Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2024
Рациональные подходы к применению миртазапина в психоневрологической и общесоматической практике. Обзор литературы №06 2024
Номера страниц в выпуске:77-83
Аннотация
Антидепрессант миртазапин широко известен как препарат с уникальным фармакологическим профилем, характеризующийся высокой эффективностью, безопасностью, переносимостью и широко применяется в практике медицинских специалистов различного профиля. Несмотря на то, что миртазапин часто рассматривают как тетрациклический антидепрессант (АД) III поколения, синергия фармакологических эффектов позволяет рассматривать его как антидепрессант отдельной фармакологической категории препаратов так называемого тройного действия. В настоящем обзоре авторы рассмотрели фармакологические обновления миртазапина и обобщили результаты исследований его эффектов при депрессии, коморбидной различным психоневрологическим и общесоматическим патологиям. Миртазапин характеризуется сравнительно скорым наступлением антидепрессивного эффекта, отсутствием явлений инициальной тревоги и беспокойства на старте терапии, фармакологически индуцированной апатии, а также таких нежелательных явлений, как угнетение сексуальных функций и тошнота (напротив, препарат стимулирует сексуальное влечение и обладает противорвотным действием). В психиатрической практике доказали свою эффективность комбинации с включением миртазапина и других АД при лечении терапевтически резистентных депрессий. Кроме того, миртазапин эффективен как средство дополнительной терапии шизофрении. Широкое клиническое применение миртазапина для лечения депрессий, сопровождающихся нарушениями сна, сниженным аппетитом, продиктовано его анксиолитической, противоболевой, антигистаминной и антикрейвинговой активностью. Миртазапин имеет доказанное положительное влияние на качество жизни пациентов с депрессией, при коморбидных состояниях в наркологической и психоневрологической практике, а также как средство дополнительной терапии мультиморбидных состояний у онкобольных. Появление на российском фармацевтическом рынке ородисперсных таблеток (ОДТ) миртазапина – препарата Мирзатен® Ку-таб® – открывает новые возможности в клинической практике в связи с более высокой терапевтической приверженностью пациентов, принимающих такую лекарственную форму. В связи с чем видится перспективным дальнейшее изучение указных эффектов данного препарата и расширение границ его применения не только в психоневрологической, но и в общемедицинской практике.
Ключевые слова: ородисперсные таблетки, повышение комплаентности терапии, расстройства сна, депрессия, тревога, нарушения пищевого поведения.
Для цитирования: К.Ю. Зальмунин, В.Д. Менделевич. Рациональные подходы к применению миртазапина в психоневрологической и общесоматической практике. Обзор литературы. Психиатрия и психофармакотерапия. 2024; 6: 77–83. DOI: 10.62202/2075-1761-2024-26-6-77-83
Антидепрессант миртазапин широко известен как препарат с уникальным фармакологическим профилем, характеризующийся высокой эффективностью, безопасностью, переносимостью и широко применяется в практике медицинских специалистов различного профиля. Несмотря на то, что миртазапин часто рассматривают как тетрациклический антидепрессант (АД) III поколения, синергия фармакологических эффектов позволяет рассматривать его как антидепрессант отдельной фармакологической категории препаратов так называемого тройного действия. В настоящем обзоре авторы рассмотрели фармакологические обновления миртазапина и обобщили результаты исследований его эффектов при депрессии, коморбидной различным психоневрологическим и общесоматическим патологиям. Миртазапин характеризуется сравнительно скорым наступлением антидепрессивного эффекта, отсутствием явлений инициальной тревоги и беспокойства на старте терапии, фармакологически индуцированной апатии, а также таких нежелательных явлений, как угнетение сексуальных функций и тошнота (напротив, препарат стимулирует сексуальное влечение и обладает противорвотным действием). В психиатрической практике доказали свою эффективность комбинации с включением миртазапина и других АД при лечении терапевтически резистентных депрессий. Кроме того, миртазапин эффективен как средство дополнительной терапии шизофрении. Широкое клиническое применение миртазапина для лечения депрессий, сопровождающихся нарушениями сна, сниженным аппетитом, продиктовано его анксиолитической, противоболевой, антигистаминной и антикрейвинговой активностью. Миртазапин имеет доказанное положительное влияние на качество жизни пациентов с депрессией, при коморбидных состояниях в наркологической и психоневрологической практике, а также как средство дополнительной терапии мультиморбидных состояний у онкобольных. Появление на российском фармацевтическом рынке ородисперсных таблеток (ОДТ) миртазапина – препарата Мирзатен® Ку-таб® – открывает новые возможности в клинической практике в связи с более высокой терапевтической приверженностью пациентов, принимающих такую лекарственную форму. В связи с чем видится перспективным дальнейшее изучение указных эффектов данного препарата и расширение границ его применения не только в психоневрологической, но и в общемедицинской практике.
