массы тела.
В настоящей же, практической части данной статьи мы подробно рассматриваем данные об эффективности и безопасности различных методов борьбы с ожирением в психиатрии – как медикаментозных, так и немедикаментозных, и даже хирургических.
Среди прочего в рамках данной статьи нами обсуждаются и методы комплементарной и альтернативной медицины в лечении ожирения – например, гирудотерапия, апитерапия, иглорефлексотерапия, применение лимфодренажного массажа, сауна, и перспективные, активно изучаемые ныне научные подходы к лечению этой болезни – например, мезенхимальная клеточная терапия (МКТ), трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ), in vivo генетическое редактирование с помощью технологии CRISPR/Cas9.
Отдельно мы обсуждаем в рамках данной статьи некоторые немедикаментозные альтернативы применению потенциально орексигенной и адипогенной психофармакотерапии (ПФТ) – например, электросудорожную терапию (ЭСТ), форсированную инсулинокоматозную терапию (ФИКТ), атропинокоматозную терапию (АКТ) – и их метаботропные эффекты, как положительные, так и отрицательные.
Перейдем к описанию ниже нефармакологических подходов к лечению ожирения в психиатрии, начиная с самого банального и всегда необходимого – модификации образа жизни (соблюдения низкокалорийной диеты и повышения физической активности).

Нефармакологические методы лечения ожирения в психиатрии
Модификация образа жизни
Модификация образа жизни – под которой в данном контексте подразумевается переход от сидячего к более активному образу жизни, в сочетании с умеренным ограничением калорийности среднесуточного рациона – рассматривается как средство первой линии в терапии ожирения или избыточной массы тела [Wadden T.A. et al, 2020; Wilson K., 2020].
При этом для пациента очень важно ставить перед собой реалистичные, практически достижимые цели. В качестве такой практически достижимой цели – разумно рассматривать цель плавного, постепенного (по нескольку килограммов в месяц, на протяжении многих месяцев), не более чем 5–10% снижения массы тела от исходной, а не цель быстрого похудания или цель достижения некоей «идеальной» массы тела. Нереалистичные цели могут привести к разочарованию пациента в эффективности данного метода и к утрате им мотивации для долгосрочного соблюдения диетических ограничений и долгосрочного поддержания нужного уровня физической активности [Wadden T.A. et al, 2020; Wilson K., 2020].
Ограничение калорийности среднесуточного рациона в рамках программы модификации образа жизни – не должно быть чрезмерно суровым и жестким. Сразу по двум причинам. Во-первых, чрезмерно жесткие диетические ограничения пациентам гораздо труднее стабильно соблюдать в течение сколько-нибудь длительного времени. Между тем ожирение – это хроническое заболевание, которое требует именно что длительного, упорного, систематического лечения, а также большого терпения и настойчивости от врача, от самого пациента и от его родственников или других поддерживающих его лиц [Wadden T.A. et al, 2020; Wilson K., 2020].
А во-вторых, чрезмерно жесткое ограничение калорийности среднесуточного рациона, и уж тем более – практикуемые некоторыми стремящимися быстро похудеть пациентами периоды полного голодания – способны привести к своеобразному «переключению организма в режим экономии энергии», к снижению основного обмена в покое, к угнетению активности щитовидной железы, надпочечников и половых желез. А это может снизить эффективность, или даже полностью нивелировать, в долгосрочном плане, усилия по похуданию [Wadden T.A. et al, 2020; Wilson K., 2020].
Некоторые диеты, предлагаемые разными авторами для содействия похуданию (например, кетогенная диета, средиземноморская диета, интервальное голодание после 18:00 и т.п.) – могут иметь определенные преимущества в конкретных клинических контекстах. Скажем, кетогенная диета – может быть особенно выгодной при наличии коморбидной эпилепсии или депрессии. А средиземноморская диета – при сочетании ожирения с дислипидемией, при исходно низком антиоксидантном статусе, при коморбидной депрессии. Однако в целом нет строгих научных доказательств, что какая-либо одна диета лучше другой, или что какая-либо из этих диет более эффективно способствует похуданию и/или долгосрочному поддержанию здоровья и новой сниженной массы тела [Wadden T.A. et al, 2020; Wilson K., 2020].
Поэтому выбор диетических рекомендаций должен основываться на исходных пищевых предпочтениях пациента и на учете его конкретной клинической ситуации, наличия у него тех или иных коморбидностей и т.д. [Wadden T.A. et al, 2020; Wilson K., 2020].
Что же касается физической активности, то здесь важно иметь в виду, что аэробная нагрузка (например, бег, велосипед, лыжи) – более эффективно снижает жировую массу тела, чем анаэробная (силовая или статическая, например занятия с гантелями или штангой). Для эффективного снижения массы тела и поддержания здоровья взрослые пациенты с ожирением должны заниматься не менее чем 150–300 минут в неделю при средней интенсивности нагрузки, или не менее чем 75–150 минут в неделю при высокой интенсивности нагрузки, если позволяет сердечно-сосудистая система [Wadden T.A. et al, 2020; Wilson K., 2020].
Другие важные аспекты модификации образа жизни для лечения ожирения – это исключение пациентом из своей жизни тех продуктов, которые лично для него являются триггерами переедания (буквально: перестать покупать, скажем, печенье или мороженое, и даже просто ходить в те магазины, где они могут продаваться), отвлечение или переключение внимания на что-либо другое в моменты актуализации патологического пищевого влечения, исключение или избегание повседневной бытовой скуки и «заедания скуки» (например, за счет того, чтобы в те моменты, когда пациенту скучно и кажется, что делать нечего, и на этом фоне у него возникает желание перекусить от скуки – начинать делать какие-либо давно откладывавшиеся «на потом» дела), минимизация стрессов, обучение методикам релаксации вместо заедания стресса [Wadden T.A. et al, 2020; Wilson K., 2020].
Для долгосрочного поддержания мотивации к систематическому соблюдению нового, более физически активного образа жизни и нового, более ограничительного пищевого режима – могут применяться такие методы, как регулярные мотивационные интервью (по аналогии с теми, которые применяются для выработки и поддержания мотивации к лечению алкоголизма и других химических зависимостей), когнитивно-поведенческая терапия (КПТ) [Wadden T.A. et al, 2020; Wilson K., 2020].
Наиболее эффективные из современных фармакологических средств для лечения ожирения – способны привести к значительно большей, в среднем, потере массы тела, чем одна лишь только модификация образа жизни. Так, применение семаглутида для лечения ожирения – ассоциируется со снижением массы тела в среднем на 15% от исходной к сроку 68 недель, в сравнении с типичными для только модификации образа жизни 5–10% потери массы тела. А применение тирзепатида – может дать снижение массы тела в среднем до 21% от исходной [Wadden T.A. et al, 2023].
Бариатрические операции, в зависимости от их типа, – могут привести даже к еще более значительному, в среднем до 30% от исходной, долгосрочному снижению массы тела [Courcoulas A.P. et al, 2018; Reiber B.M. et al, 2021].
Однако важно понимать, что ни лекарства для лечения ожирения (сколь бы эффективными они ни были в конкретном случае), ни даже бариатрические операции – сами по себе вовсе не снижают, не заменяют и не отменяют потребности в модификации образа жизни пациента. Меняются лишь акценты такой модификации [Wadden T.A. et al, 2023].
Так, при применении семаглутида или тирзепатида, которые сильно подавляют аппетит, – акцент в вопросе модификации образа жизни пациента, логичным образом, смещается с тщательного учета количества потребляемых в сутки калорий и с преднамеренного создания их среднесуточного дефицита (что с этими препаратами становится гораздо менее актуальным и более легким делом, и часто достигается «как бы само собой») – на долгосрочное поддержание здорового и разнообразного питания и избежание развития дефицитов витаминов, микроэлементов и белков, а также на долгосрочное поддержание здорового уровня физической активности, соответствующего уровню энергопотребления конкретного пациента [Wadden T.A. et al, 2023].
Аналогичные изменения в акцентах относительно того, что есть такое «модификация образа жизни пациента», – следует ожидать и после бариатрических операций. Но сама необходимость в такой модификации образа жизни – даже после бариатрической операции не отменяется и никуда не исчезает [Tabesh M.R. et al, 2019; Normand E. et al, 2022].
Перейдем ниже к описанию других, менее очевидных, немедикаментозных вмешательств для лечения ожирения.

Криостимуляция и локальный криолиполиз
Хорошо известно, что воздействие низких температур внешней среды – увеличивает расход энергии на поддержание стабильной температуры ядра тела, вызывает мышечную дрожь, активирует симпато-адреналовую систему и работу «стрессовой» оси ГГН, щитовидной железы, повышает концентрации адреналина и тироксина в крови, усиливает липолиз и угнетает липогенез и адипоцитогенез в бурой жировой ткани, вызывает «побурение» и метаболическую активацию части белой жировой ткани [Fontana J.M. et al, 2022; Tabisz H. et al, 2023; Cao M. et al, 2024; Lopes-Martins R.B. et al, 2024].
Показано, что криостимуляция всего тела в разных ее вариантах – от банальных холодных обливаний, холодного душа или систематического закаливания, и до кратковременного (1-3 минуты) пребывания в специальной криокамере при температуре жидкого азота (-195,8 °C) – способствует дополнительному, по сравнению с плацебо (душем нейтральной, комфортной температуры или криокамерой соответственно) снижению массы тела, улучшает липидный профиль крови, снижает концентрацию мочевой кислоты в плазме крови, уменьшает воспаление суставов при коморбидном с ожирением ОА, улучшает настроение и общее самочувствие пациентов с ожирением, способствует снижению артериального давления при коморбидной АГ [Fontana J.M. et al, 2022; Tabisz H. et al, 2023].
Локальный криолиполиз – например, с помощью кратковременного прикладывания льда к участкам избыточного размножения жировой ткани (живот, ягодицы, бедра и т.п.), или с помощью косметических микроинъекций жидкого азота в эти зоны – тоже является одним из перспективных подходов в адъювантном лечении ожирения [Lopes-Martins R.B. et al, 2024; Cao M. et al, 2024].

Пиротерапия, терапевтическая гипертермия, сауна
Повышение температуры тела – закономерно сопровождается повышением скорости протекания химических реакций, активацией липолиза, угнетением липогенеза и адипоцитогенеза, снижением аппетита. В эпоху широкого применения пиротерапии в форме сульфозинотерапии – было отмечено, что курсовое применение сульфозина или пирогенала часто ассоциируется со снижением массы тела – в диапазоне от нескольких килограммов порой до 15-20 кг и даже более [Банщиков В.М., Невзорова Т.А., 1969].
Показано, что современная методика вызывания терапевтической гипертермии (ТГТ), в виде курсового облучения всего тела ближним инфракрасным светом (так называемым Infrared A) на специальном аппарате, применяемая для лечения депрессий – также ассоциируется со снижением массы тела, улучшением липидного и гликемического профилей крови, снижением уровней маркеров воспаления, таких, как интерлейкин-6 (ИЛ-6), в плазме крови, снижением маркеров оксидативного стресса, в частности, продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) [Mason A.E. et al, 2024; Mac Giollabhui N. et al, 2024].
Посещение сухой сауны (финской бани) – это хорошо известный спортсменам, занимающимся теми соревновательными видами спорта, которые разделены на весовые категории (борцы, штангисты и др.), способ добиться быстрого снижения массы тела и попасть в более низкую весовую категорию. Здесь потеря массы тела происходит в основном за счет обильного потоотделения и снижения содержания воды в организме спортсмена [Doherty C.S. et al, 2024].
Однако регулярное посещение сухой сауны ассоциируется с совсем другими эффектами, чем разовое ее посещение перед соревнованиями. Показано, что посещение финской бани 1 раз в неделю в виде 4 заходов по 10 минут при температуре воздуха 90-91 °C и относительной влажности 14-16% – ассоциируется с активацией липолиза в жировой ткани, снижением массы тела и процента жировой ткани в теле, улучшением метаболических параметров у молодых людей с ожирением и преимущественно сидячим образом жизни [Podstawski R. et al, 2019].

Неинвазивная нейромодуляция и биологическая обратная связь
Алиментарное ожирение рассматривается многими авторами не только и не столько как нейроэндокринная, сколько как психическая и поведенческая патология, связанная с определенным нарушением центральной регуляции пищевого поведения – а именно, с привычным перееданием. В свете этого неудивителен интерес к применению в терапии алиментарного ожирения некоторых ранее считавшихся «сугубо психиатрическими» методов лечения – в частности, методик неинвазивной нейростимуляции [Ferrulli A. et al, 2021; Monem R.G., Okusaga O.O., 2021].
Показано, что глубокая транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) – приводит к улучшению коркового контроля пищевого поведения, урежению эпизодов неконтролируемого переедания, общему снижению аппетита, и способствует похуданию как у пациентов с алиментарным ожирением вообще, так и у пациентов с коморбидностью алиментарного ожирения и шизофрении [Ferrulli A. et al, 2021; Monem R.G., Okusaga O.O., 2021].
В другом, более позднем, исследовании, с помощью одновременной с сеансом ТМС, кожной термографии и измерения уровней гормонов в плазме крови – было показано, что ТМС, направленная на глубокие (гипоталамические) структуры мозга, приводит к активации симпато-адреналовой системы и функции щитовидной железы, повышению кожной температуры (что отражает активацию термогенеза в подкожной жировой ткани), усилению основного обмена и расхода энергии в покое, снижению инсулинорезистентности тканей и улучшению липидного и углеводного обмена [Ferrulli A. et al, 2022].
Транскраниальная стимуляция слабыми постоянными токами (tDCS), направленная на левую дорсолатеральную префронтальную кору (left DLPFC), – также приводит к улучшению коркового контроля пищевого поведения, общему снижению аппетита, снижению частоты эпизодов неконтролируемого переедания, улучшению гликемического профиля и снижению массы тела пациентов с ожирением, и облегчает соблюдение ими низкокалорийной диеты [Orrù G. et al, 2022; de Araujo C. et al, 2022].
Неинвазивная стимуляция блуждающего нерва (СБН) – трансцервикальная с помощью прикладывания специального портативного аппарата к определенному месту на шее пациента, или трансаурикулярная с помощью наложения клемм на определенные точки ушной раковины – по имеющимся предварительным данным, тоже может быть эффективной в лечении ожирения. Однако ее эффективность в плане достигаемой в среднем степени снижения массы тела, судя по всему, ниже, чем у имплантируемых вариантов аппаратов для цервикальной или субдиафрагмальной СБН [Gouveia F.V. et al, 2021].
Наконец, биологическая обратная связь (БОС) по параметру вариабельности сердечного ритма (ВСР) – показала свою эффективность не только в редукции симптомов депрессии и тревоги, но и в уменьшении частоты эпизодов стресс-индуцированного или «комфортирующего» переедания, в облегчении соблюдения калорийно ограниченной диеты и в снижении массы тела, особенно у женщин [Teufel M. et al, 2013; Kautzky A. et al, 2021].
А БОС по такому необычному и редко контролируемому параметру, как количество выделяющейся слюны в ответ на предъявление видеотриггеров переедания (коротких видеороликов, где главный герой поедает любимую еду пациента), – показала свою эффективность в улучшении волевого контроля пищевого поведения пациентов вне сеансов БОС [Teufel M. et al, 2013].

Применение медицинских газов
Некоторые медицинские газы оказывают положительное влияние на инсулинорезистентность тканей, антиоксидантный статус, показатели воспаления и метаболические параметры (липидный и гликемический профили крови). За счет этого они могут способствовать более эффективному лечению ожирения. Так, показано, что одновременное проведение курса озонотерапии в виде в/в введения озонированного физиологического раствора, или в виде приема внутрь, либо ректального введения озонированного оливкового масла – повышает эффективность лечения метформином ожирения и МС, увеличивает потерю массы тела под воздействием метформина, ускоряет нормализацию уровней инсулина, глюкозы и HbA1c [Терских Е.Д. с соавт., 2021; Шеров У.Н. с соавт., 2022].
Водородная терапия в разных форматах (например, в виде питья обогащенной молекулярным водородом воды, или в виде в/в введения обогащенного растворенным водородом физиологического раствора, или в виде ингаляций водородно-кислородных смесей) – тоже может быть эффективна в адъювантном лечении ожирения и МС. Кроме вышеописанных метаботропных, антиоксидантных и противовоспалительных эффектов, молекулярный водород, по-видимому, может также оказывать прямое влияние на опосредованную нейропептидом Y центральную регуляцию аппетита [Zhang Y. et al, 2018; Ostojic S.M., 2021].
Сероводород в разных формах (например, в виде сероводородных ванн, или в виде приема внутрь таких природных доноров сероводорода, как аллицин из экстракта чеснока, или в виде синтезирующих его пробиотических бактерий) – также оказывает положительное влияние на метаболические параметры, инсулинорезистентность тканей, интенсивность периферического кровотока, и способствует снижению массы тела пациентов с ожирением и/или МС [Чернышев А.В., Сорочинская И.Н., 2012; Desai K.M. et al, 2011; Spezzini J. et al, 2024].
Радоновые ванны, то есть воздействие ионизирующей радиации низкой интенсивности (в виде преимущественно α-частиц, образующихся при радиоактивном распаде радона-222) – приводят к активации систем антиоксидантной и анти-свободнорадикальной защиты организма, способствуют усилению липолиза в жировой ткани и снижению массы тела, улучшению показателей липидного и гликемического профилей крови у пациентов с ожирением и/или МС [Меньшикова Т.Б., Жукова Е.В., 2012].
Употребление в пищу богатых нитратами и нитритами (прекурсорами для образования эндогенного оксида азота (II), NO) растительных продуктов и соков – например, листовой зелени, сока красной свеклы – содействует снижению массы тела, артериального давления, улучшению метаболических показателей и состава кишечной микрофлоры у пациентов с ожирением, СД 2-го типа и/или МС [Milton-Laskibar I. et al, 2021; Mirzababaei A. et al, 2024].
Разрабатываемые ныне молекулы, высвобождающие в организме моноксид углерода (эндогенный угарный газ, CO) или активирующие гемоксигеназу (фермент, производящий моноксид углерода) – тоже рассматриваются как перспективные средства для лечения ожирения и связанных с ним метаболических и сосудистых осложнений [Mohan S. et al, 2023].

Гипербарическая оксигенотерапия
Еще в ранних экспериментальных моделях ожирения на животных было отмечено, что применение гипербарической оксигенотерапии (ГБОТ) ассоциируется с активацией липолиза, угнетением липогенеза и адипогенеза, улучшением метаболических параметров (липидного и гликемического профилей крови), уменьшением степени жировой инфильтрации печени животных [Tsuneyama K. et al, 2011].
Позднее было показано, что и у человека курсовое применение ГБОТ при давлении 1,8-2 АТА – ассоциируется со снижением или преодолением инсулинорезистентности тканей, с улучшением метаболических параметров, с более высокой эффективностью параллельно применяемых диетических ограничений и спорта для снижения массы тела [Wilkinson D. et al, 2015; 2020].
Особенно показано курсовое применение ГБОТ для лечения ожирения у тех пациентов, которые имеют дополнительные показания к данному методу лечения – например, диабетическую стопу, или эндартериит сосудов ног и т.п. [Wilkinson D. et al, 2015; 2020].