Ключевые слова: ородисперсные таблетки, повышение комплаентности терапии, расстройства сна, депрессия, тревога, нарушения пищевого поведения.
Для цитирования: К.Ю. Зальмунин, В.Д. Менделевич. Рациональные подходы к применению миртазапина в психоневрологической и общесоматической практике. Обзор литературы. Психиатрия и психофармакотерапия. 2024; 6: 77–83. DOI: 10.62202/2075-1761-2024-26-6-77-83
Rational approaches to the use of mirtazapine in neuropsychiatric and general somatic practice. Literature review
K.Yu. Zalmunin1, V.D. Mendelevich21 Kazan (Volga Region) Federal University, Department of Neurology with courses in Psychiatry, Clinical Psychology and Medical Genetics, 1A Chehova str., 420012, Kazan, Russia; zalmunin.konstantin@yandex.ru;
2 Kazan State Medical University, Department of Psychiatry and Medical Psychology, 80 Volkova str., 420012, Kazan, Russia.
Abstract
The antidepressant mirtazapine is widely known as a drug with a unique pharmacological profile, characterized by high efficacy, safety, tolerability and is widely used in the practice of medical specialists of various profiles. Despite the fact that mirtazapine is often considered as a tetracyclic antidepressant of the third generation, the synergy of pharmacological effects allows it to be considered as an antidepressant of a separate pharmacological category of drugs of the so-called triple action. In this review, the authors reviewed the pharmacological updates of mirtazapine and summarized the results of studies of its effects in depression, comorbid to various neuropsychiatric and general somatic pathologies. Mirtazapine is characterized by a relatively rapid onset of an antidepressant effect, the absence of phenomena of initial anxiety and anxiety at the start of therapy, pharmacologically induced apathy, as well as undesirable phenomena such as suppression of sexual functions and nausea (on the contrary, the drug stimulates sexual desire and has an antiemetic effect). In psychiatric practice, combinations with mirtazapine and other antidepressants have proven effective in the treatment of therapeutically resistant depression. In addition, mirtazapine is effective as a means of complementary therapy for schizophrenia. The widespread clinical use of mirtazapine for the treatment of depression, accompanied by sleep disorders, decreased appetite, is dictated by its anxiolytic, analgesic, antihistamine and anti-craving activity. Mirtazapine has a proven positive effect on the quality of life of patients with depression, comorbid conditions in narcological and neuropsychiatric practice, as well as as a means of additional therapy for multimorbid conditions in cancer patients. The appearance of orodispersible tablets (ODT) of mirtazapine – the drug Mirzaten® Q-tab® on the Russian pharmaceutical market opens up new opportunities in clinical practice due to the higher therapeutic commitment of patients taking this dosage form. Current data indicate that mirtazapine also has antioxidant, anti-inflammatory and anti-apoptotic effects, which makes it promising to further study the indicated effects of this drug and expand the boundaries of its use not only in neuropsychiatric, but also in general medical practice.
Keywords: orodispersible tablets, increasing therapy compliance, sleep disorders, depression, anxiety, eating disorders.
For citation: K.Yu. Zalmunin, V.D. Mendelevich. Rational approaches to the use of mirtazapine in neuropsychiatric and general somatic practice. Literature review. Psychiatry and psychopharmacotherapy. 2024; 6: 77–83. DOI: 10.62202/2075-1761-2024-26-6-77-83
Введение
Выполненное в 1988 г. De Boer T. et al. исследование под названием ORG-3770 положило начало пониманию нейрофармакологического действия молекулы [12], которая в 1994 году в Нидерландах была зарегистрирована как лекарственное вещество миртазапин. Впоследствии миртазапин стал одним из самых высоковостребованных клиницистами и наиболее эффективных антидепрессантов [10], применяемых в психиатрии, наркологии, неврологии и общесоматической медицине. Широкая распространенность назначений миртазапина объясняется удобством его применения (1 раз в сутки), отсутствием в начале терапии миртазапином характерного для ряда других АД преходящего усиления тревоги (инициальной тревоги) за счет мягкого седативного действия, а также многообразием клинических эффектов, рассматриваемых в этой статье. Появление новой, не имеющей аналогов в РФ, диспергируемой в полости рта формы выпуска миртазапина (Мирзатен® Ку-таб®) открывает новые терапевтические возможности перед врачами. Применение ородисперсных таблеток (ОДТ) позволяет сделать прием миртазапина еще более удобным (растворяются за несколько секунд, обладают приятным вкусом, не требуют запивания1), что положительным образом отражается на комплаентности терапии [28]. Пациент, принимающий ородисперсные таблетки, избавлен от излишнего внимания и не будет вынужден отвечать на часто неудобные вопросы окружающих. Delini-Stula A. et al. (2009) выяснили, что 75% пациентов отдают предпочтение ОДТ миртазапина в сравнении с обычной таблетированной формой, что обусловлено, в том числе, достоверно меньшим набором массы тела респондентами (Р=0,0015) в ходе 6 недель лечения (рис. 1) [16].
Клинические данные свидетельствуют о том, что увеличение массы тела, которое рассматривается как наиболее частый побочный эффект во время лечения миртазапином, наблюдается примерно у 10-15% пациентов. Предполагается, что набор массы тела является результатом блокады гистаминергических, а также серотонинергических 5-НТ2 и 5-НТ3 рецепторов, которые играют важную роль в регуляции процесса питания и чувства насыщения. Соответственно, блокада этих рецепторов стимулирует увеличение объема потребляемой пищи, уменьшая чувство сытости [16, 30, 34]. Ранее ородисперсные таблетки антипсихотика оланзапин исследовались на предмет более быстрого (в сравнении с обычной таблетированной формой выпуска оланзапина) прохождения по желудочно-кишечному тракту, что, по мнению исследователей, проводило к сокращению продолжительности взаимодействия препарата с пилорическими 5-НТ2-, а также желудочно-кишечными 5-НТ2- и 5-НТ3-рецепторами. Это привело к меньшему нарушению механизма обратной связи по чувству насыщения и, как следствие, к меньшему увеличению веса у респондентов, что подтвердилось клиническими исследованиями [16, 14, 36]. Поскольку миртазапин, как и оланзапин, обладает высоким сродством к центральным, а также желудочно-кишечным 5-НТ2- и 5-НТ3-рецепторам, предположительно, более быстрое прохождение ОДТ миртазапина по ЖКТ и сокращение продолжительности взаимодействия с данными рецепторами объясняет меньший набор веса пациентами, принимающими ородисперсную форму миртазапина, в сравнении с его обычной формой [13]. Важно отметить, что при этом не было зарегистрировано изменений в антидепрессивной эффективности миртазапина в зависимости от формы его выпуска.
Упоминания также заслуживает тот факт, что прием ОДТ миртазапина положительно отражается на частоте явлений тошноты у пациентов, в том числе с коморбидными заболеваниями, в сравнении с обычной таблетированной формой [21].