Трансплантация фекальной микробиоты
Достаточно давно было известно о том, что состав микрофлоры кишечника у пациентов, страдающих ожирением, СД 2-го типа и/или МС – значительно отличается от такового у здоровых людей. Он в целом характеризуется меньшим видовым разнообразием, а также дефицитом именно тех микроорганизмов, которые производят короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) – уксусную, пропионовую, масляную, валериановую и др. Было также известно и о том, что видовой состав микрофлоры кишечника и ее метаболом оказывают значительное влияние на метаболические и иммунные параметры организма хозяина [Aron-Wisnewsky J. et al, 2019; Allegretti J.R. et al, 2020; Malnick S.H. et al, 2021].
Это закономерно вызвало интерес к возможностям терапевтической модификации состава микрофлоры кишечника для лечения ожирения и МС. Одним из наиболее эффективных способов такой модификации – является трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) [Aron-Wisnewsky J. et al, 2019; Allegretti J.R. et al, 2020; Malnick S.H. et al, 2021].
Показано, что ТФМ от здоровых доноров, при разных способах осуществления самой процедуры (пероральный прием капсул с высушенной микрофлорой или введение взвеси донорской микрофлоры с помощью дуоденального или толстокишечного зонда) – эффективна и безопасна в лечении ожирения и МС [Aron-Wisnewsky J. et al, 2019; Allegretti J.R. et al, 2020; Malnick S.H. et al, 2021]. 

Гидроколонотерапия
Гидроколонотерапия (ГКТ), она же – аппаратный метод очищения кишечника (АМОК) – это другой потенциально интересный метод модификации состава кишечной микрофлоры [Макарова Г.А. с соавт., 2007; Адамчик А.С. с соавт., 2013; Тхакушинов Р.А., 2016; Васкель М.В., Емельянчик Г.В., 2020].
В ряде исследований российских и белорусских авторов разных лет показано, что курсовое применение ГКТ, в сочетании с последующим введением пробиотиков внутрь и/или ректально (в свечах) при лечении ожирения и МС – усиливает действие одновременно проводимой разгрузочно-диетической терапии (РДТ), способствует более быстрому и более выраженному снижению массы тела и более качественной нормализации метаболических параметров пациентов [Макарова Г.А. с соавт., 2007; Адамчик А.С. с соавт., 2013; Тхакушинов Р.А., 2016; Васкель М.В., Емельянчик Г.В., 2020].

Терапевтический плазмаферез
Терапевтический плазмаферез (ТПА) – это хорошо зарекомендовавший себя метод лечения таких грозных осложнений ожирения, как вызванные высокой или очень высокой (экстремальной) гиперлипидемией острый панкреатит или острая жировая дистрофия печени [Costantini N. et al, 2016; Lei Y. et al, 2022].
Однако применимость ТПА для лечения ожирения этим вовсе не ограничивается. Так, известно, что у практически здоровых людей, не страдающих никакими аутоиммунными заболеваниями, – в крови всегда присутствуют низкие или очень низкие титры различных аутоантител, не вызывающие никаких нежелательных реакций и не провоцирующие аутоагрессию лимфоцитов против собственных тканей организма. Предполагается, что эти низкие титры аутоантител выполняют в норме, в здоровом организме, некие регуляторные функции [Voinov V.A., 2018].
Среди прочего, в спектре нормальных регуляторных аутоантител, имеющихся в крови здоровых людей, присутствуют и антитела к инсулину, к инсулиновому рецептору, к лептину и к лептиновому рецептору и др. Показано, что у пациентов с ожирением, особенно у тех, у кого уже развилось осложнение СД 2-го типа или МС, – титры именно этих аутоантител в плазме крови повышены. Подавляющее большинство пациентов с ожирением, тем не менее, «не дотягивают» до диагностических критериев так называемой «инсулинорезистентности типа Б» – инсулинорезистентности, всецело или по большей части, обусловленной наличием аутоантител к инсулину или к инсулиновому рецептору. Однако наличие повышенных титров этих аутоантител может мешать пациенту похудеть и оказывает неблагоприятное влияние на метаболические параметры [Voinov V.A., 2018].
ТПА, благодаря как непосредственному удалению этих аутоантител из плазмы крови, так и общему мощному противовоспалительному и иммунорегулирующему действию (связанному с удалением из крови различных адипокинов, воспалительных цитокинов, продуктов перекисного окисления липидов, продуктов гликозилирования белков и т.п.) – может способствовать преодолению инсулинорезистентности, уменьшению системного воспаления и более эффективному похуданию, лечению ожирения [Voinov V.A., 2018].
Автор систематического обзора от 2018 года, посвященного перспективам применения ТПА для лечения ожирения и МС, призвал к более широкому и более раннему использованию ТПА в данном контексте, не дожидаясь развития таких осложнений ожирения, как острый панкреатит – для их профилактики и для содействия снижению массы тела пациентов [Voinov V.A., 2018].

Гирудотерапия и апитерапия
Медицинские пиявки (Hirudo medicinalis) и их целебные свойства известны человечеству как минимум со времен Древнего Египта. В 19-м веке большой поклонник медицинских пиявок и гирудотерапии, французский врач Франсуа Жозеп Брюссэ, пытался применить курсовую гирудотерапию, среди прочего, и для лечения ожирения [Massart D. et al, 2009].
В 20-м веке, в связи с резким сокращением популяции пиявок в дикой природе из-за хищнической охоты на них, а также в связи с развитием санитарии и гигиены и появлением у медиков понимания рисков инфицирования пациентов при применении гирудотерапии в ее традиционном виде – этот метод лечения различных заболеваний в значительной мере утратил популярность [Massart D. et al, 2009].
Однако в 21-м веке, когда стало известно о том, что слюна пиявки, кроме антикоагулянта гирудина (получаемого ныне генно-инженерным путем), содержит еще около 1500 биологически активных веществ, в том числе – глюкагоноподобное соединение, которое временно повышает концентрацию глюкозы в крови жертвы (что позволяет пиявке получить больше калорий) и активирует липолиз и глюконеогенез в тканях, а также различные противовоспалительные и иммуномодулирующие вещества, плюс эндорфины и эндозепины, которые наряду с анальгезией, миорелаксацией и снижением стресса у жертвы нападения пиявки могут влиять и на пищевое поведение жертвы – интерес к применению гирудотерапии в качестве одного из адъювантных методов лечения ожирения возродился на новом уровне [Massart D. et al, 2009].
Разумеется, сегодня речь идет только о применении стерильных медицинских пиявок, разводимых на специальных пиявочных фермах, тщательно проверяемых на здоровье перед их применением у конкретного пациента, и сразу же безопасно уничтожаемых после первого применения, а не о многократно применяемых у разных пациентов диких пиявках из ближайшего пруда, как это было во времена Ф. Брюссэ [Massart D. et al, 2009].
О пользе апитерапии (лечения продуктами пчеловодства) как для поддержания общего психического и соматического здоровья человека, так и для лечения различных заболеваний – тоже известно уже много тысячелетий. Современные исследования показывают, что полифенольные антиоксиданты, содержащиеся в прополисе, оказывают инсулин-сенситизирующее и противовоспалительное действие, и могут способствовать снижению массы тела или профилактике набора массы тела [Zhu L. et al, 2023; Tek N.A. et al, 2024].
Пчелиное маточное молочко в целом, а также определенные его компоненты, в частности, 10-гидрокси-2-деценоевая кислота и токотриенолы – тоже оказывают инсулин-сенситизирующее, гиполипидемическое, анорексигенное, противовоспалительное и антиоксидантное действие у пациентов с ожирением, и способствуют их похуданию (снижению массы тела) [Petelin A. et al, 2019; Vajdi M. et al, 2023].
Замена тростникового или свекловичного сахара на натуральный пчелиный мед в качестве основного источника сладкого вкуса и легкоусвояемых углеводов в рационе – также приводит к снижению инсулинорезистентности тканей, улучшению антиоксидантного статуса, гликемического и липидного профилей крови, способствует снижению массы тела и профилактике развития осложнений ожирения [Terzo S. et al, 2020; Zulkifli M.F. et al, 2022; Ugusman A. et al, 2022].
Курсовое подкожное или внутрикожное введение небольших доз пчелиного яда с помощью инъекций либо с помощью провокации укусов пчел (апивеномотерапия) – приводит к активации липолиза, торможению липогенеза и адипогенеза, угнетению дифференцировки преадипоцитов в зрелые адипоциты, снижению инсулинорезистентности тканей, активации макрофагальной липофагии в жировой ткани, превращению белого жира в метаболически активный бурый жир и, в конечном счете, к снижению массы тела [Cheon S.Y. et al, 2017; Jeong H. et al, 2021].

Акупунктура, массаж, ароматерапия
Акупунктура – это часть традиционной китайской медицины (ТКМ), научные основы эффективности которой до сих пор непонятны современным медикам. Она часто рассматривается как классическое плацебо-лечение без должной доказательной базы [Fang S. et al, 2017; Zhang R.Q. et al, 2017].
Тем не менее, с учетом того, что среди пациентов с ожирением, как и среди пациентов с другими расстройствами пищевого поведения (РПП) – имеется немалый процент плацебо-реакторов, а также с учетом наличия некоторого количества двойных слепых рандомизированных клинических исследований (РКИ), сравнивающих акупунктуру из рук сертифицированного специалиста с фальш-акупунктурой (втыканием иголок в произвольные места тела) и показывающих эффективность акупунктуры в лечении ожирения и ее способность усиливать эффект модификации образа жизни (диеты и спорта) – видимо, сбрасывать этот метод лечения ожирения со счетов преждевременно [Fang S. et al, 2017; Zhang R.Q. et al, 2017].
Эксперименты на животных показывают, что в основе эффективности иглоукалывания в лечении ожирения может лежать рефлекторная модуляция активности гипоталамических ядер, ответственных за центральную регуляцию аппетита и за гомеостаз энергии, основной обмен и поддержание температуры тела [Wang L. et al, 2021].
Интересные данные имеются и об эффективности массажа в адъювантном лечении ожирения. Так, в частности, показано, что глубокий лимфодренажный массаж, проводимый специалистом, – эффективнее поверхностного фальш-массажа в этом отношении, и что он действительно приводит к изменениям концентраций различных адипокинов, соотношения воспалительных и противовоспалительных цитокинов в крови, к снижению инсулинорезистентности жировой ткани, к улучшению кровотока в ней. Это может способствовать более эффективному похуданию, в комплексе с другими мерами (диета, спорт, фармакологические подходы) [Antoniak-Pietrynczak K. et al, 2023; Cong Z. et al, 2024].
Ароматерапия – тоже один из хорошо известных методов разных направлений альтернативной медицины. Она активно практикуется и в ТКМ, и в индийской аюрведической медицине, и в традиционной арабской и персидской медицине [Paul A.K et al, 2022].
Современными методами показано, что вдыхание или прием внутрь некоторых эфирных масел (например, эфирного масла ромашки, герани и др.), а также вдыхание или прием внутрь таких их очищенных компонентов, как линалоол, гераниол – приводит к угнетению секреции ряда воспалительных цитокинов (например, ИЛ-6, ФНО-α), к активации серотонинергических и дофаминергических подавляющих влияний на центры регуляции аппетита, улучшению инсулин-чувствительности тканей и активации липолиза. Все это может способствовать более эффективному лечению ожирения и нередко коморбидного ему остеоартрита [Paul A.K et al, 2022].

Некоторые нефармакологические альтернативы применению адипогенной психофармакотерапии
Форсированная инсулинокоматозная терапия
Обсуждение ФИКТ, как альтернативы потенциально адипогенной ПФТ, в статье, посвященной профилактике и лечению ожирения в психиатрии, – может на первый взгляд показаться абсолютно контр-интуитивным. Одним из типичных ПЭ при применении ИКТ и ФИКТ – является как раз прибавка массы тела, вплоть до развития ожирения и связанных с ним вторичных метаболических нарушений и ССЗ [Нельсон А.И., 2004; Былева E.А., Солдаткин В.А., 2023].
Однако простая линейная логика здесь неприменима. Дело в том, что ИКТ и ФИКТ могут давать длительные, стойкие, многолетние – в том числе безлекарственные – ремиссии шизофрении, особенно при их применении на ранних этапах болезни. Кроме того, эффективность ИКТ и ФИКТ в преодолении негативной симптоматики шизофрении сопоставима или даже превышает таковую у лучших представителей третьего поколения АП. А устранение негативной симптоматики может привести к качественному и количественному повышению физической активности пациента [Нельсон А.И., 2004; Былева E.А., Солдаткин В.А., 2023].
Набор массы тела за время курса ИКТ или ФИКТ носит острый, сиюминутный, кратковременный характер. C ним можно справиться, предприняв соответствующие меры по его коррекции после окончания курса ИКТ или ФИКТ. В то же время набор массы тела при длительном, многомесячном или многолетнем приеме потенциально адипогенной ПФТ – происходит медленно, постепенно, иногда малозаметно для самого пациента и окружающих, и носит хронический, постоянный характер. И это – гораздо более серьезная проблема [Нельсон А.И., 2004; Былева E.А., Солдаткин В.А., 2023].
Есть и еще один аспект, который касается применения именно ФИКТ, в сравнении с ИКТ. Как ретроспективные исследования исторических данных о применении ИКТ, так и современные данные показывают, что основной набор массы тела у пациентов, проходящих ИКТ, происходит в период наращивания доз инсулина (период подбора коматозной дозы) и в период завершения курса и снижения доз инсулина [Нельсон А.И., 2004; Былева E.А., Солдаткин В.А., 2023].
Поскольку же методика ФИКТ исключает необходимость как в длительном периоде подбора коматозной дозы инсулина (кома достигается уже в первых сеансах за счет быстрого в/в введения инсулина с стандартной для этой методики скоростью 1,5 ЕД в минуту), так и в постепенном снижении доз инсулина по окончании курса – то и набор массы тела при ФИКТ в среднем меньше, чем при сопоставимом количестве сеансов традиционной ИКТ [Нельсон А.И., 2004; Былева E.А., Солдаткин В.А., 2023].

Электросудорожная терапия
С одной стороны, ЭСТ может предоставить альтернативу применению адипогенной ПФТ или позволить снизить ее дозы, преодолеть резистентность к ней [Быков Ю.В., 2013; Быков Ю.В. с соавт., 2013; Быков Ю.В., Беккер Р.А., 2020].
С другой же стороны – имеются данные и о том, что ЭСТ может оказывать непосредственное положительное влияние на такие метаболические параметры, как инсулинорезистентность тканей. Благодаря этому, ЭСТ способна снижать скорость набора массы тела при параллельно проводимой адипогенной ПФТ [Быков Ю.В., 2013; Быков Ю.В. с соавт., 2013; Быков Ю.В., Беккер Р.А., 2020].

Атропинокоматозная терапия
Атропинокоматозная терапия (АКТ) – в качестве одного из типичных своих ПЭ имеет снижение массы тела, нередко значительное (на 15–20 кг и более) за время курса. Тем не менее для лечения «ожирения вообще» – она не применяется, и даже теоретически не обсуждается в литературе в таком качестве. Но АКТ, с учетом наличия у нее такого ПЭ, вполне может обсуждаться как альтернатива потенциально адипогенной ПФТ у пациентов, предрасположенных к развитию ожирения или уже имеющих ожирение [Быков Ю.В., Нельсон А.И., 2005].

Фармакологические методы лечения ожирения в психиатрии
Перевод на препараты с меньшим орексигенным и адипогенным потенциалом и/или снижение доз текущих лекарств
Безусловно, первейшей и самой логичной мерой в предотвращении или снижении риска развития ожирения при приеме ПФТ – является изначально правильный подбор лекарств первой и последующих линий терапии, с учетом влияния конкретных препаратов на аппетит и массу тела и, возможно, также с учетом исходно имеющихся данных о предрасположенности того или иного конкретного пациента к развитию ожирения и гиперфагии [Hasnain M., Vieweg W.R., 2013; Stahl S.M., 2021].
Соответственно, при возникновении у пациента проблемы нежелательного повышения аппетита и/или нежелательной прибавки массы тела на фоне приема ПФТ – первейшей и самой логичной мерой, которую следует рассмотреть, является перевод его на препараты с меньшим орексигенным и адипогенным потенциалом, или хотя бы снижение доз текущих потенциально орексигенных и адипогенных лекарств [Hasnain M., Vieweg W.R., 2013; Stahl S.M., 2021].
Выбор сегодня есть. Так, например, АП третьего поколения – арипипразол, брекспипразол, карипразин, зипрасидон, луразидон, илоперидон – вызывают в среднем гораздо меньшую прибавку массы тела или вообще ее не вызывают, как по сравнению с АП второго поколения, такими как оланзапин, кветиапин, рисперидон, амисульприд, сульпирид, так и по сравнению с АП первого поколения [Hasnain M., Vieweg W.R., 2013; Stahl S.M., 2021].
Аналогичным образом, современные АД из групп СИОЗС и СИОЗСИН – вызывают в среднем гораздо меньшую прибавку массы тела или вообще ее не вызывают, по сравнению с ТЦА, миртазапином, миансерином [Hasnain M., Vieweg W.R., 2013; Stahl S.M., 2021].
При этом между разными АД в классах СИОЗС и СИОЗСИН есть и некоторая разница во влиянии на аппетит и массу тела. Так, пароксетин (вероятно, вследствие своего M-холиноблокирующего эффекта) и циталопрам / эсциталопрам (вероятно, вследствие H1 гистаминоблокирующего эффекта) – чаще вызывают небольшую прибавку массы тела. В то же время сертралин и особенно флуоксетин – чаще ассоциируются с небольшим снижением массы тела, особенно в начале терапии ими [Hasnain M., Vieweg W.R., 2013; Stahl S.M., 2021].
Среди СИОЗСИН – «более серотонинергические» венлафаксин, десвенлафаксин и дулоксетин – могут индивидуально вызывать как прибавку, так и снижение массы тела. В то же время «более норадренергические» милнаципран и левомилнаципран – чаще всего ассоциируются со снижением массы тела. Бупропион тоже обычно ассоциируется со снижением массы тела [Hasnain M., Vieweg W.R., 2013; Stahl S.M., 2021].
Среди НТ и ПЭП – литий, вальпроаты, прегабалин, габапентин, вигабатрин – ассоциируются с высоким риском развития гиперфагии и с прибавкой массы тела вплоть до развития ожирения. Карбамазепин и окскарбазепин, ламотриджин – имеют гораздо меньший риск развития этого осложнения. А по данным некоторых авторов – они вообще могут считаться нейтральными в отношении влияния на массу тела [Antel J., Hebebrand J., 2012; Hasnain M., Vieweg W.R., 2013; Stahl S.M., 2021].
Фелбамат склонен давать некоторое небольшое снижение аппетита и массы тела. А топирамат и зонисамид – нередко вызывают значительное снижение аппетита и массы тела [Antel J., Hebebrand J., 2012].
Леветирацетам обычно считают нейтральным в отношении влияния на аппетит и массу тела. Однако в литературе описано значительное количество случаев резкого и даже драматического снижения массы тела на фоне терапии этим ПЭП. Это дало основание ряду авторов предположить, что леветирацетам может быть полезен и в лечении ожирения и гиперфагии вне контекста эпилепсии [Hadjikoutis S. et al, 2003; Gelisse P. et al, 2008].
Некоторые АД (флуоксетин, бупропион) и некоторые ПЭП (топирамат, зонисамид, в меньшей мере леветирацетам и ламотриджин) – даже находят применение off-label в лечении ожирения и/или в качестве средств профилактики либо торможения набора массы на фоне ПФТ. Об этом подробнее пойдет речь в дальнейшем [Hadjikoutis S. et al, 2003; Gelisse P. et al, 2008; Antel J., Hebebrand J., 2012; Hasnain M., Vieweg W.R., 2013; Stahl S.M., 2021].
Однако проблема в том, что далеко не всегда перевод на препарат, меньше влияющий на аппетит и дающий меньшую прибавку массы тела, или снижение доз текущей ПФТ – оказывается возможным без потери эффективности лечения, без ухудшения психического состояния пациента [Hasnain M., Vieweg W.R., 2013; Stahl S.M., 2021].