Фармакодинамика, фармакокинетика и фармакологические эффекты миртазапина
Миртазапин классифицируют как норадренергический и специфический серотонинергический антидепрессант (НиССА) [35], однако его можно отнести к антидепрессантам так называемого тройного действия, восполняющим дефицит трех моноаминов (дофамина, серотонина, норадреналина) [2]. Блокируя серотониновые 5-HT2- и 5-НТ3-рецепторы, молекула миртазапина усиливает серотонинергическую передачу только через серотониновые 5-HT1-рецепторы. В эффектах участвуют оба пространственных энантиомера: S(+)-энантиомер блокирует α2-адренорецепторы и серотониновые 5-HT2-рецепторы, а также происходит блокада гистаминовых Н1-рецепторов [15], чем обусловлено седативное действие. По сравнению с различными другими типами антидепрессантов, миртазапин отличается тем, что не препятствует обратному захвату серотонина, норадреналина или активности моноаминоксидазы [11]. Фармакодинамика миртазапина и ее связь с клиническими эффектами при различных патологиях выглядит следующим образом (рис. 2), однако в данной статье авторами представлен материал по эффектам миртазапина в лечении депрессии и сопутствующей патологии, в соответствии с показаниями к применению препарата.
Кроме непосредственного антидепрессивного действия, миртазапин имеет многочисленные дополнительные фармакодинамические эффекты, актуальные для лечений коморбидных состояний. Например, его положительное влияние на архитектуру сна связано с блокировкой рецепторов 5-HT2, при этом миртазапин, улучшая качество и продолжительность сна, не угнетает фазу REM-сна, в отличие от антидепрессантов группы СИОЗС [40]. Как известно, антидепрессанты из группы СИОЗС могут повышать уровень кортизола, а секреция кортизола под действием миртазапина, напротив, снижается [23]. Тот факт, что молекула миртазапина увеличивает серотонинергическую передачу, дает основания считать, что действие этого препарата наступает быстрее, чем при использовании препаратов СИОЗС [18].
Миртазапин в психиатрической практике
Депрессивный эпизод
Миртазапин эффективен при лечении большого депрессивного расстройства и при лечении других депрессий, что подтверждено в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях, в которых его сравнивали с плацебо и другими антидепрессантами [10]. В психиатрической практике находят свое применение комбинации миртазапина с другими антидепрессантами с целью преодоления терапевтической резистентности при лечении пациентов с тяжелыми депрессивными эпизодами. Вместе с тем комбинация миртазапина с СИОЗС, СИОЗСиН, или ТЦА, или с другим атипичным АД (например, тразодоном) считается относительно безопасной [1]. Комбинация миртазапина и антидепрессантов группы СИОЗСиН получила название «Калифорнийское ракетное топливо» [35]. Дозы антидепрессантов в подобных комбинациях варьируются в зависимости от переносимости обоих препаратов, тяжести и длительности депрессии, степени терапевтической резистентности и эффекта комбинированной терапии от средних (например, 150-225 мг венлафаксина + 15-30 мг миртазапина) до высоких, субмаксимальных и даже максимальных (например, 300-375 мг венлафаксина + 45 мг миртазапина). Такая комбинация может применяться длительно на протяжении многих месяцев и даже лет, при наличии к ней показаний. Она может быть избрана уже на 2-3-м шаге алгоритма терапии резистентных депрессий, хорошо переносится, безопасна и не ассоциируется с возникновением каких-либо дополнительных проблем, помимо известных НЯ обоих препаратов [1, 35, 36]. Кроме того, Meagher D. et al. (2006) описали эффективную комбинацию дулоксетина и миртазапина под названием «Лимерикское ракетное топливо» (применялись дозировки 60 мг дулоксетина и 30 мг миртазапина соответственно) [25].
Сам по себе миртазапин, судя по данным литературы, крайне редко вызывает или даже вообще никогда не вызывает развития серотонинового синдрома (СС), тем не менее, несмотря на потенциальное повышение риска СС, «серотониновые коктейли», включающие сразу несколько серотонинергических агентов, в том числе миртазапин, и рассчитанные на максимально возможное усиление серотонинергической нейротрансмиссии, имеют применение только в особо резистентных случаях [1]. Один из популярных «коктейлей» подобного типа, получивший особое название – «Ньюкаслский серотониновый коктейль», включает в себя одновременное назначение сильного ингибитора ОЗ серотонина (кломипрамина 150-300 мг/сут или венлафаксина 150-375 мг/сут), миртазапина (15-45 мг/сут), 5-гидрокситриптофана (50-150 мг/сут; прекурсор серотонина), какого-либо 5-HT1A-парциального агониста или 5-HT2A/C-антагониста (например, буспирона 30 мг/сут, или арипипразола 5-7,5 мг/сут, или кветиапина 100-300 мг/сут) и лития (600-900 мг/сут; кофактор триптофан-декарбоксилазы) [1]. Авторы обращают внимание на то, что применение подобных комбинаций имеет смысл рассматривать исключительно в ходе нахождения пациента в психиатрическом стационаре.