Перевод на препарат с более высокой антинегативной и/или антидепрессивной активностью, или подключение соответствующих потенцирующих агентов
Проблема ожирения в психиатрии – имеет не одно, а множество измерений. В частности, важен не только приход, но и расход энергии. Именно в силу этого, решение проблемы часто не сводится к простой замене более орексигенного и адипогенного препарата – на потенциально менее орексигенный и менее адипогенный [Radonjić N.V. et al, 2024].
В 5-м томе «Клинических примеров» (Case Studies) Стивена М. Шталя с соавторами, вышедшем в 2024 году – описан интересный и отчасти парадоксальный клинический случай. В этом примере к похудению пациента с терапевтически резистентной шизофренией (ТРШ), парадоксальным образом, привела замена адипогенного оланзапина (20 мг/сут) на потенциально еще более адипогенный клозапин до 400 мг/сут (а не, например, на менее адипогенные арипипразол или карипразин) [Radonjić N.V. et al, 2024].
Добиться снижения массы тела в этом случае – позволило увеличение физической активности пациента. Оно было достигнуто за счет более выраженного антинегативного действия клозапина, а также за счет более эффективного купирования клозапином остаточной психопродукции и уменьшения социальной отгороженности молодого человека, его погруженности в собственные галлюцинаторно-бредовые переживания [Radonjić N.V. et al, 2024].
В другом подобном парадоксальном случае, также описанном в 5-м томе «Клинических примеров» Стивена Шталя – к снижению массы тела пациентки с терапевтически резистентной депрессией (ТРД) и хроническим болевым синдромом (ХБС) привела замена индивидуально неэффективного у нее венлафаксина вовсе не на флуоксетин, не на милнаципран и даже не на бупропион (как можно было бы подумать) – а на потенциально еще более орексигенный и адипогенный имипрамин, да еще и с потенцированием литием, который сам по себе тоже способствует увеличению массы тела [Radonjić N.V. et al, 2024].
Секрет здесь – в том, что более эффективное купирование депрессии и хронической боли имипрамином и литием – способствовало восстановлению физической активности пациентки. А это, в свою очередь, позволило добиться снижения ее массы тела [Radonjić N.V. et al, 2024].
Разумеется, гарантий того, что подобные меры сработают в каждом конкретном случае – дать нельзя. Они могут оказаться эффективными только в том случае, если увеличение физической активности (расхода калорий), достигнутое за счет улучшения антинегативного эффекта (как у пациента с ТРШ на клозапине), или за счет более качественного устранения депрессии и хронической боли (как у пациентки с ТРД и ХБС на имипрамине с литием) – окажется более значительным, чем вызванное этими же препаратами повышение аппетита (прихода калорий) [Radonjić N.V. et al, 2024].
А это, увы, далеко не всегда так. И даже чаще всего не так – ибо человеку, как и любому млекопитающему, свойственно «лениться», экономить энергию в отсутствие внешних стимулов, побуждающих к дополнительным энергозатратам [Radonjić N.V. et al, 2024].

Эрадикация хеликобактерной инфекции
Показано наличие тесной двусторонней корреляции как между хроническим носительством Helicobacter pylori и риском развития в будущем ожирения (odds ratio = 1,95), так и наоборот – между уже имеющимся ожирением и вероятностью обнаружения у пациента хронического носительства H. pylori (odds ratio = 1,81) [Baradaran A. et al, 2021].
Кроме того, у пациентов с ожирением, при прочих равных (возраст, пол, степень ожирения и др.), наличие сопутствующей колонизации желудка H. pylori – приводит к развитию в среднем более выраженных метаболических нарушений (гипергликемия, дислипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперурикемия), а также к более выраженному в среднем повышению артериального давления, чем у таких же по демографическим характеристикам пациентов с ожирением, но без хронического носительства H. pylori. Вероятно, причиной этого явления является неблагоприятное влияние хронического воспаления и гиперсекреции воспалительных цитокинов – на метаболические параметры и на функцию сердечно-сосудистой системы [Liu Y. et al, 2023].
Между тем хроническое носительство H. pylori в желудке приводит к повышению секреции гастрина, кислотности желудка и усилению аппетита. В связи со всем этим предложено считать обследование на наличие H. pylori и, в случае ее обнаружения, тщательную ее эрадикацию стандартным курсом антибиотиков (АБ) и ингибиторов протонной помпы (ИПП), в соответствии с Маастрихтским протоколом и с данными эпидемиологов, отслеживающих особенности чувствительности H. pylori к АБ в конкретной местности, с последующей верификацией излеченности по уреазному дыхательному тесту (УДТ) – обязательным первым шагом всякого алгоритма лечения ожирения [Baradaran A. et al, 2021].

Устранение стресс-индуцированного переедания
Науке известны два типа реакции на стресс, с точки зрения вызываемых стрессом изменений в центральной регуляции аппетита и массы тела. При одном типе – наблюдается снижение аппетита и похудание, при другом – повышение аппетита и прибавка массы тела [Kaiser B. et al, 2022; Chang R.S. et al, 2022].
Показано, что при остром стрессе, который в экспериментах на животных можно эмулировать, например, подкожным введением адреналина, или введением кортикотропин-рилизинг-фактора (КРФ) в желудочки мозга – чаще наблюдается снижение аппетита вплоть до полной анорексии. В то же время при воздействии хронического стресса или, например, при длительном введении в организм глюкокортикоидов – чаще наблюдается стресс-индуцированная гиперфагия и прибавка массы тела [Kaiser B. et al, 2022; Chang R.S. et al, 2022].
У многих пациентов с алиментарным ожирением, наряду с общим повышением аппетита, наблюдается тенденция к стресс-индуцированному перееданию, к «заеданию тревоги или плохого настроения». Нередко эпизоды стресс-индуцированного переедания представляют собой даже более серьезную проблему, с точки зрения их вклада в среднемесячное потребление калорий, чем повышение аппетита в целом [Kaiser B. et al, 2022; Chang R.S. et al, 2022].
У таких пациентов добиться похудания часто оказывается невозможным только лишь с помощью диеты и спорта и/или с помощью применения средств, специально предназначенных для лечения ожирения (будь то орлистат, сибутрамин, или даже семаглутид), если одновременно или параллельно с этим не будет достигнуто фармакологическое и/или психотерапевтическое снижение уровня тревожности, а также изменение привычных поведенческих паттернов реакции на стресс (психотерапевтическое обучение пациента справляться со стрессом без переедания) [Kaiser B. et al, 2022; Chang R.S. et al, 2022].
В подобных случаях даже те препараты с анксиолитическим действием, которые обычно ассоциируются с повышением аппетита и прибавкой массы тела – например, некоторые АД и АП, БДТ, габапентиноиды, гидроксизин – могут парадоксально способствовать снижению массы тела и похуданию, за счет общего снижения уровня тревожности и связанного с этим уменьшения частоты и интенсивности эпизодов стресс-индуцированного переедания [Kaiser B. et al, 2022; Chang R.S. et al, 2022].
Вместе с тем, как и в описанных выше случаях с антинегативным действием клозапина и с антидепрессивным действием имипрамина с литием, что в обоих случаях привело к увеличению физической активности и к похуданию пациентов [Radonjić N.V. et al, 2024] – никаких гарантий того, что фармакологическое снижение тревожности и связанное с этим уменьшение частоты эпизодов стресс-индуцированного переедания приведет к похуданию у конкретного пациента – заранее дать нельзя [Kaiser B. et al, 2022; Chang R.S. et al, 2022].
Это зависит, в том числе, от того, перевесит ли эффект подавления стресс-индуцированного переедания – эффект общего повышения аппетита при приеме конкретным пациентом условного габапентина или клоназепама, кветиапина или пароксетина [Kaiser B. et al, 2022; Chang R.S. et al, 2022].
Самоочевидным является также положение о том, что даже если рассчитывать на подавление стресс-индуцированного переедания за счет анксиолитического эффекта – то у пациентов с исходным ожирением или избыточной массой тела, или с известной предрасположенностью к ожирению либо к набору массы на фоне ПФТ все равно лучше, предпочтительнее выбирать анксиолитические препараты с меньшим орексигенным и адипогенным эффектом – например, флуоксетин или сертралин, а не пароксетин, БДТ, а не габапентин или прегабалин и т.п. [Kaiser B. et al, 2022; Chang R.S. et al, 2022].
Перейдем к описанию ниже препаратов, специфически предназначенных или перепрофилированных для лечения и профилактики ожирения [Velazquez A., Apovian C.M., 2017; Ruban A. et al, 2019].
Все их можно условно подразделить на четыре большие подгруппы [Velazquez A., Apovian C.M., 2017; Ruban A. et al, 2019]:
1) средства, снижающие аппетит;
2) средства, повышающие расход энергии в покое и усиливающие термогенез;
3) средства, нарушающие всасывание калорий в пищеварительном тракте;
4) средства, увеличивающие потерю калорий (глюкозы) с мочой.
Следует отметить, что данная классификация не только условна, но в некоторых случаях и достаточно произвольна, ибо некоторые из рассматриваемых ниже препаратов, на самом деле, обладают более чем одним механизмом действия [Velazquez A., Apovian C.M., 2017; Ruban A. et al, 2019].
Так, например, сибутрамин или капсаицин, сетмеланотид или семаглутид – не только снижают аппетит, но и увеличивают расход энергии в покое. А, скажем, орлистат или акарбоза – не только блокируют всасывание, соответственно, жира или крахмала в кишечнике, но и заставляют пациента меньше потреблять содержащие их продукты, поскольку за нарушение диетических ограничений пациенту приходится расплачиваться диареей [Velazquez A., Apovian C.M., 2017; Ruban A. et al, 2019].
Мы ниже кратко упомянем в том числе и оказавшиеся неудачными и снятые впоследствии с производства препараты для лечения ожирения – такие, например, как антагонист CB1 подтипа каннабиноидных рецепторов римонабант, или агонист 5-HT2C подтипа серотониновых рецепторов лоркасерин. Делаем мы это для того, чтобы показать читателю весь спектр перспективных фармакологических подходов, когда-либо испытывавшихся или ныне испытываемых для лечения ожирения [Velazquez A., Apovian C.M., 2017; Ruban A. et al, 2019].

Воздействие на центральную регуляцию аппетита
Моноаминергические препараты
Исторически для лечения алиментарного ожирения сначала пытались применять классические психостимуляторы (ПС) – амфетамин, метилфенидат и т.п. Они действительно обладают чрезвычайно сильным, но непродолжительным анорексигенным действием. Действие это у ПС связано либо с аллостерическим ингибированием обратного захвата норадреналина и дофамина (как в случае метилфенидата), либо с функционированием молекулы ПС в качестве «ложного медиатора» для белков обратного захвата (как в случае амфетамина) [Stahl S.M., 2021].
Позднее были осознаны недостатки ПС и связанные с их приемом опасности, и прежде всего – быстрый рост толерантности к их основному психостимулирующему действию и опережающий его рост толерантности к побочным анорексигенным и эйфоризирующим эффектам (что побуждает увеличивать дозу), риск развития патологического привыкания и пристрастия, химической зависимости, риск тяжелого синдрома отмены (суицидоопасная депрессия, ортостатическая гипотензия, слабость, вялость, сонливость, апатия) при резком прекращении их приема и т.п. [Stahl S.M., 2021].
В связи с этим направление мировой фармакологической мысли изменилось в сторону поиска препаратов с менее выраженным психостимулирующим и эйфоризирующим действием, меньшей наркогенностью и более селективными анорексигенными свойствами. Это привело к разработке и внедрению в клиническую практику фентермина – производного амфетамина с нужными свойствами. Комбинация фентермина с средством, усиливающим высвобождение в синапс серотонина – D-фенфлюрамином – долгое время была одним из стандартных средств лечения алиментарного ожирения в странах Запада [Stahl S.M., 2021; Lee K. et al, 2022; Chakhtoura M. et al, 2023].
Однако позднее было показано, что D-фенфлюрамин у части пациентов (до 10–15% при обычных дозах, до 30% при нередком у стремящихся добиться быстрого похудания превышении доз) – может вызывать проблемы с сердечными клапанами. Проведенная FDA и EMA переоценка безопасности D-фенфлюрамина привела к его изъятию с мирового фармацевтического рынка. Фентермин в качестве монопрепарата остался доступен [Stahl S.M., 2021; Lee K. et al, 2022; Chakhtoura M. et al, 2023].
Впоследствии была также разработана комбинация фентермина и топирамата в одной таблетке. В таком сочетании не только взаимно усиливается анорексигенное действие и снижение массы тела, но и ослабляются фентермином вызываемые топираматом сонливость и когнитивные нарушения. И наоборот, топирамат уменьшает вызываемую фентермином потливость [Stahl S.M., 2021; Lee K. et al, 2022; Chakhtoura M. et al, 2023].
Дальнейшие разработки в этой области привели к появлению сибутрамина – селективного ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина с сильными анорексигенными свойствами и меньшей кардиотоксичностью. Сибутрамин сопоставим по эффективности в плане подавления аппетита с метформином. А в плане среднего снижения массы тела – достоверно превосходит орлистат и бетагистин [Stahl S.M., 2021; Lee K. et al, 2022; Chakhtoura M. et al, 2023].
Параллельно с этим были перепрофилированы для лечения ожирения и/или для профилактики набора массы тела на фоне приема орексигенной и адипогенной ПФТ некоторые АД – в частности, СИОЗС флуоксетин (обладающий дополнительно 5-HT2C агонистической активностью, что тоже способствует снижению аппетита и массы тела) и флувоксамин (обладающий сигма-1 агонистическими свойствами и способностью тормозить обмен мелатонина, что полезно в лечении ожирения), СИОЗН ребоксетин и атомоксетин, СИОЗНиД бупропион [Lee K. et al, 2022; Chakhtoura M. et al, 2023].
Комбинация оланзапина с флуоксетином в одной таблетке – ассоциируется с меньшей прибавкой массы тела, по сравнению с монотерапией оланзапином, и одновременно – с более выраженным улучшением по параметрам негативной, когнитивной и депрессивной симптоматики шизофрении, чем монотерапия оланзапином [Stahl S.M., 2021].
Что же касается бупропиона, то две разработанные с его участием фармакологические комбинации – бупропион / налтрексон (одобренный FDA именно для лечения алиментарного ожирения) и бупропион / декстрометорфан (одобренный для лечения депрессий) – оказывают более выраженное анорексигенное действие и приводят к большей в среднем потере массы тела за 6 и 12 месяцев терапии, чем монотерапия любым из компонентов комбинации [Stahl S.M., 2021; Lee K. et al, 2022; Chakhtoura M. et al, 2023].
Понимание роли блокады 5-HT2C подтипа серотониновых рецепторов или снижения их функции как в патогенезе алиментарного ожирения per se, так и в механизмах повышения аппетита и прибавки массы тела на фоне адипогенной ПФТ – привело к разработке селективного агониста 5-HT2C серотониновых рецепторов – лоркасерина [Mazza M. et al, 2024].
Лоркасерин действительно оказался высокоэффективным как в лечении алиментарного ожирения per se, так и в профилактике набора массы тела на фоне адипогенной ПФТ – особенно при приеме таких препаратов с сильной 5-HT2C блокирующей активностью, как оланзапин и клозапин [Stahl S.M., 2021; Mazza M. et al, 2024].
Однако позднее было выявлено, что на фоне приема лоркасерина у пациентов с ожирением наблюдалось незначительное повышение вероятности развития некоторых видов злокачественных опухолей (например, рака толстой кишки). Проведенная FDA и EMA постмаркетинговая переоценка безопасности применения лоркасерина для лечения ожирения – привела к его изъятию с мирового фармацевтического рынка. Другие фирмы прекратили разработки своих аналогов лоркасерина (селективных 
5-HT2C агонистов) из опасения, что канцерогенность может быть их общим класс-эффектом [Stahl S.M., 2021; Mazza M. et al, 2024].
Сегодня ряд специалистов высказывают сомнения в обоснованности и правомерности этого решения FDA и призывают к его пересмотру. Во-первых, повышение вероятности развития некоторых видов рака при приеме лоркасерина для лечения ожирения было незначительным. Не доказано, что оно вообще имело какую-либо связь с приемом лоркасерина. Во-вторых, ожирение само по себе является фактором риска развития именно этих видов рака [Mazza M. et al, 2024].
В-третьих, некоторые другие метаботропные препараты тоже имеют небольшой канцерогенный риск. Но никто их не изымает с рынка на этом основании, поскольку считается, что их польза перевешивает этот риск. Например, тиазолидиндионы (пиоглитазон, розиглитазон) – могут повышать риск развития рака мочевого пузыря, а агонисты глюкагоноподобного пептида-1 (аГПП-1) – риск развития медуллярного рака щитовидной железы и рака поджелудочной железы (они даже имеют соответствующий семейный анамнез или доказанную генетическую предрасположенность к этим видам рака в списке противопоказаний) [Mazza M. et al, 2024].
Небензодиазепиновый АЛ буспирон, являющийся селективным парциальным агонистом 5-HT1A подтипа серотониновых рецепторов, – тоже может быть эффективен в снижении массы тела или в торможении ее набора на фоне адипогенной ПФТ [Stahl S.M., 2021; Lee Y.J. et al, 2023].

Глутаматергические модуляторы
Достаточно давно известно, что глутамат, находящийся в пище природно или добавляемый в нее в качестве усилителя вкуса «умами» (натрия глутамат, monosodium glutamate, MSG) – не менее сильный «пищевой наркотик», чем простые углеводы (сахароза, глюкоза и особенно – более сладкая на вкус фруктоза). Существует даже своеобразная «глутаматная аддикция» (glutamate addiction), проявляющаяся особым влечением к китайской и японской еде, в которых много глутамата благодаря широкому использованию соевого соуса или добавлению MSG. Описан и синдром отмены MSG при резком прекращении употребления такой еды – слабость, вялость, апатия, снижение аппетита, головные боли [Shiromwar S.S. et al, 2024].
С другой же стороны, известно также и то, что использование для общей анестезии (ОА) мощного NMDA антагониста кетамина, или передозировка таких NMDA антагонистов, как декстрометорфан или мемантин (например, в рамках попытки злоупотребления ими, с целью добиться диссоциативного или деперсонализационно-дереализационного эффекта), или N-ацетилцистеин (например, при сильном сухом кашле, в рамках попытки добиться более выраженного отхаркивающего эффекта) – часто сопровождаются развитием выраженной анорексии, тошноты и даже рвоты [Shiromwar S.S. et al, 2024].
Это дало основания для изучения перспектив применения NMDA антагонистов для лечения алиментарного ожирения. К сожалению, сам по себе декстрометорфан имеет достаточно короткий период полувыведения (T1/2) – порядка 3-4 часов. Это ограничивает его применимость в монотерапии для лечения ожирения [Shiromwar S.S. et al, 2024].
Однако при сочетании декстрометорфана с сильным ингибитором CYP450 2D6 хинидином – его метаболизм в печени значительно замедляется, а T1/2 увеличивается до 12-14 часов, что позволяет применять его 2 раза в сутки. Показано, что комбинация декстрометорфана с хинидином (30 мг / 10 мг x 2 раза в сутки), официально одобренная в настоящее время FDA только для лечения «лобного синдрома» или «псевдобульбарного синдрома» (неадекватности аффекта при повреждении лобной коры) – при ее применении off-label для лечения алиментарного ожирения – эффективно снижает гиперфагию, особенно избирательно подавляя влечение к богатой MSG пище [Shiromwar S.S. et al, 2024].
Прием этой комбинации ассоциируется с умеренным (порядка 5% от исходной) снижением массы тела за 6 месяцев терапии, а также с улучшением липидного и гликемического профилей крови, снижением гиперинсулинемии, показателей оксидативного стресса в крови [Shiromwar S.S. et al, 2024].
Еще более выраженное угнетающее действие на аппетит оказывает одобренная недавно FDA для лечения большого депрессивного расстройства комбинация декстрометорфана с другим сильным ингибитором CYP450 2D6, и заодно АД, имеющим собственное анорексигенное действие – бупропионом. Комбинация 45 мг декстрометорфана с 105 мг бупропиона x 2 раза в сутки – дала в среднем до 10,6% снижения массы тела от исходной за 6 месяцев терапии [Shiromwar S.S. et al, 2024].
Кетамин и эскетамин имеют еще более короткий T1/2, чем декстрометорфан без добавления ингибиторов изофермента CYP450 2D6. Это делает их непригодными для лечения ожирения per se, в обычно рекомендуемом для кетаминовой терапии режиме – интраназального введения эскетамина (Spravato®) или в/в медленной инфузии рацемического кетамина 1 раз в неделю. Однако кетамин или эскетамин могут предоставить хорошую альтернативу применению орексигенной и адипогенной ПФТ для лечения депрессий, или позволить снизить ее дозы, преодолеть резистентность к ней [Shiromwar S.S. et al, 2024].
Эффект другого антагониста NMDA глутаматергических рецепторов – N-ацетилцистеина (АЦЦ) – в отношении снижения массы тела пациентов более умеренный, чем у декстрометорфана с бупропионом. Лечение 600 мг/сут перорального АЦЦ на протяжении 6 месяцев дало среднее снижение массы тела на 5,5% от исходной. Вместе с тем длительный прием АЦЦ ассоциировался с улучшением показателей тиреоидной функции, снижением инсулинорезистентности тканей, повышением содержания глутатиона и общего антиоксидантного статуса клеток крови, снижением выраженности таких осложнений ожирения, как АГ, замедлением клеточного старения [Sohouli M.H. et al, 2023].
Что же касается мемантина, то он эффективно подавляет компульсивное переедание [Deng S.N. et al, 2019].
В литературе описан интересный клинический случай полного обращения вспять набора массы тела (сброса всех набранных килограммов) на фоне длительного приема клозапина у пациента с полирезистентной шизофренией после добавления всего 10 мг/сут мемантина [Schaefer M. et al, 2007].
Ингибитор высвобождения глутамата в синапс ламотриджин – обычно рассматривается как нейтральный в отношении влияния на массу тела ПЭП при лечении эпилепсии, или как нейтральный в этом плане НТ в лечении БАР. Однако ламотриджин может тормозить или снижать набор массы тела при приеме потенциально адипогенной ПФТ. Он также показал эффективность в лечении ожирения у взрослых [Merideth C.H., 2006; Stahl S.M., 2021].