Расстройства сна при депрессии
Большинство страдающих депрессией людей предъявляют жалобы на различные нарушения сна [22]. Прием миртазапина значительно улучшает непрерывность сна, сокращает его латентность, значительно увеличивает общее время сна и его качество, при этом не сокращая фазу REM-сна у депрессивных пациентов. С одной стороны, давно известно, что депрессивные состояния сопровождаются резким уменьшением латентности REM-фаз сна (времени до наступления первой REM-фазы), увеличением общего количества и продолжительности REM-фаз, что приводит к частым ночным пробуждениям, кошмарам, развитию субъективного ощущения «невыспанности», поверхностного, беспокойного сна. Известно также, что депривация сна (полная или частичная – лишение только REM-фаз) оказывает антидепрессивное действие и что применение большинства АД, в том числе флуоксетина, оказывает сильное подавляющее влияние на REM-сон. Это признается важной частью их антидепрессивного эффекта [40, 1]. С другой стороны, подавление REM-сна, свойственное большинству АД, в частности из групп СИОЗС и СИОЗСиН, ассоциируется с возникновением чувства усталости, сонливости, вялости, апатии днем (по аналогии с искусственной депривацией REM-сна), с нарушениями памяти и другими когнитивными нарушениями (т.к. REM-сон играет важную роль в консолидации памяти и в переработке накопленной за день информации). В том числе это тоже может объяснять, почему миртазапин улучшает не только сон, но и когнитивное функционирование больных с депрессиями (ведь он не нарушает консолидацию памяти во сне, происходящую именно в REM-фазах) [40, 1]. Было проведено исследование на здоровых добровольцах, которым было предложено принять однократную дозу миртазапина. В результате анализа данных было установлено, что миртазапин оказывал положительное влияние на медленноволновой сон по сравнению с плацебо, а также его прием улучшил показатель непрерывности сна и уменьшил количество и продолжительность пробуждений, одновременно повысив индекс эффективности сна [7].
Депрессия с нарушениями пищевого поведения
Способность миртазапина значительно повышать аппетит и вызывать прибавку массы тела у пациентов с депрессией в большинстве случаев рассматривается как нежелательное явление, однако этот эффект может выступить положительным свойством в контексте лечения состояний, сопровождающихся пониженным аппетитом. Выраженная противорвотная, снотворно-седативная, анксиолитическая и антидепрессивная активность миртазапина способствует не только эффективному купированию коморбидных с нервной анорексией (НА) депрессий, тревоги и бессонницы, но и снижению за счет развивающейся при приеме миртазапина седации, свойственной многим больным с НА чрезмерной, порой даже изнуряющей физической активности, предпринимаемой «в целях похудения». Важно, что стабильность ремиссии при лечении нарушений аппетита миртазапином сохранялась на протяжении последующих 11 мес. наблюдения [1, 30, 33, 35].
Шизофрения
Шизофрения – это хроническое психическое расстройство с тяжелым течением. Шизофрения входит в 15 ведущих причин инвалидности во всем мире: продолжительность жизни больных шизофренией короче, чем в среднем в популяции; они более подвержены риску суицида и соматических заболеваний (включая сердечно-сосудистые, пульмонологические, онкологические заболевания и ожирение). Качество жизни пациентов с шизофренией снижено, а функциональные исходы, как правило, неблагоприятны [3]. Ангедония, абулия, социальная отчужденность, скудность мышления и когнитивная дисфункция – вот некоторые из негативных симптомов шизофрении [3, 41]. Миртазапин оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в лечении негативных симптомов шизофрении. Миртазапин присоединяли к антипсихотику (клозапин) в качестве дополнительной терапии для лечения негативных симптомов шизофрении в 8-недельном эксперименте. Результаты показали, что лечение значительно снизило баллы SANS по сравнению с плацебо, особенно по подшкалам SANS абулия/апатия и ангедония/асоциальность [42].