Гистаминергические препараты
Как мы уже упоминали выше, одной из основных причин орексигенного и адипогенного действия определенных психотропных препаратов (например, кветиапина, оланзапина, клозапина, миртазапина, ТЦА) – является их сильная H1 гистаминоблокирующая активность [Reynolds G.P., Kirk S.L., 2010].
Понимание этого, логичным образом, вызвало у специалистов интерес к возможностям применения для профилактики набора массы тела при ПФТ – гистаминергических препаратов (H1 агонистов / H3 антагонистов), например, бетагистина (официально предназначенного для лечения сосудистого шума в ушах, головокружений, синдрома Меньера и т.п.), или недавно появившегося на Западе питолисанта (официально предназначенного для лечения нарколепсии и других состояний патологической сонливости) [Smith R.C. et al, 2018; Naguy A. et al, 2019].
В ряде двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ было показано, что бетагистин в повышенных, относительно стандартно применяемых по «обычным» его показаниям, дозах (24, 36 или 48 мг x 2 раза в сутки) – действительно эффективен в снижении или предотвращении набора массы тела на фоне приема препаратов с сильной H1 гистаминоблокирующей активностью [Smith R.C. et al, 2018; Naguy A. et al, 2019].
Дополнительным плюсом использования именно бетагистина для профилактики набора массы тела при приеме АП является попутное уменьшение сонливости, усиление антинегативного и прокогнитивного действия АП, улучшение когнитивного и социального функционирования пациентов при таком сочетании [Naguy A. et al, 2019].
В то же время бетагистин не показал эффективности в предотвращении набора массы тела на фоне приема тех препаратов, у которых орексигенный эффект обусловлен другими механизмами (например, гиперпролактинемией, как у рисперидона и амисульприда, или ГАМКергической активностью, как у вальпроатов) [Smith R.C. et al, 2018; Naguy A. et al, 2019].
В стандартных дозах (8, 12 или 16 мг 2–3 раза в сутки) – бетагистин неэффективен по данному показанию (не предотвращает набор массы тела при приеме ПФТ). А в повышенных дозах (24, 36 или 48 мг 2 раза в сутки) – он уступает по эффективности в плане предотвращения набора массы тела при приеме АП метформину 1000–2000 мг/сут. Вместе с тем комбинация бетагистина и метформина эффективнее в этом отношении, чем любой один из этих двух препаратов [Kang D. et al, 2018].
Высокоэффективной в плане профилактики набора массы тела на фоне приема орексигенной и адипогенной ПФТ является также комбинация бетагистина (агониста H1 / антагониста пресинаптических H3 гистаминовых рецепторов) и лоркасерина (селективного агониста 5-HT2C подтипа серотониновых рецепторов). При такой комбинации снимаются одновременно и гистаминергические, и серотонинергические стимулирующие влияния на аппетит, вызванные блокадой соответствующих рецепторов условным клозапином, кветиапином или оланзапином [dela Peña I.C. et al, 2022].
Кроме того, при такой комбинации также может усилиться положительное влияние на когнитивную и негативную симптоматику шизофрении, по сравнению с добавлением к АП только одного из этих двух анорексигенных препаратов (только бетагистина или только лоркасерина) [dela Peña I.C. et al, 2022].
Новый, более высокопотентный, по сравнению с бетагистином, и лучше преодолевающий ГЭБ агонист H1 / антагонист пресинаптических H3 гистаминовых рецепторов – питолисант, ныне официально одобренный FDA только для лечения нарколепсии и патологической сонливости – может быть еще более эффективным средством предотвращения набора массы тела при приеме АП с сильной H1 гистаминоблокирующей активностью, чем бетагистин [Naguy A. et al, 2021].
В литературе описан интересный клинический случай подростка с тяжелой и рано развившейся шизофренией, хорошо отреагировавшего на лечение оланзапином, но с проблематичной и быстрой прибавкой массы тела. У этого пациента оказались неэффективными в плане замедления набора массы тела ни метформин (до 2000 мг/сут – 1000 мг x 2), ни бетагистин (до 96 мг/сут – 48 мг x 2). В то же время добавление к оланзапину питолисанта, с постепенной титрацией до 35,6 мг/сут – привело не только к остановке дальнейшего набора массы тела, но и к ее постепенному снижению до исходной (доболезненной). Оно также попутно уменьшило негативную и когнитивную симптоматику шизофрении у данного пациента [Naguy A. et al, 2021].
Говоря о гистаминергических агентах, интересно отметить, что блокада H2 подтипа гистаминовых рецепторов, в противоположность блокаде H1 их подтипа – не повышает, а снижает аппетит, одновременно увеличивая расход энергии в покое [Poyurovsky M. et al, 2004; Gu X.J. et al, 2018].
Механизм такого действия H2 гистаминоблокаторов пока остается невыясненным. Понятно лишь то, что он не имеет никакого отношения к подавлению H2 гистаминоблокаторами секреции желудочной кислоты или к нарушению всасывания нутриентов. Другие блокаторы желудочной секреции (например, ингибиторы протонной помпы, ИПП) массу тела не снижают, или даже могут способствовать ее повышению [Poyurovsky M. et al, 2004; Gu X.J. et al, 2018].
Так или иначе, в ряде двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ показано, что такие H2 гистаминоблокаторы, как ранитидин и фамотидин – эффективны в предотвращении набора массы тела на фоне приема АП. Этот эффект оказался особенно выраженным при добавлении данных препаратов к тем АП, которые имеют сильную H1 гистаминоблокирующую активность (клозапин, кветиапин, оланзапин) [Poyurovsky M. et al, 2004; Gu X.J. et al, 2018].
Это заставляет подозревать, что в основе профилактического действия H2 гистаминовой блокады на набор массы тела при приеме АП – может лежать эффект некоего «сбалансирования» сильной H1 гистаминовой блокады от АП – одновременной блокадой H2 подтипа гистаминовых рецепторов [Poyurovsky M. et al, 2004; Gu X.J. et al, 2018].
В литературе описан интересный клинический случай, в котором прекращения дальнейшего набора массы, а затем и похудания на 24% от исходной массы тела, у пациентки с полирезистентной шизофренией, стабилизированной на клозапине 300 мг/сут, и страдавшей коморбидным супер-ожирением (исходная масса тела = 135 кг, исходный ИМТ = 51,6 кг/м2) удалось добиться только последовательным добавлением к терапии топирамата до 200 мг/сут, ранитидина до 300 мг/сут, метформина до 2000 мг/сут и бетагистина до 96 мг/сут. При этом попутно были достигнуты также улучшение течения шизофрении, исчезла резидуальная психопродукция, улучшилось когнитивное функционирование женщины и ее социализация [Deardorff O.G. et al, 2014].
Авторы, описавшие этот случай, подчеркивают, что никогда не следует опускать руки и отчаиваться, занимаясь лечением пациента с психической патологией и коморбидным тяжелым ожирением. Для решения проблемы ожирения и гиперфагии в подобных случаях могут потребоваться многокомпонентные схемы, вплоть до 4-6 препаратов [Deardorff O.G. et al, 2014].

Холинергические препараты
Мы уже упоминали выше о той негативной роли, которую играет блокада M3 подтипа мускариновых холинергических рецепторов в патогенезе ожирения при приеме таких адипогенных препаратов, как оланзапин и клозапин [Reynolds G.P., Kirk S.L., 2010].
С другой же стороны, известно, что активация холинергической системы, наряду с такими проявлениями, как брадикардия и холодный пот – сопровождается также снижением аппетита вплоть до полной анорексии, тошнотой и иногда рвотой [Consolim-Colombo F.M. et al, 2017; Chang E.H. et al, 2019].
Это дало основание нескольким разным группам авторов попытаться применить различные ингибиторы ацетилхолинэстеразы – ИАХЭ (донепезил 5-10 мг/сут или галантамин 10 мг/сут внутрь) с целью лечения алиментарного ожирения или профилактики набора массы тела на фоне адипогенной ПФТ. При этом были достигнуты снижение массы тела до 5% от исходной к сроку 6 месяцев терапии, улучшение метаболических параметров (липидного и гликемического профилей крови), снижение инсулинорезистентности тканей, подавление патологической гиперфагии, снижение маркеров воспаления в крови [Consolim-Colombo F.M. et al, 2017; Chang E.H. et al, 2019].
Дополнительным плюсом такого применения ИАХЭ явилось улучшение когнитивного функционирования пациентов с ожирением [Consolim-Colombo F.M. et al, 2017; Chang E.H. et al, 2019].
Новейший АП ксаномелин, который в отличие от всех ранее известных АП является по своему механизму действия не блокатором или парциальным агонистом D2 подтипа дофаминовых рецепторов, а селективным центральным агонистом M4 и M1 подтипов мускариновых холинергических рецепторов – тоже ассоциируется со снижением массы тела в ходе терапии им. Этот эффект ксаномелина не уменьшается при его сочетании с троспием (периферическим М-холиноблокатором, не преодолевающим ГЭБ, но эффективно устраняющим ПЭ от периферической М-холинергической стимуляции при приеме ксаномелина) [Kaul I. et al, 2024].

Инсулин-сенситизаторы
Классическим и наиболее известным инсулин-сенситизатором является производное бигуанида – метформин. Он рассматривается сегодня как средство первой линии в терапии СД 2-го типа, а также как важное средство лечения преддиабета или профилактики развития СД 2-го типа у генетически предрасположенных пациентов [Lazzaroni E. et al, 2021; Lee K. et al, 2022; Chakhtoura M. et al, 2023].
Одним из важных свойств метформина является то, что, наряду с повышением чувствительности периферических тканей к инсулину и снижением секреции инсулина 
β-клетками поджелудочной железы, он угнетает аппетит и способствует снижению массы тела, нормализации липидного профиля крови [Lazzaroni E. et al, 2021; Lee K. et al, 2022; Chakhtoura M. et al, 2023].
Метформин также является слабым ингибитором α-глюкозидазы (более слабым, чем акарбоза или миглитол; тем не менее, это его свойство клинически значимо). Поэтому он нарушает всасывание легкоусвояемых углеводов в ЖКТ и может вызывать тошноту, метеоризм и/или диарею при злоупотреблении ими, особенно в начале терапии [Lazzaroni E. et al, 2021; Lee K. et al, 2022; Chakhtoura M. et al, 2023].
Метформин (в дозах от 500 до 2000 мг/сут) эффективен как в лечении алиментарного ожирения (хотя применяется в этом качестве off-label, в отличие от некоторых агонистов глюкагоноподобного пептида-1 (аГПП-1)), так и в профилактике набора массы тела при приеме адипогенной ПФТ. Его эффективность в этом отношении превышает таковую у бетагистина, но уступает эффективности аГПП-1 [Lazzaroni E. et al, 2021; Lee K. et al, 2022; Chakhtoura M. et al, 2023].
Недостатком метформина является то, что при длительном его приеме нарушается всасывание в ЖКТ витамина B12. Это вызывает необходимость в дополнительном введении данного витамина, предпочтительно внутримышечно [Lazzaroni E. et al, 2021; Lee K. et al, 2022; Chakhtoura M. et al, 2023].
Метформин обладает также прокинетическими свойствами и может эффективно устранять гастропарез, вызванный применением аГПП-1. При этом взаимно потенцируется их анорексигенное действие и положительное влияние на массу тела пациентов с ожирением [Lazzaroni E. et al, 2021; Lee K. et al, 2022; Chakhtoura M. et al, 2023].
Инсулин-сенситизирующим действием и способностью вторично снижать гиперсекрецию инсулина, подавлять аппетит – обладают также гиполипидемические препараты группы фибратов (клофибрат, гемфиброзил и особенно фенофибрат). По своему механизму действия они являются активаторами рецепторов пероксисом типа альфа (PPAR-α) [Kayıkçıoğlu M. et al, 2020].
Препараты группы фибратов обычно рассматриваются как вторая линия в терапии гиперхолестеринемии или дислипидемии. Предпочтение в этом плане принято отдавать препаратам группы статинов, как потенциально более эффективным в плане снижения атерогенного индекса и лучше переносимым. Однако у пациентов с ожирением и/или с гипертриглицеридемией имеет смысл отдавать предпочтение назначению в первой линии фибратов, а не статинов. Это может позволить не только нормализовать холестериновый профиль, но и добиться снижения массы тела пациента, устранить гипертриглицеридемию, улучшить гликемию [Kayıkçıoğlu M. et al, 2020].

Ингибиторы секреции инсулина
Хорошо известно, что компенсаторная гиперсекреция инсулина, вызванная инсулинорезистентностью жировой ткани и/или систематическим злоупотреблением сладостями и мучной пищей – играет одну из основных ролей в поддержании повышенного аппетита у пациентов с ожирением [Loves S. et al, 2018; Huang Z. et al, 2020].
Исходя из этого представления, несколько разных исследовательских групп предприняли изучение перспективности для лечения ожирения подхода, прямо противоположного использованию инсулин-сенситизаторов или других противодиабетических лекарств. А именно – принудительного ограничения или угнетения секреции инсулина с помощью лекарств, изначально предназначенных для лечения идиопатического гиперинсулинизма или доброкачественных инсулином – диазоксида внутрь либо инъекций пролонгированной формы октреотида (синтетического аналога соматостатина) [Loves S. et al, 2018; Huang Z. et al, 2020].
В четырех из двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ, исследовавших этот подход, использовался диазоксид, а в трех – пролонгированная форма октреотида. Во всех этих исследованиях было достигнуто 5-10% снижение массы тела от исходной, ценой сравнительно небольшого повышения уровня глюкозы крови натощак [Huang Z. et al, 2020].
В одном из самых интересных РКИ на эту тему сравнивалась эффективность: 1) только модификации образа жизни (диета и спорт) + две таблетки разных видов плацебо, 2) модификации образа жизни + инсулин-сенситизатор метформин (от 750 до 2000 мг/сут с титрацией по переносимости) + плацебо, 3) модификации образа жизни + диазоксид (от 100 до 900 мг/сут с индивидуальной титрацией по переносимости) + плацебо, и 4) модификации образа жизни + комбинация метформина и диазоксида [Loves S. et al, 2018].
При этом было показано, что двойное угнетающее воздействие на секрецию инсулина (метформином – через нормализацию инсулин-чувствительности тканей, и диазоксидом – через принудительное ограничение секреторной активности β-клеток поджелудочной железы) – эффективнее монотерапии любым из них в плане снижения и поддержания сниженной массы тела через 6 и 12 месяцев терапии, и что оба препарата (метформин и диазоксид) имеют сопоставимую эффективность в монотерапии [Loves S. et al, 2018].

Ингибиторы карбоангидразы
То, что диуретик из группы ингибиторов карбоангидразы – ацетазоламид – обладает не только диуретическими, но и анорексигенными свойствами, а снижение массы тела при его длительном приеме происходит не только за счет схождения отеков, но и за счет уменьшения жировой массы – было отмечено еще академиком Б.Е. Вотчалом в «Очерках клинической фармакологии», вышедших в 1965 году. Впоследствии такое действие ацетазоламида было подтверждено и современными исследователями [Вотчал Б.Е., 1965; Supuran C.T., 2022].
Два современных ПЭП – топирамат и зонисамид – в качестве одного из основных механизмов своего противосудорожного действия имеют ингибирование активности карбоангидразы в ЦНС. И они же – обладают выраженными анорексигенными свойствами, более сильными, чем у ацетазоламида. Топирамат и зонисамид в дозах от 100 до 400 мг/сут оба оказались эффективны как в лечении алиментарного ожирения, так и в предотвращении или снижении набора массы тела при приеме орексигенной и адипогенной ПФТ [Supuran C.T., 2022].
Комбинация топирамата с ПС фентермином в одной таблетке, официально одобренная ныне FDA для лечения ожирения – является одним из наиболее эффективных, в плане снижения массы тела, пероральных аноректиков на современном фармацевтическом рынке. Она уступает в этом отношении только недавно появившейся пероральной форме семаглутида [Supuran C.T., 2022].
В настоящее время в разработке у ряда фармацевтических компаний находятся селективные ингибиторы митохондриальной карбоангидразы типа III. Предполагается, что они могут оказаться еще более эффективными средствами подавления патологической гиперфагии и лечения алиментарного ожирения, чем топирамат и зонисамид. И при этом, возможно, они не будут иметь или будут вызывать менее выраженные когнитивные ПЭ, чем топирамат и зонисамид [Supuran C.T., 2022].

Леветирацетам
Леветирацетам – это представитель второго поколения ПЭП с потенциально лучшей, чем у первого поколения (фенитоин, барбитураты, карбамазепин, вальпроат и т.д.), переносимостью. Механизм его противосудорожного действия окончательно не выяснен. Однако он включает в себя взаимодействие с белком SV2A синаптических гранул и их стабилизацию, а также угнетение опосредованного ионами переходных металлов (меди, цинка) межнейронного сигналинга [Hadjikoutis S. et al, 2003; Gelisse P. et al, 2008].
Леветирацетам в дозах от 500 до 2000 мг/сут ощутимо угнетает аппетит, снижает гедонистическое удовольствие от потребления пищи, способствует снижению массы тела или профилактирует ее набор на фоне адипогенной ПФТ [Hadjikoutis S. et al, 2003; Gelisse P. et al, 2008].
Однако он может вызывать сонливость, депрессию, когнитивные нарушения (хотя последнее реже, чем топирамат) [Hadjikoutis S. et al, 2003; Gelisse P. et al, 2008].
Сочетание леветирацетама с топираматом или с зонисамидом – приводит к взаимному усилению анорексигенного действия и к более выраженной потере массы тела, чем монотерапия любым из них [Hadjikoutis S. et al, 2003; Gelisse P. et al, 2008].

Ингибиторы дипептидил-пептидазы типа 4
Ингибиторы дипептидил-пептидазы типа 4 (иДПП-4), или так называемые «глиптины» (линаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, алоглиптин и др.) – это сравнительно новая группа пероральных сахароснижающих препаратов. Действие их основано на угнетении распада эндогенного глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1, инкретина) и других подобных анорексигенных / сахароснижающих пептидов. В настоящее время они официально одобрены только для лечения СД 2-го типа [Wang J.Y. et al, 2024].
Применение иДПП-4 off-label для лечения алиментарного ожирения ассоциируется с небольшим или умеренным снижением аппетита и массы тела за 6 и 12 месяцев терапии. Они также показали свою эффективность в профилактике набора массы тела и развития метаболических нарушений (дислипидемии, гипергликемии) на фоне приема адипогенной ПФТ [Wang J.Y. et al, 2024].
Вместе с тем иДПП-4 в лечении алиментарного ожирения или в профилактике набора массы тела на фоне адипогенной ПФТ – явно уступают по эффективности экзогенным аналогам или агонистам ГПП-1 (инкретиномиметикам), так называемым «глутидам» (лираглутиду и особенно семаглутиду и новейшему тирзепатиду) [Wang J.Y. et al, 2024].
Зато иДПП-4 доступны для перорального приема. Применение иДПП-4 ассоциируется с низким риском развития гипогликемии, даже в сочетании с метформином. При таком сочетании усиливается анорексигенное и сахароснижающее действие и положительное влияние на массу тела [Wang J.Y. et al, 2024].

Агонисты глюкагоноподобного пептида-1
Агонисты глюкагоноподобного пептида-1 (аГПП-1), или так называемые «глутиды» – безусловно, самые эффективные из доступных на сегодняшний день препаратов для лечения алиментарного ожирения и/или для профилактики набора массы при приеме орексигенной и адипогенной ПФТ [Samuels J.M. et al, 2024; Wang J.Y. et al, 2024].
Изначально все препараты этой группы были официально одобрены только для лечения СД 2-го типа. Однако позднее три из них, а именно – лираглутид в дозе 3,0 мг/сут подкожно, семаглутид в дозе 2,4 мг в неделю подкожно и тирзепатид в дозах 5 и 10 мг в неделю подкожно – были одобрены FDA для лечения алиментарного ожирения [Samuels J.M. et al, 2024; Wang J.Y. et al, 2024].
Действие всех препаратов этой группы основано на замедлении эвакуации желудка, торможении всасывания нутриентов, угнетении аппетита и продлении периода насыщения после еды. Кроме того, они также увеличивают расход энергии в покое, снижают секрецию инсулина 
β-клетками поджелудочной железы, устраняют или уменьшают инсулинорезистентность периферических тканей [Samuels J.M. et al, 2024; Wang J.Y. et al, 2024].
Исторически первым препаратом этой группы был эксенатид. Его действие в плане снижения аппетита и массы тела описывается как небольшое или умеренное. Позднее появились более высокопотентные препараты этой группы – дулаглутид, лираглутид, семаглутид. Они ассоциируются с более выраженной и стойкой, чем у эксенатида, потерей массы тела. При этом семаглутид, который в отличие от аГПП-1 предыдущих поколений надо вводить только один раз в неделю, а не ежедневно – имеет преимущество и в эффективности снижения аппетита и массы тела, и в поддержании долгосрочной комплаентности к его применению [Samuels J.M. et al, 2024; Wang J.Y. et al, 2024].
Среднее снижение массы тела за 6 месяцев терапии при применении лираглутида достигает 7,5–12%, семаглутида – 15% от исходной. Однако самым «чемпионским» среди препаратов этой группы является новейший тирзепатид, который обладает сразу двумя механизмами действия. Тирзепатид является одновременно агонистом ГПП-1 и глюкозо-индуцированного пептида (ГИП). Среднее снижение массы тела при его применении достигает 21% от исходной [Samuels J.M. et al, 2024; Wang J.Y. et al, 2024].
Недостатком препаратов этой группы является частое развитие на фоне их приема гастропареза или гастростаза. Он может быть и необратимым (не проходить после отмены или прекращения введения аГПП-1). Добавление метформина, который обладает прокинетическим действием – снижает вероятность развития этого ПЭ и помогает его устранению. При этом одновременно усиливаются сахароснижающее действие, угнетающее действие на аппетит, ускоряется и усиливается потеря массы тела. Риск развития гипогликемии при таком сочетании не увеличивается либо увеличивается незначительно [Samuels J.M. et al, 2024; Wang J.Y. et al, 2024].
Другим недостатком препаратов этой группы является риск развития при их приеме ангедонии или депрессии (до 10%), риск актуализации суицидальных мыслей (1%). Однако FDA и EMA, после тщательного пересмотра данных по безопасности аГПП-1, заключили, что польза от их применения для лечения алиментарного ожирения – перевешивает сравнительно небольшой депрессогенный и суицидогенный риск [Samuels J.M. et al, 2024; Wang J.Y. et al, 2024].
Вероятно, сочетание аГПП-1 с такими АД, как флуоксетин, ребоксетин или бупропион – может одновременно помочь снизить депрессогенный риск от применения аГПП-1 и усилить их анорексигенное действие и снижение массы тела. В настоящее время проводятся исследования перспективности такого подхода к лечению ожирения [Samuels J.M. et al, 2024; Wang J.Y. et al, 2024].
Достигаемые при применении тирзепатида (двойного агониста ГПП-1 и ГИП) в среднем 21% снижения массы тела от исходной – далеко не предел. В настоящее время в разработке у ряда фармацевтических компаний находятся тройные агонисты одновременно рецепторов к глюкагону, к ГПП-1 и к ГИП, а также тройные агонисты рецепторов одновременно к ГПП-1, ГИП и к холецистокинину (одному из важнейших гормональных сигналов насыщения). Среднее снижение массы тела как в экспериментах на животных, так и в ранних (I фазы) исследованиях их безопасности на людях – достигало 30%. Это сопоставимо с эффективностью бариатрических операций [Samuels J.M. et al, 2024; Wang J.Y. et al, 2024].
Другие два интересных и перспективных подхода к лечению тяжелых форм алиментарного ожирения – это сочетание в одной инъекции семаглутида (агониста ГПП-1) и кагрилинтида (двойного агониста рецепторов одновременно к амилину и к кальцитонину), или семаглутида и пролонгированной формы октреотида (синтетического аналога соматостатина, угнетающего секрецию инсулина). В обоих случаях, как показывают ранние исследования, достигается среднее снижение массы тела до 30–35% от исходной. Это сопоставимо или превышает эффективность бариатрических операций [Samuels J.M. et al, 2024; Wang J.Y. et al, 2024].

Агонисты меланокортиновых рецепторов типов 3 и 4
Меланокортины – это промежуточные «осколки» молекулы проопиомеланокортина (ПОМК), которые образуются в процессе его расщепления до таких конечных продуктов, как адренокортикотропный гормон (АКТГ), 
β-липотропный гормон, β-эндорфин, α-меланоцитстимулирующий гормон (α-МСГ). Они являются самостоятельными гормонами и имеют собственный рецепторный аппарат в ЦНС и в периферических тканях. Они принимают участие в регуляции настроения, уровня тревоги и стресса, болевой чувствительности, аппетита и пищевого поведения, полового поведения, образования меланина в коже и др. [Lee K. et al, 2022; Chakhtoura M. et al, 2023].
Известны несколько типов меланокортинов и несколько подтипов меланокортиновых рецепторов. Два подтипа этих рецепторов, более всего задействованных именно в регуляции аппетита и пищевого поведения, чувств голода и насыщения, а также расхода энергии в покое – так называемые типы 3 и 4 (MC3R / MC4R) – давно привлекли внимание специалистов в качестве перспективных мишеней для лечения алиментарного ожирения [Lee K. et al, 2022; Chakhtoura M. et al, 2023].
Исследования в этой области привели к созданию сетмеланотида – синтетического селективного агониста MC4R / MC3R подтипов меланокортиновых рецепторов (EC50 для MC4R = 0,27 nM, для MC3R = 5,3 nM). В настоящее время сетмеланотид, из-за своей дороговизны, официально одобрен FDA только для лечения сравнительно редких моногенных форм ожирения, связанных с доказанным наличием неблагоприятных или «подозрительных» генетических полиморфизмов в генах ПОМК (POMC), MC4R или MC3R, либо в гене лептина (LEP) или лептинового рецептора (LEPR), или в гене субтилизин/кексина типа 1 (PCSK1), но не для лечения «обычного», мультигенного, алиментарного ожирения [Lee K. et al, 2022; Chakhtoura M. et al, 2023].
Тем не менее исследования по применению сетмеланотида off-label как для лечения алиментарного ожирения per se, так и для снижения аппетита и профилактики набора массы тела при применении потенциально орексигенной и адипогенной ПФТ – показывают хорошие результаты в плане как его эффективности, так и его безопасности в данных клинических контекстах [Lee K. et al, 2022; Chakhtoura M. et al, 2023].

Метрелептин и другие адипокины
Метрелептин – это получаемый генно-инженерным путем рекомбинантный человеческий лептин. Лептин является одним из основных гормонов-адипокинов, производимых жировой тканью. Наряду с холецистокинином, вырабатываемым I-клетками двенадцатиперстной кишки, лептин является одним из основных сигналов насыщения. Он угнетает аппетит, повышает расход энергии в покое, способствует поведенческой активации, усиливает липолиз и угнетает липогенез и адипоцитогенез в жировой ткани [Lee K. et al, 2022; Chakhtoura M. et al, 2023].
В настоящее время метрелептин официально одобрен FDA только для лечения липодистрофии и редких форм ожирения, связанных либо с дефицитом лептина, либо с частичной к нему резистентностью (например, из-за генетических полиморфизмов в генах LEP или LEPR) [Lee K. et al, 2022; Chakhtoura M. et al, 2023].
Несмотря на это, предпринимались попытки использовать метрелептин off-label и для лечения «обычного» алиментарного ожирения, и для профилактики или снижения набора массы тела при приеме потенциально орексигенной и адипогенной ПФТ. Результаты этих исследований скорее разочаровывают – снижение массы тела или торможение ее набора при таком использовании метрелептина либо вообще не происходит, либо оказывается незначительным [Lee K. et al, 2022; Chakhtoura M. et al, 2023].
Возможная причина этого – заключается в том, что и при алиментарном ожирении, и при приеме орексигенной ПФТ развивается частичная резистентность ЦНС к угнетающему аппетит действию лептина. Уровень лептина в крови подобных пациентов и без его экзогенного введения патологически повышен [Lee K. et al, 2022; Chakhtoura M. et al, 2023].
В настоящее время на этапе фазы I клинических испытаний для лечения ожирения (исследование безопасности и примерный подбор эффективных доз) – находится другой вырабатываемый жировой тканью перспективный адипокин – адипонектин. Его выработка, наоборот, снижается при ожирении, а полезные его свойства включают в себя повышение чувствительности тканей к инсулину, активацию липолиза и угнетение липогенеза, увеличение расхода энергии в покое [Lee K. et al, 2022; Chakhtoura M. et al, 2023].
Другие перспективные в лечении ожирения адипокины и их антагонисты – висфатин, оментин, антагонисты резистина или моноклональные антитела к резистину – в настоящее время находятся на стадии доклинического изучения на животных [Lee K. et al, 2022; Chakhtoura M. et al, 2023].

Антиглюкокортикоидные препараты
Гиперкортизолемия и гиперактивность оси ГГН – как связанные с самим по себе психическим заболеванием, так и вызванные блокадой D2 дофаминергических рецепторов – играют важную роль в механизмах развития алиментарного ожирения, особенно у психиатрических пациентов, длительно принимающих АП [Gross C. et al, 2010; Stahl S.M., 2021; Lee K. et al, 2022; Chakhtoura M. et al, 2023].
Антагонист глюкокортикоидных рецепторов мифепристон в дозах от 200 до 600 мг/сут – эффективно снижает или предотвращает набор массы тела на фоне приема АП, и может также усилить антипсихотическое действие АП [Gross C. et al, 2010; Stahl S.M., 2021; Lee K. et al, 2022; Chakhtoura M. et al, 2023].

Мелатонин и мелатонинергические агонисты
Мелатонин – мощный эндогенный антиоксидант, скавенджер свободных радикалов и регулятор циркадных ритмов. Он влияет, в том числе, и на секрецию всех остальных гормонов, и на пищевое поведение. Суточные паттерны секреции мелатонина изменены как у многих психиатрических пациентов, так и у многих пациентов с ожирением без явной психиатрической коморбидности [Rigamonti A.E. et al, 2024; Vajdi M. et al, 2024].
Адъювантное применение пролонгированного мелатонина в лечении ожирения или при приеме потенциально адипогенной ПФТ – ассоциируется со снижением гиперфагии, уменьшением или торможением набора массы тела, улучшением показателей оксидативного стресса и воспаления в крови. Особенно эффективным мелатонин может быть в подавлении эпизодов ночного переедания [Rigamonti A.E. et al, 2024; Vajdi M. et al, 2024].
Возможно, аналогично полезными в лечении ожирения или в торможении набора массы тела на фоне ПФТ могут оказаться и синтетические мелатонинергические агонисты, например, агомелатин или рамелтеон. Однако необходимы дополнительные исследования по этому вопросу [Stahl S.M., 2021; Lee K. et al, 2022; Chakhtoura M. et al, 2023].

Антагонисты орексиновых рецепторов
Антагонисты орексиновых рецепторов (суворексант, алморексант и др.) – это новейшие дополнения к арсеналу доступных на мировом фармацевтическом рынке снотворных средств [Stahl S.M., 2021; Lee K. et al, 2022; Chakhtoura M. et al, 2023].
Как легко можно догадаться из названия нейропептида орексина – он не только способствует пробуждению ото сна, но и оказывает орексигенное действие, стимулирует аппетит. Применение антагонистов орексиновых рецепторов для лечения бессонницы – способствует снижению аппетита наутро, снижению массы тела пациентов, купированию эпизодов ночного переедания [Stahl S.M., 2021; Lee K. et al, 2022; Chakhtoura M. et al, 2023].

Антагонисты опиоидных рецепторов налтрексон и самидорфан
После еды и в нашем ЖКТ, и в ЦНС выделяется целый ряд эндогенных опиоидов – в частности, β-эндорфин, лей- и мет-энкефалины. Кроме того, расщепление некоторых белков пищи приводит к образованию коротких пептидных осколков, обладающих опиоид-подобной активностью и способных всасываться в кровь. Таковы, например, миорфин из миозина мяса, казоморфин из казеина молока, глюторфин из глютена пшеницы. Все это играет роль в развитии чувства довольства и благополучия после приема пищи, и в конечном счете – в развитии гедонистического пищевого поведения, привычного переедания и алиментарного ожирения [Grywińska W. B., Głowacka A., 2023].
Осознание роли гиперактивации эндогенной опиоидной системы в патогенезе алиментарного ожирения и, в частности, в механизмах развития ожирения на фоне приема потенциально орексигенной ПФТ – закономерно вызвало интерес специалистов к применению антагонистов опиоидных рецепторов для лечения алиментарного ожирения и/или для профилактики набора массы на фоне приема такой ПФТ [Grywińska W. B., Głowacka A., 2023].
Показано, что добавление 10 мг/сут самидорфана (нового, более высокопотентного, чем налтрексон, антагониста опиоидных рецепторов) к оланзапину 5 или 10 мг/сут (одному из наиболее адипогенных среди АП) – более чем на 50% снижает набор массы тела за 6 и 12 месяцев, по сравнению с комбинацией оланзапина и плацебо, и одновременно улучшает антипсихотический эффект оланзапина [Grywińska W. B., Głowacka A., 2023].
В настоящее время на Западе доступна фиксированная комбинация оланзапин/самидорфан в одной таблетке 
(5 мг/10 мг либо 10 мг/10 мг) [Grywińska W. B., Głowacka A., 2023].
Что же касается налтрексона, то он в монотерапии оказался не особенно эффективным в лечении алиментарного ожирения, даже в повышенных относительно стандартных дозах (не 50, а 100-200 мг/сут) [Liu Y. et al, 2024].
Однако налтрексон может быть эффективен в монотерапии в лечении компульсивного переедания или пикацизма (стремления к употреблению заведомо несъедобной пищи) [Khan S. et al, 2024].
В то же время налтрексон сильно потенцирует анорексигенное действие моноаминергических препаратов, таких, как бупропион, флуоксетин. В настоящее время фиксированная комбинация налтрексона и бупропиона в одной таблетке официально одобрена FDA для лечения алиментарного ожирения [Liu Y. et al, 2024].