Зависимости
В исследовании Liappas J. et al. (2005) среди респондентов, злоупотреблявших алкоголем, у 41,7% испытуемых, наряду с аддикцией, были диагностированы тревожно-депрессивные симптомы [24]. В течение 4–5 недель после детоксикации пациенты с алкоголизмом были случайным образом распределены для прохождения лечения миртазапином в сочетании с психотерапией, вторая группа получала только психотерапию. Группа с комбинированным подходом значительно превзошла контрольную группу с точки зрения доказанного снижения симптомов. В последующем исследовании было установлено превосходство миртазапина над венлафаксином в лечении пациентов с коморбидной алкогольной зависимостью [24].
Миртазапин в неврологической практике
Депрессия при эпилепсии
Депрессия является одним из основных психиатрических состояний, которое оказывает пагубное влияние на качество жизни людей с эпилепсией (11-62%) [27, 39]. Эпилепсия и депрессия могут быть связаны двунаправленным образом: наличие эпилепсии увеличивает риск депрессии, в то время как наличие депрессии увеличивает вероятность эпилепсии, а пациенты с эпилепсией, находящиеся в депрессии, склонны к суициду в 4-5 раз чаще, чем люди без эпилепсии [8]. Согласно клиническим исследованиям, антидепрессанты, в т.ч. миртазапин, безопасны для пациентов с эпилепсией при использовании в терапевтических дозах [17].
Депрессия при болезни Альцгеймера
Основным фактором ранней госпитализации пациентов с болезнью Альцгеймера (БА) чаще всего являются психиатрические и поведенческие симптомы. Высокая частота этих симптомов у пациентов с депрессией и БА подчеркивает необходимость приема антидепрессанта, который сочетает в себе благотворное воздействие на эти симптомы и имеет хороший профиль безопасности [9]. Поскольку серотонинергическая и норадренергическая нейротрансмиссия регулируют настроение, сон и аппетит, миртазапин может быть эффективен при лечении пациентов с депрессией, страдающих БА. Миртазапин продемонстрировал многообещающие эффекты для пациентов с БА, которые также сталкиваются с грустью, инсомнией, беспокойством и потерей веса [31].
Постинсультная депрессия
Наиболее распространенными и сложными нейропсихиатрическими последствиями сосудистых катастроф являются те, что связаны с депрессией, которая может возникнуть вследствие перенесенного инсульта (20-40% перенесших инсульт) [37]. Исследование показало, что миртазапин успешно купировал постинсультную депрессию, и лишь 5,7% пациентов, получавших лечение миртазапином, продолжали испытывать соответствующие симптомы [29].
Миртазапин в общесоматической практике
Депрессия при респираторных заболеваниях
Большинство пациентов с хронической обструктивной болезнью легких испытывают одышку, которая существенно снижает качество их жизни и может проводить к депрессии [26]. Миртазапин обладает эффектами, которые, возможно, могут улучшать настроение за счет изменения обработки и восприятия афферентной информации в мозге у пациентов с одышкой и коморбидной депрессией. Способность миртазапина ингибировать рецепторы 5-HT2 и 5-HT3 позволяет ему не проявлять некоторые негативные эффекты других регулярно назначаемых антидепрессантов, а ингибирование рецепторов H1 помогает улучшить аппетит и сон у пациентов [19].
Депрессия при онкозаболеваниях
Тошнота и нарушения сна являются частыми и неприятными побочными эффектами при лечении онкозаболеваний [21]. Эффективность ородисперсных таблеток миртазапина оценивалась для купирования тревожно-депрессивных симптомов в пилотном открытом перекрестном исследовании на респондентах с онкопатологией на поздних стадиях. Было изучено, как терапия миртазапином повлияла на уровень выраженности симптомов депрессии у пациентов с онкозаболеваниями (тяжесть их боли, аппетит, режим сна, вес и общее качество жизни). Согласно результатам открытого исследования, миртазапин может быть эффективен при лечении симптомов депрессии, а также для улучшения качества жизни у пациентов с онкозаболеваниями, в том числе на поздних стадиях болезни [38].