Антагонисты каннабиноидных рецепторов
Эндогенная каннабиноидная система, и конкретно – гипоталамические CB1 каннабиноидные рецепторы – активно участвует в регуляции аппетита и пищевого поведения. Хорошо известны мощный орексигенный и противорвотный эффект экзогенных каннабиноидов (он настолько выражен, что их даже рекомендуют для подавления тошноты, рвоты и анорексии при высоко эметогенной химиотерапии, например, при применении препаратов платины), а также развивающаяся у курильщиков конопли вскоре после очередного употребления привычного наркотика выраженная гиперфагия [Ahmed M.A. et al, 2024; Cohen Y. et al, 2024].
Также давно известно, что эндоканнабиноидная система в норме активируется после каждого приема пищи, и что постпрандиальная гиперсекреция в ЖКТ и в ЦНС анандамида (основного эндогенного каннабиноида) играет роль в развитии гедонистического пищевого поведения и привычного переедания, и в конечном итоге – в патогенезе алиментарного ожирения [Ahmed M.A. et al, 2024; Cohen Y. et al, 2024].
Вся эта совокупность фактов в свое время привела к разработке для лечения алиментарного ожирения селективных антагонистов CB1 каннабиноидных рецепторов. Из них получить одобрение Европейского Медицинского Агентства (EMA) и войти в клиническую практику успел только римонабант, инверсный агонист CB1 рецепторов. Другие антагонисты CB1 каннабиноидных рецепторов – таранабант, дринабант и пр. – ко времени одобрения в странах ЕС римонабанта находились у конкурирующих фармацевтических компаний на разных этапах разработки [Ahmed M.A. et al, 2024; Cohen Y. et al, 2024].
Позднее было показано, что римонабант, о котором сначала думали только как о высоко селективном антагонисте (точнее, инверсном агонисте) CB1 подтипа каннабиноидных рецепторов – является также антагонистом μ-опиоидных рецепторов (подобно налтрексону). Это рецепторное свойство римонабанта тоже вносит вклад в эффективное подавление им аппетита [Seely K.A. et al, 2012].
Римонабант действительно был высокоэффективным средством для лечения алиментарного ожирения. Средняя потеря массы тела за 6 месяцев при его применении достигала 15% от исходной. Это сопоставимо с эффектом аГПП-1 семаглутида (одного из наиболее эффективных среди современных средств для лечения ожирения) [Ahmed M.A. et al, 2024; Cohen Y. et al, 2024].
Однако вскоре после начала клинического применения римонабанта было обнаружено, что у некоторой части пациентов (до 10%) его прием ассоциируется с развитием большой депрессии, а у 1% – с появлением или актуализацией суицидальных мыслей и намерений. Было описано даже некоторое (измеряемое единицами, что, однако, не умаляет их трагичность) количество случаев успешных завершенных суицидов на фоне приема римонабанта [Ahmed M.A. et al, 2024; Cohen Y. et al, 2024].
На этом основании FDA в 2007 году отказала в регистрации римонабанта в США, посчитав, что его польза в отношении лечения алиментарного ожирения и гиперфагии и в устранении метаболических нарушений – не оправдывает повышения при его приеме риска развития психиатрических ПЭ, таких, как депрессия, тревожность, нарушения сна, суицидальные мысли и поведение. Вскоре после этого, в 2008 году, фирма-производитель добровольно отозвала римонабант с рынка ЕС и прекратила его производство [Ahmed M.A. et al, 2024; Cohen Y. et al, 2024].
Другие фармацевтические компании, у которых к этому времени в пайплайне разработки на разных стадиях находились те или иные аналоги римонабанта, антагонисты каннабиноидных CB1 рецепторов (таранабант, дринабант и др.) – прекратили или заморозили их разработку после получения этих новостей. Основанием для такого их решения было предположение о том, что депрессогенность и суицидогенность может быть не только ПЭ римонабанта, но общим класс-эффектом для всего класса CB1 антагонистов [Ahmed M.A. et al, 2024; Cohen Y. et al, 2024].
После этого на протяжении долгих 17 лет в области разработки антагонистов каннабиноидных CB1 рецепторов для лечения ожирения ничего не происходило. Над мировыми фармацевтическими компаниями довлел страх нарваться на те же проблемы, с которыми столкнулся римонабант после своего выхода на рынок ЕС, или же получить изначальный отказ в регистрации (как сделала с римонабантом FDA) [Ahmed M.A. et al, 2024; Cohen Y. et al, 2024].
Вскоре после появления на рынке высокоэффективных в лечении ожирения аГПП-1 (лираглутида, семаглутида, тирзепатида) – была обнаружена и их потенциальная депрессогенность и суицидогенность. При этом цифры вероятности развития этих осложнений – оказались сопоставимы с теми, которые были известны ранее из РКИ для римонабанта: около 10% для риска развития депрессий, и около 1% для актуализации суицидальных мыслей [Ahmed M.A. et al, 2024; Cohen Y. et al, 2024].
Тем не менее на этот раз FDA и EMA, после тщательного пересмотра данных по безопасности аГПП-1, в 2024 году вынесли совершенно противоположное, чем в случае с римонабантом 17 лет назад, решение. А именно, оба регулятора постановили, что депрессогенный и суицидогенный риск при применении аГПП-1 – «невелик». И что потенциальная польза от сохранения присутствия этой группы анорексигенных препаратов на фармацевтическом рынке, и от возможности эффективного лечения ожирения и метаболических нарушений с их помощью – перевешивает этот риск [Ahmed M.A. et al, 2024; Cohen Y. et al, 2024].
В связи с этим две разные группы авторов (из США и из Кувейта), независимо друг от друга, указали на противоречие между этими двумя решениями регуляторных инстанций по примерно сходным поводам. Они призвали к новой переоценке безопасности и потенциальной полезности римонабанта в лечении ожирения, и к его возвращению на мировой фармацевтический рынок. Это может способствовать расширению доступных опций фармакологического лечения алиментарного ожирения и повышению его эффективности [Ahmed M.A. et al, 2024; Cohen Y. et al, 2024].
Эти авторы также указывают, что в настоящее время у ряда фармацевтических компаний находятся в разработке антагонисты каннабиноидных CB1 рецепторов нового поколения для лечения ожирения. Они, в отличие от римонабанта, будут не инверсными агонистами, а нейтральными антагонистами («затычками для рецептора») каннабиноидных рецепторов данного подтипа, а также не будут блокировать μ-опиоидные рецепторы. Это потенциально должно снизить риск развития при их приеме выраженной ангедонии и депрессии, риск актуализации суицидальных мыслей и поведения, повысить безопасность лечения ожирения CB1 антагонистами без существенного снижения эффективности в отношении подавления гиперфагии [Ahmed M.A. et al, 2024; Cohen Y. et al, 2024].
Интересно отметить, что часть анорексигенного эффекта аГПП-1 (лираглутида, семаглутида, тирзепатида), по-видимому, опосредуется эндоканнабиноидными и опиоидными механизмами, а именно – угнетением секреции анандамида и эндорфинов в ЖКТ при стимуляции ими инкретиновых рецепторов. Возможно, эти же механизмы ответственны и за выявленную не так давно депрессогенность и суицидогенность аГПП-1 и их способность вызывать ангедонию (по аналогии с римонабантом, который напрямую блокирует рецепторы к анандамиду и к эндорфинам) [Ahmed M.A. et al, 2024; Cohen Y. et al, 2024].

Антагонист бензодиазепиновых рецепторов флумазенил
Хорошо известно, что БДТ и в клинической практике, и в экспериментах на животных оказывают орексигенное действие (хотя и менее выраженное, чем такие ГАМКергические соединения, как вальпроаты, прегабалин, габапентин) [Blasi C., 2000].
У голубей, поставленных в условия дефицита пищевых ресурсов, диазепам, несмотря на общий седативный и анксиолитический эффект и связанное с этим снижение агрессивности в других условиях (например, при нейтральных социальных взаимодействиях) – повышал аппетит, увеличивал стремление конкурировать за пищу и агрессивность при отстаивании своего права на кусок пищи. В то же время антагонист бензодиазепиновых рецепторов флумазенил – снижал как аппетит голубей, так и их стремление драться за обладание пищей [Fachinelli C. et al, 2003].
Эндогенный пептидный агонист бензодиазепиновых рецепторов (эндозепин), так называемый DBI (Diazepam Binding Inhibitor) – выделяется в нашем ЖКТ и в ЦНС в ответ на поступление еды. Он оказывает сильное орексигенное, анксиолитическое, антистрессовое и эйфоризирующее (бензодиазепиноподобное) действие. Предполагается, что избыточная бензодиазепинергическая стимуляция в ответ на прием пищи – может играть роль в развитии гедонистического пищевого поведения и в патогенезе алиментарного ожирения [Joseph A. et al, 2020].
Нейтрализация DBI с помощью антител в экспериментах на животных вызывает угнетение аппетита и активацию липолиза, снижение массы тела [Sica V. et al, 2020].
Лечение флумазенилом идиопатической гиперсомнии, или добавление флумазенила к стандартной ПФТ при атипичных депрессиях – приводит не только к редукции патологической сонливости, но и к снижению аппетита и массы тела. Это заставляет предполагать, что флумазенил может быть полезен и в лечении пациентов с алиментарным ожирением, особенно тех, которые проявляют гедонистическое пищевое поведение или страдают патологически повышенной сонливостью, либо имеют признаки атипичной депрессии [Hulse G. et al, 2015; Trotti L.M. et al, 2016].

Воздействие на расход энергии в покое и термогенез
Нашими эндогенными термоджениками (эндогенными веществами, увеличивающими расход энергии в покое и термогенез и повышающими температуру тела в покое) – являются такие, например, вещества, как гормоны мозгового слоя надпочечников адреналин и норадреналин, гормоны щитовидной железы тироксин и трийодтиронин [Pearce E.N., 2012; Spiller H.A. et al, 2013; Liu A.G. et al, 2015].
При этом важно знать, что термогенное и липолитическое действие катехоламинов опосредуется в основном стимуляцией β3 подтипа адренорецепторов в жировой и мышечной тканях, в меньшей мере – стимуляцией α1A подтипа их. На этом основании когда-то для содействия похуданию широко применялись БАД, содержащие в качестве компонентов кофеин (повышающий активность периферической симпато-адреналовой системы и секрецию катехоламинов мозговым слоем надпочечников) и эфедрин либо псевдоэфедрин (неселективные α- и β-агонисты, а также слабые ингибиторы обратного захвата катехоламинов) [Spiller H.A. et al, 2013; Liu A.G. et al, 2015].
Одной из таких популярных «похудательных смесей» была так называемая смесь ЭКА (эфедрин – кофеин – аспирин). В этой смеси аспирин играл роль слабого (значительно более слабого, чем обсуждающийся ниже ДНФ, и потому более безопасного) разобщителя окисления и фосфорилирования в митохондриях [Spiller H.A. et al, 2013; Liu A.G. et al, 2015].
Позднее, из-за того, что наркоманы стали извлекать из «похудательных пилюль или капсул» эфедрин либо псевдоэфедрин, и использовать их для нелегального производства мефедрона или метамфетамина – применение эфедрина и псевдоэфедрина для таких целей было запрещено в подавляющем большинстве стран мира. С этого времени для целей похудания стали использовать пероральные селективные β2/β3 адренергические агонисты – кленбутерол, сальбутамол, альбутерол и др., а также селективный α1 адренергический агонист – фенилэфрин. Эти препараты плохо преодолевают ЦНС и не представляют интереса для наркопотребителей [Greenway F. et al, 2006; Spiller H.A. et al, 2013; Liu A.G. et al, 2015].
Эти средства достаточно эффективны в отношении снижения массы тела, особенно в сочетании с кофеином, физическими упражнениями и диетой, а также при сочетании β2/β3 агонизма с α1 агонизмом (например, при сочетании кленбутерола с фенилэфрином). Дополнительным плюсом β2/β3 агонистов является то, что наряду со снижением жировой массы они способствуют увеличению мышечной массы, расширяют бронхи и повышают выносливость при физической нагрузке [Greenway F. et al, 2006; Spiller H.A. et al, 2013; Liu A.G. et al, 2015].
Однако бесконтрольное применение α1 и/или β2/β3 агонистов для похудания или в качестве спортивного допинга – чревато такими ПЭ, как тахикардия, гипертензия, обострение тревоги, бессонница, нарушения сердечного ритма, и даже острые миокардиты или ОИМ у молодых людей [Greenway F. et al, 2006; Spiller H.A. et al, 2013; Liu A.G. et al, 2015].
Вместе с тем, при адекватном медицинском контроле и соблюдении рекомендованных дозировок, применение α1 и/или β2/β3 агонистов (соответственно, фенилэфрина и кленбутерола / сальбутамола / альбутерола) в монотерапии или в сочетании друг с другом и/или с кофеином – у молодых пациентов с ожирением достаточно безопасно. Однако оно не заменяет, а лишь дополняет диету и спорт [Greenway F. et al, 2006; Spiller H.A. et al, 2013; Liu A.G. et al, 2015].
Что же касается тиреоидных гормонов, то с ними все и сложнее, и интереснее. Несмотря на то, что тиреотоксикоз часто сопровождается значительным похуданием, порой вплоть до развития тиреотоксической кахексии – попытки применения экзогенных тиреоидных гормонов для лечения ожирения оказались достаточно разочаровывающими [Pearce E.N., 2012].
Достигаемая с помощью введения экзогенных тиреоидных гормонов потеря массы тела у пациентов с исходно нормальной функцией щитовидной железы (эутиреоидным состоянием) – в лучшем случае умеренная (до 5%). Даже у пациентов с явным гипотиреозом после адекватной лекарственной его компенсации – потеря массы тела происходит в основном за счет прекращения задержки воды в тканях и схождения микседематозных отеков, а не за счет уменьшения жировой массы [Pearce E.N., 2012].
Кроме того, нужно иметь в виду и такие ПЭ от передозировки тиреоидных гормонов, как потливость, чувство жара, тахикардия, сердечные аритмии, развитие остеопороза, повышение риска сердечно-сосудистых катастроф у пожилых пациентов, тревога, нарушения сна [Pearce E.N., 2012].
Тем не менее у пациентов с ожирением и коморбидным гипотиреозом очень важно добиваться адекватной его компенсации. Желательно при этом не удовлетворяться формальным приведением ТТГ в нормальный диапазон (ниже 4,0–4,5 мМЕ/л), а добиваться его снижения ниже 2,0–2,5 мМЕ/л. Это способствует похуданию у таких пациентов [Pearce E.N., 2012].
Другие интересные для целей похудания термодженики – это такие природные вещества с совершенно разными механизмами действия, как p-синефрин (экстракт из шкурки горького грейпфрута, периферический адреностимулятор), капсаицин (TRPV1 ваниллоидный агонист, экстракт жгучего перца), форсколин (экстракт колеуса шерстистого, активатор гормон-чувствительной аденилатциклазы), кофейная, коричная и хлорогеновая кислоты (содержатся в натуральном кофе, в корице), эпигаллокатехина галлат (содержится в зеленом чае) и т.п. [Stohs S.J., Badmaev V., 2016].
Во многих БАДах, предназначенных для содействия похуданию или снижению массы тела, эти вещества комбинируются. Так, один из известных сегодня БАДов, рекламируемых для этих целей, содержит кофеин (100 мг), синефрин (10 мг), форсколин (10 мг), эпигаллокатехина галлат (400 мг) и пиколинат хрома (100 мкг) в одной капсуле [Stohs S.J., Badmaev V., 2016].
Эффект от подобных комбинаций растительных средств, в плане снижения массы тела – достаточно умеренный. Однако важно то, что эти природные вещества малотоксичны. А даже небольшое снижение массы тела, достигаемое с их помощью, может вдохновить пациента активнее заниматься спортом и тщательнее соблюдать диету. Кроме того, любое, даже небольшое, снижение массы тела – уже хорошо в плане снижения сердечно-сосудистых и метаболических рисков [Stohs S.J., Badmaev V., 2016].
Другие два часто обсуждаемых в контексте лечения ожирения термодженика растительного происхождения – это йохимбин (алкалоид из коры дерева йохимбе) и раувольсцин (минорный алкалоид раувольфии змеиной, той самой, из которой получают также резерпин и аймалин). Оба они по своему механизму действия являются непрямыми симпатомиметиками, α2 адренергическими препаратами, блокирующими пресинаптическую ауторегуляцию через α2 адренорецепторы и тем самым увеличивающими выделение катехоламинов в синапс. Помимо термогенного и похудательного (жиросжигающего) действия, оба они существенно снижают аппетит, улучшают половую функцию мужчин, повышают секрецию тестостерона яичками. Однако они могут вызывать тревожность, нарушения сна, тахикардию, гипертензию, провоцировать панические атаки [Pittler M.H., Ernst E., 2005; Bahmani M. et al, 2016].
Сочетание йохимбина или раувольсцина с другими симпатомиметиками (например, с вышеупомянутыми кленбутеролом, сальбутамолом, эфедрином или фенилэфрином) – может быть опасным с точки зрения сердечно-сосудистых катастроф, вплоть до тяжелого гипертензивного криза, ОИМ или ОНМК. Поэтому, назначая какой-либо подобный препарат, всегда следует выяснять, что еще принимает пациент, и учитывать, что реальный состав БАД может значительно отличаться от того, что написано на этикетке, поскольку БАДы в отличие от лекарственных препаратов не так строго контролируются [Pittler M.H., Ernst E., 2005; Bahmani M. et al, 2016].
Еще в 1930-х годах были попытки применять для лечения ожирения 2,4-динитрофенол (ДНФ). По своему механизму действия ДНФ – это классический митохондриальный яд. Он дозозависимо нарушает работу митохондриальной цепи электронного транспорта в последнем ее звене, дозозависимо разобщает окисление и фосфорилирование и нарушает биосинтез АТФ [Geisler J.G., 2019; Koncz D. et al, 2021].
Вследствие этого, под воздействием ДНФ бóльшая часть получаемой при окислении нутриентов в митохондриях энергии преобразуется не в АТФ, а в тепло. Это приводит к повышению температуры тела. Всем клеткам нашего организма критически необходима АТФ для обеспечения их жизнедеятельности. Поэтому в ответ на частичное разобщение окисления и фосфорилирования и снижение эффективности биосинтеза АТФ под влиянием ДНФ, с целью компенсировать это снижение и добиться получения нужного количества АТФ – митохондрии в наших клетках начинают сжигать больше жирных кислот [Geisler J.G., 2019; Koncz D. et al, 2021].
ДНФ может быть высокоэффективным средством для снижения массы тела – пожалуй, самым эффективным во всем подклассе термоджеников. Однако он очень токсичен. Даже небольшая его передозировка способна вызвать множество нежелательных – и порой необратимых – последствий, таких как токсический гепатит, токсическая кардиомиопатия, рабдомиолиз, периферическая нейропатия, токсическая энцефалопатия, тепловой удар и даже летальный исход [Grundlingh J. et al, 2011]. 
Поэтому, после того как в 1930–1940-е годы были отмечены первые случаи смерти или тяжелых ПЭ от применения ДНФ – он был повсеместно запрещен для клинического применения. Тем не менее, спортсмены-бодибилдеры или люди, желающие быстро и эффективно похудеть – порой до сих пор нелегально, на свой страх и риск, принимают запрещенные БАДы с содержанием ДНФ, с нередко наступающими вследствие этого негативными последствиями для здоровья и даже жизни [Geisler J.G., 2019; Koncz D. et al, 2021].
Однако на фоне охватившей в последние десятилетия весь развитый и значительную часть развивающегося мира пандемии ожирения (в США до 43% взрослых страдают от него) – интерес к возможностям клинического применения ДНФ возродился снова [Geisler J.G., 2019].
Как доклинические исследования на животных, так и ранние (I стадия – подбор безопасных дозировок) исследования на людях-добровольцах – говорят о том, что при применении малых, термонейтральных (не вызывающих значительного повышения температуры тела) доз, при тщательном врачебном контроле и регулярной проверке биохимических параметров крови (функции печени и почек) и проводимости периферических нервов – ДНФ может быть достаточно безопасным и перспективным средством для лечения ожирения [Geisler J.G., 2019].
В этом смысле история ДНФ немного похожа на историю талидомида, который тоже когда-то запрещали из-за вызываемых им уродств плода. А потом оказалось, что этот препарат является эффективным ингибитором ангиогенеза и мощным иммуномодулятором. Талидомид ныне применяется для лечения некоторых злокачественных опухолей и некоторых аутоиммунных заболеваний. Возможно, ДНФ, подобно талидомиду, тоже вернется в клиническую практику и будет применяться для лечения ожирения, но уже в новом качестве и со строгим контролем безопасности [Geisler J.G., 2019].

Нарушение всасывания энергии в пищеварительном тракте
Препаратов, нарушающих всасывание калорий в пищеварительном тракте, известно несколько. Это – ингибитор липазы орлистат и ингибиторы α-глюкозидазы акарбоза, миглитол и воглибоза. Орлистат нарушает всасывание жиров, а ингибиторы α-глюкозидазы – всасывание сахарозы и сложных углеводов, в которых мономеры соединены α-гликозидной связью – прежде всего крахмала [Elmaleh-Sachs A. et al, 2023].
Из всех этих препаратов только орлистат имеет официальное одобрение FDA для краткосрочного или длительного лечения именно алиментарного ожирения. В то же время акарбоза, миглитол и воглибоза официально одобрены FDA только для лечения СД 2-го типа и состояния преддиабета (НТГ). А для лечения алиментарного ожирения они используются off-label [Elmaleh-Sachs A. et al, 2023].
Эффективность того или иного из этих препаратов в лечении алиментарного ожирения сильно зависит от того, каков привычный рацион питания пациента. Так, ингибиторы α-глюкозидазы приводят к более эффективному похудению и к более эффективной нормализации гликемического профиля у пациентов, питающихся традиционной восточно-азиатской едой, содержащей много риса (а значит, и крахмала), чем у пациентов, приверженных «западному» стилю питания, содержащему много жирной пищи (пицца, стейки, шаурма и прочий фастфуд) [Zhu Q. et al, 2013].
И наоборот, орлистат лучше показывает себя именно у тех пациентов с алиментарным ожирением, которые изначально были склонны к злоупотреблению жирной пищей. Орлистат менее эффективен у тех пациентов с алиментарным ожирением, которые злоупотребляют легкоусвояемыми сладостями и крахмалом (рис, картофель, хлеб и хлебобулочные изделия и т.п.) [Elmaleh-Sachs A. et al, 2023].
Ингибиторы α-глюкозидазы достаточно хорошо переносятся. Они не противопоказаны к применению у тех пациентов с ожирением, которые пока не страдают СД 2-го типа и не имеют НТГ. Они не приводят к развитию гипогликемических состояний, не снижают уровень глюкозы в крови ниже нормы, а лишь уменьшают постпрандиальную гипергликемию, замедляя и снижая всасывание углеводов в ЖКТ [Hedrington M.S., Davis S.N., 2019].
Сочетание ингибитора α-глюкозидазы (например, акарбозы) с метформином – не только улучшает антидиабетический (гипогликемизирующий) эффект, но и способствует более эффективному похуданию. Риск развития гипогликемии при этом не увеличивается. Такая комбинация достаточно хорошо переносится со стороны ЖКТ. Она не ассоциируется с более частым проявлением диареи, чем монотерапия любым из двух препаратов (метформином или акарбозой) [Hedrington M.S., Davis S.N., 2019].
Недостатком применения орлистата для лечения алиментарного ожирения является то, что он может вызывать жирную диарею, метеоризм и тошноту, особенно при нарушении диеты (злоупотреблении жирной пищей) [Elmaleh-Sachs A. et al, 2023].
Это, с одной стороны, может способствовать модификации пищевого поведения пациента в нужную сторону (избеганию жирной пищи), а с другой – нередко подрывает долгосрочную комплаентность к приему орлистата. У пациентов с алиментарным ожирением часто возникает искушение пропустить его прием именно тогда, когда планируется эпизод злоупотребления жирной пищей [Elmaleh-Sachs A. et al, 2023].
При длительном (многомесячном или многолетнем) приеме орлистата может также нарушаться всасывание жирорастворимых витаминов A, D, E и K. Учитывая высокую распространенность дефицита витамина D в современной человеческой популяции вообще, особенно в субпопуляции пациентов с ожирением, а также роль дефицита витамина D в развитии и поддержании ожирения – это, безусловно, очень нежелательный ПЭ длительного приема орлистата [Elmaleh-Sachs A. et al, 2023].
Ингибиторы α-глюкозидазы часто вызывают повышенное газообразование, метеоризм и диарею, особенно в начале терапии и особенно при злоупотреблении легкоусвояемыми углеводами (сахарозой) или крахмалом. При этом сахароза вызывает более выраженное усиление газообразования и более частую и сильную диарею, чем крахмал. Так, конкретно при применении акарбозы повышенное газообразование в начале терапии наблюдается у 78% пациентов, а диарея – у 14%. Спустя несколько месяцев распространенность проблем с газообразованием снижается до 15% [Hedrington M.S., Davis S.N., 2019].
Это тоже, с одной стороны, хорошо, так как может способствовать модификации пищевого поведения пациента с алиментарным ожирением в нужную сторону (к избеганию сладостей и мучного / крахмалистого), а с другой – может подрывать долгосрочную комплаентность пациентов с ожирением к приему ингибиторов α-глюкозидазы. У них нередко возникает искушение пропустить прием, скажем, акарбозы в те дни, когда планируется переедание сладким или мучным. Это снижает долгосрочную эффективность терапии ожирения данной группой препаратов [Hedrington M.S., Davis S.N., 2019].
Конкретно у акарбозы имеется еще один недостаток. Селекция бактериальной микрофлоры под влиянием акарбозы может привести к появлению в ее составе бактерий, чья α-глюкозидаза способна эффективно расщеплять акарбозу. Это приводит к снижению ее эффективности в отношении блокады человеческого варианта α-глюкозидазы, и к развитию у пациента резистентности к ее противодиабетическому и похудательному действию. Для двух других ингибиторов α-глюкозидазы (миглитола и воглибозы) такой эффект не описан [Hedrington M.S., Davis S.N., 2019].
Орлистат можно комбинировать с акарбозой. Показано, что такая комбинация в одной капсуле достаточно хорошо переносится и не приводит к увеличению частоты эпизодов метеоризма, тошноты или диареи, по сравнению с применением только одного из этих двух препаратов. Одновременно с этим достигается более высокая эффективность в плане снижения массы тела (среднее снижение массы тела через 6 месяцев – на 10,8% от исходной, против 7,5% при монотерапии орлистатом и 6,35% при монотерапии акарбозой) [Grudén S. et al, 2021].
Сочетание орлистата с акарбозой приводит также к более выраженной, чем монотерапия любым из них, нормализации пищевого поведения пациентов с алиментарным ожирением (поскольку пациент вынужден одновременно избегать злоупотребления как жирной пищей, так и сладостями и мучными либо крахмалистыми изделиями), и к более значительному снижению гликемии, уровней триглицеридов и ЛПНП в крови, чем монотерапия любым из препаратов [Holmbäck U. et al, 2020].
Эффект как орлистата, так и ингибиторов α-глюкозидазы в отношении снижения массы тела пациентов с ожирением – в любом случае описывается максимум как «умеренный». Препараты, снижающие аппетит – например, сибутрамин, метформин, комбинация топирамат/фентермин, комбинация бупропион/налтрексон, и особенно «чемпионские» на сегодняшний день в этом отношении семаглутид и тирзепатид – согласно большинству исследований, эффективнее, и приводят к значительно более выраженному и стойкому снижению массы тела [Shi Q. et al, 2022; Elmaleh-Sachs A. et al, 2023].

Выведение калорий с мочой
Сравнительно недавно арсенал доступных пероральных противодиабетических средств пополнился препаратами с новым, ранее неизвестным, механизмом действия – ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера типа 2 (иНГЛТ-2), или так называемыми «глифлозинами» (эмпаглифлозин, дапаглифлозин, эртуглифлозин, канаглифлозин). Сахароснижающее действие этих препаратов основано на блокировании реабсорбции глюкозы в почках и усилении потерь глюкозы с мочой [Tsapas A. et al, 2021; Lazzaroni E. et al, 2021].
Достаточно быстро было отмечено, что применение препаратов этой группы для лечения СД 2-го типа ассоциируется с умеренной (3-5% от исходной) потерей массы тела в течение первых нескольких месяцев терапии, и последующим поддержанием новой, сниженной массы тела при продолжении терапии [Tsapas A. et al, 2021; Lazzaroni E. et al, 2021].
Препараты группы глифлозинов в целом очень безопасны и хорошо переносятся. Они редко вызывают гипогликемию при их применении у пациентов без СД 2-го типа. Поэтому обнаружение их положительного влияния на редукцию массы тела у пациентов с СД 2-го типа закономерно вызвало интерес к возможностям их применения для лечения ожирения, не осложненного коморбидностью с СД 2-го типа. Первые результаты такого их применения обнадеживают [Tsapas A. et al, 2021; Lazzaroni E. et al, 2021].
В настоящее время препараты группы глифлозинов применяются для лечения алиментарного ожирения сугубо в режиме off-label, поскольку они официально одобрены FDA только для применения при СД 2-го типа или в качестве адъювантов к инсулину при СД 1-го типа, неадекватно контролируемом инсулинотерапией [Tsapas A. et al, 2021; Lazzaroni E. et al, 2021].
Между иНГЛТ-2 имеются некоторые различия в эффективности, обусловленные степенью достигаемой при их терапевтических дозах блокады белка НГЛТ-2 в почках и величиной среднесуточных потерь глюкозы с мочой. Судя по опубликованным данным РКИ, эти препараты можно расположить в порядке убывания эффективности сахароснижающего и похудательного действия таким образом: канаглифлозин > дапаглифлозин > эмпаглифлозин [Tsapas A. et al, 2021; Lazzaroni E. et al, 2021].
Применяют глифлозины, в том числе, и тогда, когда бариатрическая операция сама по себе не дала достаточного снижения массы тела, и после перенесенной бариатрической операции существует необходимость в продолжении фармакотерапии ожирения [Samuels J.M. et al, 2024].
Недостатком глифлозинов является повышение частоты развития мочевых инфекций на фоне их приема, а также повышение частоты грибковых инфекций в области паха и половых органов. Это связано с повышенной концентрацией глюкозы в моче на фоне их приема [Tsapas A. et al, 2021; Lazzaroni E. et al, 2021].
Глифлозины уступают по эффективности в лечении ожирения аГПП-1, таким как лираглутид, семаглутид и особенно тирзепатид. Однако они дешевле, доступны для перорального приема и часто лучше переносятся по сравнению с аГПП-1 – не вызывают гастростаза или гастропареза, не провоцируют развитие ангедонии, депрессий, суицидальности. Напротив, они могут обладать антидепрессивным действием, за счет развивающегося при их приеме легкого кетоацидоза, который обычно сопровождается легкой же эйфорией [Tsapas A. et al, 2021; Lazzaroni E. et al, 2021].
Глифлозины при лечении ожирения и/или СД 2-го типа можно сочетать с метформином. Риск развития гипогликемических состояний при этом не увеличивается или незначительно увеличивается. А эффективность как сахароснижающего, так и «похудательного» действия – повышается. На мировом фармацевтическом рынке имеется ряд доступных фиксированных комбинаций метформина с тем или иным глифлозином – например, Жардианс Дуо (метформин + эмпаглифлозин) [Tsapas A. et al, 2021; Lazzaroni E. et al, 2021].

Хирургические методы лечения ожирения в  психиатрии
Бариатрические операции
Бариатрические операции – безусловно, один из самых радикальных, но и самых эффективных методов лечения алиментарного ожирения. Они могут обеспечить потерю массы тела в среднем до 30% от исходной, а в некоторых отдельно взятых случаях и больше (до 40–60% и более от исходной). Это значительно превышает эффективность даже наиболее активных из известных на сегодняшний день фармакологических средств для лечения ожирения – семаглутида (дающего в среднем до 15% потери массы тела от исходной) и тирзепатида (дающего в среднем до 21%) [Courcoulas A.P. et al, 2018; Reiber B.M. et al, 2022].
В силу этого именно бариатрические операции обычно рекомендуются для лечения самых тяжелых степеней ожирения – морбидного ожирения, или ожирения III степени (определяемого как ИМТ ≥ 40, или же ИМТ ≥ 35 плюс наличие осложнений ожирения) и супер-ожирения, или ожирения IV степени (ИМТ ≥ 50) [Courcoulas A.P. et al, 2018; Reiber B.M. et al, 2022].
Существует несколько видов бариатрических операций. Они различаются как по своей потенциальной эффективности в отношении редукции избыточной массы тела, так и по своей технической сложности, травматичности, уровню безопасности, типам и частоте возможных осложнений [Courcoulas A.P. et al, 2018; Reiber B.M. et al, 2022].
Перечислим их в порядке убывания безопасности и повышения травматичности, но и повышения потенциальной эффективности в лечении ожирения. Самая простая, наименее инвазивная и наиболее безопасная и к тому же полностью обратимая процедура – это лапароскопическое регулируемое желудочное бандажирование [Courcoulas A.P. et al, 2018; Reiber B.M. et al, 2022].
Суть этой операции заключается в том, что на верхнюю часть желудка накладывается регулируемое стягивающее силиконовое кольцо. Оно ограничивает объем желудка и максимальное количество потребляемой за один прием пищи. Однако эта операция приводит к наименьшей среди всех бариатрических операций потере веса, требует от пациента продолжения соблюдения диеты (так как не нарушает всасывание нутриентов) и к тому же требует периодической проверки и регулировки или подтяжки кольца, может привести к эрозиям или соскальзыванию кольца [Courcoulas A.P. et al, 2018; Reiber B.M. et al, 2022].
Другая популярная бариатрическая операция – это так называемая рукавная гастрэктомия (sleeve gastrectomy). При этой операции удаляется бóльшая часть желудка, от него остается лишь небольшой «рукав». Операция, помимо механического уменьшения объема желудка, существенно нарушает всасывание калорий. Кроме того, из-за резекции дна желудка значительно снижается секреция гормонов голода – грелина и гастрина, снижается аппетит. Эта операция часто приводит к значительной потере массы тела и к резкому улучшению течения таких сопутствующих заболеваний, как СД 2-го типа и АГ [Courcoulas A.P. et al, 2018; Reiber B.M. et al, 2022].
Недостатком данной операции является ее техническая сложность и травматичность, частое развитие послеоперационных кровотечений, спаечной болезни, хронического дефицита нутриентов, необходимость в пожизненном дополнительном приеме витаминов и микроэлементов после операции (особенно B12 и меди) [Courcoulas A.P. et al, 2018; Reiber B.M. et al, 2022].
Еще один вариант бариатрической операции – это так называемое гастродуоденальное шунтирование (Roux-en-Y bypass). При этом варианте операции сам желудок технически не удаляется, но бóльшая его часть обходится шунтом, и пища поступает из небольшого желудочного кармана почти сразу в двенадцатиперстную кишку. Эта операция тоже значительно ограничивает всасывание нутриентов и сильно снижает секрецию гормонов голода грелина и гастрина. Потеря массы тела при этом типе бариатрической операции сопоставима с предыдущим вариантом (рукавной гастрэктомией). Помимо осложнений, характерных для рукавной гастрэктомии, после шунтирования желудка часто развивается демпинг-синдром [Courcoulas A.P. et al, 2018; Reiber B.M. et al, 2022].
Наконец, последний, самый тяжелый и травматичный для пациента, но и самый эффективный в плане редукции массы тела, вариант бариатрической операции – это так называемое билиопанкреатическое шунтирование. При этом варианте удаляется не только бóльшая часть желудка, но и часть тонкой кишки. Эта операция ассоциируется с максимальной среди всех видов бариатрических операций потерей массы тела, но чревата частым развитием синдромов мальабсорбции, хронической диареи, синдрома короткой кишки [Courcoulas A.P. et al, 2018; Reiber B.M. et al, 2022].
Билиопанкреатическое шунтирование обычно резервируют либо для изначально крайне тяжелых случаев ожирения (например, с ИМТ ≥ 50-60, т.е. IV или V степень), либо для тех пациентов, у которых проведенная до этого менее травматичная операция (например, бандажирование желудка, рукавная гастрэктомия или гастродуоденальное шунтирование) – не привели к успеху в плане достаточного снижения массы тела [Courcoulas A.P. et al, 2018; Reiber B.M. et al, 2022].
Стоит отметить, что бариатрические операции сами по себе далеко не всегда приводят к достаточному для конкретного пациента с морбидным или более высокой степени ожирением снижению массы тела. Часто оказывается необходимым начать или продолжать начатую до операции фармакотерапию ожирения (например, инъекции семаглутида или тирзепатида, или прием орлистата, топирамата, сибутрамина и т.п.) и после успешно проведенной бариатрической операции [Samuels J.M. et al, 2024].
Показано, что, вопреки первоначальным опасениям, процент побочных эффектов и осложнений (например, риск развития гастростаза при применении инкретиномиметиков типа семаглутида, или риск развития диареи при применении орлистата, акарбозы) – у пациентов, перенесших бариатрические операции и начинающих или продолжающих фармакотерапию ожирения, статистически не отличается от процента осложнений фармакотерапии у пациентов с ожирением, но без бариатрических операций в анамнезе [Samuels J.M. et al, 2024].
Также важно еще раз напомнить и о том, что бариатрические операции отнюдь не снимают и не упраздняют необходимости в модификации образа жизни – в поддержании здорового питания, должного уровня физической активности, избегании триггеров переедания, в борьбе со скукой и ее заеданием, в снижении стрессов и т.п. [Tabesh M.R. et al, 2019; Normand E. et al, 2022]. 

Инвазивная нейростимуляция
Глубокая стимуляция мозга
Алиментарное ожирение – многими авторами рассматривается не только и даже не столько как нейроэндокринная, сколько как, в первую очередь, психическая и поведенческая патология. Оно связано с определенным типом нарушения пищевого поведения – а именно, c привычным перееданием [Franco R. et al, 2016; Formolo D.A. et al, 2019].
С другой же стороны, как классические поведенческие методы лечения алиментарного ожирения (модификация образа жизни, диетические ограничения, повышение физической активности или занятия спортом), так и фармакологические методы его лечения – имеют ограниченную эффективность, особенно на больших периодах времени, и особенно у пациентов с высокими степенями ожирения (морбидным ожирением или супер-ожирением) [Franco R. et al, 2016; Formolo D.A. et al, 2019].
Даже в тех случаях, когда эти методы лечения оказываются эффективны вначале у того или иного конкретного пациента с ожирением – они могут потерять у него свою эффективность со временем. Например, потому, что пациенту с ожирением может быть довольно трудно систематически на протяжении многих месяцев и лет продолжать соблюдать диету и заниматься спортом. Или из-за постепенного развития толерантности к подавляющему аппетит действию некоторых лекарств. Или из-за частичной утраты комплаентности к длительному систематическому приему, скажем, орлистата или акарбозы, и возникающего у пациента искушения пропустить их прием, когда захочется съесть чего-нибудь жирного или сладкого / мучного, соответственно [Franco R. et al, 2016; Formolo D.A. et al, 2019].
Бариатрические операции – в принципе высокоэффективный метод лечения алиментарного ожирения. Но, во-первых, как мы уже упоминали выше, этот метод чреват разнообразными ПЭ и осложнениями – например, нарушением всасывания ряда необходимых витаминов и микроэлементов, таких, как витамин B12 или медь, или развитием спаечной болезни, демпинг-синдрома и т.д. А во-вторых, даже бариатрические операции иногда со временем теряют эффективность – например, из-за повторного растяжения частично ушитого желудка и возвращения к пациенту способности одномоментно употребить большое количество пищи [Franco R. et al, 2016; Formolo D.A. et al, 2019].
Все вышесказанное, вместе взятое, вызывает интерес специалистов к возможности применения психохирургических методов – например, глубокой стимуляции мозга (ГСМ) – для лечения алиментарного ожирения, особенно в случаях, резистентных к поведенческому и фармакологическому лечению и/или к бариатрическим операциям, или при высоких степенях ожирения (морбидное и супер-ожирение) [Franco R. et al, 2016; Formolo D.A. et al, 2019].
В литературе уже описано несколько десятков случаев успешного лечения резистентных форм алиментарного ожирения с помощью ГСМ. При этом в части случаев электроды вживлялись в гипоталамические ядра, ответственные за регуляцию пищевого поведения и чувств голода и насыщения (например, вентромедиальное ядро), или в ядра, ответственные за регуляцию расхода энергии в покое и температуры тела (например, парабрахиальное ядро). А в некоторых других случаях – целью ГСМ становились структуры прилежащего ядра (Nucleus Accumbens), ответственные за гедонистическое пищевое поведение и за чувство удовольствия и наслаждения от пищи [Franco R. et al, 2016; Formolo D.A. et al, 2019].

Стимуляция блуждающего нерва
Еще в ранних доклинических исследованиях на животных, посвященных изучению применимости СБН для лечения таких психических и неврологических заболеваний, как депрессия, ОКР, эпилепсия, различные ХБС – было отмечено, что шейная или поддиафрагмальная СБН ассоциируется с заметным изменением пищевого поведения животных – а именно, с уменьшением общего количества потребляемой ими пищи и общей калорийности рациона, снижением массы их тела, ослаблением гедонистического пищевого поведения (предпочтения 5% раствора декстрозы перед простой водой), а также с увеличением расхода энергии в покое [Pelot N.A., Grill W.M., 2018].
Позднее это влияние СБН на регуляцию аппетита и массу тела и на расход энергии в покое было отмечено и в повседневной клинической практике – у пациентов, прошедших операцию по вживлению имплантируемого аппарата для правосторонней шейной СБН по различным показаниям. При этом было обнаружено, что высокочастотная СБН (> 1000 Гц) – сильнее влияет на аппетит и массу тела, чем низкочастотная (≤ 30 Гц) [Dalton B. et al, 2017; Pleger B., 2018].
Это закономерно вызвало интерес к возможности применения СБН для лечения алиментарного ожирения как такового, вне контекста наличия у пациента сопутствующих психических или неврологических показаний к имплантации СБН. В настоящее время в литературе описано более десятка случаев успешного использования СБН для лечения резистентных форм алиментарного ожирения – в том числе после неудач бариатрических операций [Gouveia F.V. et al, 2021].
Исследуется также возможность применения для лечения алиментарного ожирения неинвазивных чрескожных форм СБН – трансцервикальной с помощью портативного аппарата, прикладываемого к определенному месту на шее, или трансаурикулярной – с помощью клемм, накладываемых на определенные точки ушной раковины. Предварительные результаты кажутся обнадеживающими, но, как мы уже упоминали выше, эффективность этих методов, судя по всему, ниже, чем у имплантируемых вариантов СБН [Gouveia F.V. et al, 2021].

Подкожная липэктомия, липосакция и/или оментэктомия, абдоминальная пластика
Прямое хирургическое удаление подкожного жира с помощью липэктомии или липосакции и последующей подтяжки провисшей кожи – когда-то рассматривалось не только как косметическая или пластическая операция, но и как перспективный метод лечения ожирения и связанных с ним метаболических нарушений [Atiyeh B. et al, 2015; Gómez-Sámano M.Á. et al, 2023].
В самом деле, липэктомия или липосакция позволяет быстро и непосредственно (хирургически) уменьшить имеющуюся у пациента общую и абдоминальную жировую массу, количество адипоцитов, быстро снизить концентрацию лептина в крови (что может способствовать восстановлению чувствительности ЦНС к лептину и снижению аппетита), снизить инсулинорезистентность тканей, уровни глюкозы, триглицеридов и инсулина в крови [Atiyeh B. et al, 2015; Gómez-Sámano M.Á. et al, 2023].
В то же время для развития похудательного эффекта от лекарств, от модификации образа жизни, от бариатрических или психохирургических операций – требуется время (недели, месяцы, годы) [Atiyeh B. et al, 2015; Gómez-Sámano M.Á. et al, 2023].
Однако позднее было доказано, что все положительные эффекты липосакции или липэктомии – временные. Без модификации образа жизни и пищевых привычек пациента липосакция либо липэктомия, по существу, бесполезна. Через некоторое время после процедуры липосакции или липэктомии – измеряемое сроками порядка нескольких недель или месяцев – происходит перераспределение жировой ткани из других мест тела к тем местам, где жировая ткань была хирургически удалена или лизирована ферментами в ходе операции [Atiyeh B. et al, 2015; Gómez-Sámano M.Á. et al, 2023].
А без изменения пищевого поведения и образа жизни пациента – быстро будет возвращен удаленный после операции жир, заново размножатся адипоциты и заново наберется масса тела [Atiyeh B. et al, 2015; Gómez-Sámano M.Á. et al, 2023].
Выяснилось также, что основной вклад в ожирение и основное неблагоприятное влияние на метаболические параметры (чувствительность тканей к инсулину, уровни глюкозы и триглицеридов в крови и т.п.) – вносит вовсе не подкожный жир живота, который легко удалить при липэктомии или липосакции, а висцеральный жир, сосредоточенный вокруг внутренних органов брюшной полости. А его хирургическое удаление – весьма трудоемко, травматично и небезопасно, и у человека не практикуется (хотя в экспериментальных моделях ожирения на животных такие попытки делались) [Atiyeh B. et al, 2015; Gómez-Sámano M.Á. et al, 2023].
Тем не менее, несмотря на заведомую кратковременность и сугубо косметический эффект от липэктомии или липосакции, и на постигшее пластических хирургов разочарование в их долгосрочной эффективности – эти процедуры продолжают и сегодня занимать важное место в общей системе лечения ожирения. Дело в том, что липэктомия или липосакция, быстро (пусть и временно) приводя к улучшению внешнего вида пациента с ожирением, его самооценки, настроения и общего самочувствия – могут дать ему или ей мотивацию к социализации, к повышению физической активности, к более тщательному соблюдению диетических ограничений и, в конечном счете, к поддержанию новой, сниженной массы тела [Atiyeh B. et al, 2015; Gómez-Sámano M.Á. et al, 2023].
Кроме того, липэктомия или липосакция и подтяжка кожи – могут также быть эффективными средствами исправления косметических дефектов фигуры, связанных с быстрым, резким или массивным, но неравномерным похуданием после бариатрических или психохирургических операций (ГСМ, СБН), предпринятых для лечения ожирения [Herman C.K. et al, 2015; Jiang Z. et al, 2021].
Это, в свою очередь, не только улучшает общее качество жизни пациента с ожирением, похудевшего после бариатрической или психохирургической операции, его самооценку и настроение, но и может дать мотивацию для дальнейшего похудания, вплоть до полной нормализации массы тела, или для поддержания уже достигнутых результатов [Herman C.K. et al, 2015; Jiang Z. et al, 2021].
Хотя, как уже было сказано выше, удаление висцерального жира у человека в целом обычно не практикуется из-за высокой его травматичности, опасности внутренних кровотечений, абдоминогенного сепсиса и других осложнений – у человека есть один большой кусок висцерального жира, который можно сравнительно легко и безопасно удалить. Это – большой сальник [Andersson D.P. et al, 2014; Lee Y. et al, 2018].
Показано, что дополнение бариатрической операции или абдоминальной липосакции / липэктомии оментэктомией (удалением большого сальника) – улучшает липидный и гликемический профили крови, чувствительность тканей к инсулину, снижает уровень лептина в крови и способствует более эффективному похуданию и/или более эффективному поддержанию достигнутой новой, сниженной массы тела [Andersson D.P. et al, 2014; Lee Y. et al, 2018].

Перспективы модификации генома клеток пациентов для профилактики и лечения ожирения
Наблюдения об эффекте трансплантации гемопоэтических (паренхиматозных) стволовых клеток от худощавого донора
Достаточно давно было известно о том, что аллогенная или аутологичная трансплантация стволовых кроветворных клеток (алло- или ауто-ТСКК), проведенная по онкогематологическим или аутоиммунным показаниям – является фактором риска развития у реципиента в будущем ожирения и/или МС [Harvanová Ľ. et al, 2022].
Тому есть много причин. Например, повреждение эндокринных органов (щитовидной и половых желез, надпочечников) в процессе обязательной перед алло- или ауто-ТСКК высокодозной химиотерапии (ВДХТ), или использование для подавления вызванной ВДХТ тошноты и рвоты орексигенных и адипогенных лекарств (например, каннабиноидов, дексаметазона, миртазапина, оланзапина, прегабалина либо габапентина), или применение после трансплантации глюкокортикоидных средств (ГКС) для иммуносупрессии и профилактики отторжения трансплантата или развития реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), а также психологический эффект – нередко развивающаяся в периоде восстановления компенсаторная гиперфагия после окончания периода вызванной ВДХТ тошноты, рвоты и анорексии [Harvanová Ľ. et al, 2022].
Также не является секретом для онкогематологов и ревматологов, занимающихся ТСКК – тот факт, что предсуществующее до проведения процедуры ТСКК ожирение – является важным независимым фактором риска неблагоприятного исхода этой процедуры. Исходное наличие ожирения повышает риск отторжения трансплантата [Molinero L.L. et al, 2016], риск развития РТПХ или рецидива злокачественного новообразования либо аутоиммунного заболевания, для лечения которого изначально и предпринималась процедура алло-ТСКК, риск смертности от этих двух причин [Gjærde L.K. et al, 2024], ухудшает общую переносимость ВДХТ и повышает риск развития осложнений ВДХТ со стороны различных органов – сердечно-сосудистой системы, печени, почек, ЦНС – и риск смертности от этих осложнений [Gleimer M. et al, 2015; Pereira A.Z. et al, 2021].
Тем интереснее обсудить отмеченный некоторыми авторами эффект зависимости долгосрочного влияния алло-ТСКК на массу тела реципиента – от массы тела и характера телосложения донора на момент проведения процедуры алло-ТСКК [Weiss B.M. et al, 2013].
А именно, наблюдение о том, что проведенная по онкогематологическим или аутоиммунным показаниям алло-ТСКК от худощавого на момент пересадки кроветворных стволовых клеток донора – реципиенту, исходно страдавшему ожирением – нередко приводит к долгосрочному снижению или даже полной нормализации массы тела реципиента. Несмотря на все описанные выше негативные эффекты самой процедуры ТСКК, предрасполагающие к развитию ожирения (например, из-за повреждения эндокринных органов при ВДХТ, или из-за орексигенного и адипогенного действия посттрансплантационных ГКС) [Weiss B.M. et al, 2013].
Механизм такого действия алло-ТСКК от худощавого донора к страдающему ожирением реципиенту – пока остается невыясненным. Однако можно предположить, что он имеет какое-то отношение к изменению профиля экспрессии генов и секреции цитокинов пересаженными донорскими иммунокомпетентными клетками, и к связанной с этим модификации того микроокружения, в котором находятся клетки жировой ткани реципиента [Weiss B.M. et al, 2013].
Безусловно, применить алло-ТСКК от худощавого донора для лечения ожирения как такового – вне контекста наличия у потенциального реципиента коморбидного тяжелого онкогематологического или аутоиммунного заболевания, являющегося показанием к ТСКК – никому сегодня не придет в голову. Сама идея подобного подхода к лечению ожирения ныне кажется безумием, в свете чрезвычайно высокой токсичности, плохой переносимости и потенциальной высокой летальности процедуры алло-ТСКК (в частности, ВДХТ) – и особенно как раз у пациентов с ожирением, проблем с поиском совместимого худощавого донора, риска развития РТПХ после этой операции, необходимости в длительной послеоперационной иммуносупрессии и т.д. [Weiss B.M. et al, 2013].
Но теоретически – если бы когда-либо в будущем удалось снизить токсичность и летальность процедуры алло-ТСКК до приемлемых вне онкогематологического или ревматологического контекста уровней, и одновременно – облегчить подбор подходящих, совместимых по группе крови, резус-фактору и антигенам тканевой гистосовместимости худощавых доноров – то такой метод лечения ожирения имел бы право на жизнь [Weiss B.M. et al, 2013].
Более того, в будущем можно себе гипотетически представить и такую ситуацию, при которой наличие совместимого худощавого донора – вообще не будет требоваться для применения данного метода лечения ожирения [Weiss B.M. et al, 2013].
Вполне можно себе гипотетически представить в некоем будущем мобилизацию в кровь или извлечение непосредственно из костного мозга стволовых кроветворных клеток самого пациента с ожирением (так же, как это делается сегодня перед ауто-ТСКК, проводимой по онкогематологическим или аутоиммунным показаниям), их последующую генетическую модификацию in vitro в нужную сторону, соответствующую некоему «условно худощавому» профилю секреции цитокинов, а затем – аутотрансплантацию этих генетически модифицированных стволовых кроветворных клеток самому же пациенту, предварительно кондиционированному с помощью ВДХТ [Weiss B.M. et al, 2013].
При таком варианте этой процедуры априори решается проблема тканевой совместимости и поиска подходящего совместимого худощавого донора, нивелируется риск развития РТПХ после операции ТСКК. Зато возникает проблема с тем, что мы пока не понимаем, что именно и как именно нужно модифицировать в геноме собственных стволовых кроветворных клеток пациента с ожирением, чтобы приблизить их паттерны секреции цитокинов к таковым у худощавых людей и активировать липолиз в жировой ткани пациента после проведения ему ауто-ТСКК [Weiss B.M. et al, 2013]. 

Терапия мезенхимальными стволовыми клетками или их продуктами
Мезенхимальные стволовые клетки костного мозга (КМ) – это те клетки стромы КМ, которые, в отличие от гемопоэтических (паренхиматозных) стволовых клеток КМ, не имеют шансов стать родоначальниками какой-либо из линий клеток крови (эритроцитов, тромбоцитов, гранулоцитов или лимфоцитов). Зато они могут дифференцироваться в фибробласты (клетки соединительной ткани), в адипоциты (клетки жировой ткани), в хондроциты (клетки хрящевой ткани), в остеобласты (клетки костной ткани), в миоциты (клетки мышечной ткани), в эндотелиоциты (клетки эндотелия сосудов), в нервные клетки и т.п. [Lee C.W. et al, 2017; Payab M. et al, 2018].
При пересадке реципиенту донорских стволовых кроветворных клеток КМ – мезенхимальные стволовые клетки КМ, наряду с попавшими в забор донорских образцов зрелыми адипоцитами, остеобластами, клетками эндотелия костномозговых сосудов и т.п. – обычно рассматриваются как нежелательный «клеточный мусор». Они отфильтровываются на клеточном сепараторе в процессе подготовки и гомогенизации донорской клеточной взвеси, а затем уничтожаются или выбрасываются в биологические отходы [Lee C.W. et al, 2017; Payab M. et al, 2018].
Однако в последние десятилетия растет интерес к пересадке именно мезенхимальных донорских стволовых клеток для лечения самых разных заболеваний, в том числе – ожирения и МС [Lee C.W. et al, 2017; Payab M. et al, 2018].
Внутривенное, подкожное или интраназальное введение клеточной взвеси «нормальных», то есть полученных от здорового донора без ожирения или из эмбриональной пуповинной крови, мезенхимальных стволовых клеток – как в клинической практике, так и в экспериментах на животных – приводит к снижению массы тела и к нормализации биохимических параметров (липидного и гликемического профилей крови, показателей воспаления и оксидативного стресса в крови) [Lee C.W. et al, 2017; Payab M. et al, 2018].
Еще более эффективной в этом отношении, чем введение самих мезенхимальных стволовых клеток от здорового (худощавого) донора – оказалась пересадка дифференцированных из них ex vivo, с помощью соответствующих факторов роста, бурых адипоцитов, или же пересадка кусочков бурой жировой ткани здорового донора целиком (т.е. вместе с мезенхимальными стволовыми клетками жировой ткани и адипоцитами на разных стадиях своего жизненного цикла) [Lee C.W. et al, 2017; Payab M. et al, 2018].
Предполагается, что в основе положительного влияния введения мезенхимальных стволовых клеток или пересадки кусочков бурой жировой ткани от здорового (не страдающего ожирением) донора на снижение массы тела и на метаболические параметры – лежит изменение профиля секреции адипокинов «новыми», донорскими жировыми клетками [Pham D.V. et al, 2023].
Можно представить себе в некотором не столь отдаленном будущем изъятие у пациента с ожирением его собственных мезенхимальных стволовых клеток, их генетическое редактирование ex vivo с целью нормализации их цитокинового и метаболического профиля, или же просто их содержание в таком микроокружении с правильным набором ростовых факторов, в котором они будут производить «правильный», более метаболически адекватный набор адипокинов – а затем их введение обратно пациенту [Pham D.V. et al, 2023].
Некоторые же виды мезенхимальной клеточной терапии – вообще не предполагают введения реципиенту живых донорских мезенхимальных стволовых клеток, либо не ставят их выживание и приживление в организме реципиента обязательным условием эффективности терапии [Lee C.W. et al, 2017; Payab M. et al, 2018].
Так, показано, что внутривенное, подкожное или интраназальное введение клеточных лизатов, приготовленных из мезенхимальных стволовых клеток здоровых (худощавых) доноров, или супернатанта (культуральной жидкости), в котором содержались и выращивались ex vivo эти клетки – хотя и менее эффективно, чем введение живых мезенхимальных стволовых клеток или пересадка бурых адипоцитов от здорового донора, и требует систематического введения, а не однократной процедуры пересадки – но тоже способствует снижению массы тела и нормализации метаболических параметров [Lee C.W. et al, 2017; Payab M. et al, 2018].
Клеточные лизаты из мезенхимальных стволовых клеток или супернатант (культуральная жидкость) из-под них – содержат их секретом (совокупность секретируемых ими цитокинов, ростовых факторов и других продуктов их жизнедеятельности), а также их экзосомы (внеклеточные пузырьки, выделяемые ими во внешнюю среду и содержащие различные белковые и липидные сигнальные молекулы) [Lee C.W. et al, 2017; Payab M. et al, 2018].

Генетическое редактирование in vivo с помощью CRISPR/Cas9 вирусных векторов
В экспериментальных моделях алиментарного ожирения на животных, редактирование генома in vivo при помощи CRISPR/Cas9 и вирусных векторов с внедрением метаболически благоприятных полиморфизмов ряда генов (например, INSR, LEPR, 5-HTTLPR), или с исправлением исходно метаболически неблагоприятных их вариантов – позволяет добиться снижения массы тела до 20-30% от исходной. Это при том, что для всех ныне существующих методов лекарственного лечения ожирения – включая наиболее клинически эффективные, такие, как применение агониста ГПП-1 семаглутида, или двойного агониста ГИП и ГПП-1 тирзепатида – большим успехом считается добиться снижения массы тела всего около 15-20% от исходной [Masi D. et al, 2022; Jayachandran M. et al, 2023; Zhu H. et al, 2023; Leuillier M. et al, 2023].
Интерес к перспективам такого метода лечения ожирения проявляют в том числе и психиатры. Об этом свидетельствует систематический обзор, посвященный перспективам генетической модификации центральной (гипоталамической) регуляции аппетита и расхода энергии в покое именно у психиатрических пациентов, с целью профилактики или лечения ожирения у них, опубликованный в сентябре 2024 года в журнале Molecular Psychiatry [Saeed S. et al, 2024].

Заключение

Мы надеемся, что после внимательного изучения данной статьи у читателя сложилось достаточно четкое представление:
1) о важности модификации образа жизни психиатрических пациентов (соблюдения низкокалорийной диеты и увеличения физической активности) – для борьбы с ожирением или для профилактики его развития;
2) о роли хронического носительства Helicobacter pylori в патогенезе алиментарного ожирения, и о важности ее эрадикации у ее носителей для эффективной борьбы с ожирением или профилактики его развития;
3) о возможностях выбора более метаболически благоприятных, потенциально менее орексигенных и/или менее адипогенных и диабетогенных, вариантов схем ПФТ – например, АП третьего поколения вместо АП первого и второго поколений, СИОЗС или СИОЗСиН вместо ТЦА и миртазапина и т.п.;
4) о немедикаментозных альтернативах применению ПФТ как таковой – в частности, об ЭСТ, АКТ, ФИКТ, КПТ, ТМС, ТГТ, кетаминовой терапии и др.;
5) о важности эффективного устранения депрессивной и/или негативной симптоматики для повышения физической активности пациентов, и о том, что получаемый от этого положительный эффект иногда может перевешивать орексигенное и адипогенное действие применяемых для этого лекарств;
6) о важности психотерапевтической и психофармакологической борьбы с тревогой для устранения стресс-индуцированного переедания у психиатрических пациентов;
7) о сравнительной эффективности и безопасности, сравнительных преимуществах и недостатках всех доступных на сегодняшний день опций как фармакологической (в диапазоне от достаточно давно известных метформина, бетагистина, орлистата и сибутрамина – и до новейших семаглутида и тирзепатида), так и нефармакологической борьбы с ожирением в психиатрии – в диапазоне от неинвазивной нейромодуляции (ТМС, tDCS, чрескожной СБН), использования БОС, ГБОТ или ТПА, и вплоть до радикальных хирургических методов – таких, как бариатрические операции для ограничения потребления калорий и/или психохирургические вмешательства для модификации пищевого поведения, липосакцию и/или оментэктомию для быстрого снижения жировой массы;
8) о перспективных, активно исследуемых ныне, методах лечения ожирения – например, МКТ, ТФМ, in vivo редактировании генома пациента с помощью CRISPR/Cas9 технологий, и о разрабатываемых рядом фармацевтических компаний перспективных лекарств для лечения ожирения;
9) о возможностях адъювантного к научным методам использования в лечении ожирения некоторых методов комплементарной и альтернативной медицины – в частности, гирудотерапии, апитерапии, иглоукалывания, лимфодренажного массажа, сауны, фитотерапии растительными термоджениками и антиоксидантами, сероводородных ванн и др.


Дата поступления: 01.11.2024
Received: 01.11.2024
Принята к печати: 29.11.2024
Accepted: 29.11.2024

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.