Депрессия при сердечно-сосудистых заболеваниях
Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование продемонстрировало эффективность и безопасность миртазапина среди пациентов кардиологического профиля, госпитализированных с инфарктом миокарда, у которых также развилась депрессия. Миртазапин не повлиял на артериальное давление, частоту сердечных сокращений, интервалы QT или QRS, что позволило сделать выводы о безопасности миртазапина для пациентов с отягощенным кардиологическим анамнезом, включая тех, которые недавно перенесли инфаркт миокарда [20]. Это подтвердилось в ретроспективном исследовании на основании катамнеза ранее госпитализированных респондентов с кардиологической патологией [6].
Режим дозирования
Миртазапин, как и другие АД рецепторного действия (например, миансерин или тразодон), обладает дозозависимыми эффектами. При малых дозах (до 15 мг/сут) миртазапин является фактически сильным и высокоселективным инверсным агонистом H1-гистаминовых рецепторов и оказывает исключительно снотворно-седативное действие, а также стимулирующее воздействие на аппетит, не проявляя выраженного антидепрессивного действия [1, 4, 32, 35]. С увеличением дозировки миртазапина в его рецепторном профиле начинают играть заметную роль другие его свойства, как то сильный инверсный агонизм к пресинаптическим тормозным a2-адренорецепторам, что приводит к увеличению высвобождения в синаптическую щель всех трех основных моноаминовых нейромедиаторов – серотонина, норадреналина и дофамина. С увеличением дозы миртазапина в рекомендованном производителем диапазоне доз для лечения депрессий (15-30-45 мг/сут) прогрессивно усиливаются не только его общий антидепрессивный эффект, но и его стимулирующие, психоэнергизирующие, антиангедонические, антиапатические, норадренергические и дофаминергические свойства [1]. В случае наличия обоснованных опасений возможных в начале терапии нежелательных явлений (НЯ), таких как чрезмерная сонливость и седация, ортостатическая гипотензия и тахикардия и т.д., лечение миртазапином рекомендовано начинать с малых доз, равно как и у пациентов с мультиморбидной патологией, выраженной инсомнией, и у получающих препараты, которые могут ингибировать метаболизм миртазапина в печени (например, некоторые СИОЗС, такие как флувоксамин), дальнейшее увеличение дозировки, при необходимости, рекомендуется проводить плавно [1, 2, 4, 5, 32, 35].
Многие специалисты в области психофармакотерапии согласны, что полная терапевтическая доза миртазапина хорошо переносится и редко сопровождается развитием М-холиноблокирующих и a1-адреноблокирующих НЯ. Сонливость чаще развивается на низких дозах, чем на высоких, поскольку при использовании миртазапина в дозах менее 15 мг/сут антигистаминные эффекты преобладают над норадренергическими и серотонинергическими.
Таким образом, в контексте седации начальная доза
30 мг/сут часто более эффективна и не уступает по переносимости в сравнении с дозой 7,5 мг/сут. В европейских исследованиях не обнаружено различий между дозами миртазапина 15 и 30 мг/сут по выраженности седативного эффекта [1, 4, 5, 32, 35]. По мнению Schatzberg A.F., DeBattista C. (2019), основанному на анализе европейских исследований, в большинстве случаев лечение депрессии миртазапином рекомендуется начинать сразу с полной терапевтической дозы (30 мг/сут), без опасений излишней седации [5].
Заключение
1. Антидепрессант миртазапин обладает высоким профилем эффективности, безопасности и переносимости, а его уникальная фармакологическая характеристика позволяет считать его антидепрессантом тройного (серотонинергического, дофаминергического и норадренергического) действия. Кроме собственно антидепрессивного и анксиолитического действия, миртазапин улучшает качество сна, стимулирует аппетит, сексуальное влечение, эффективен в лечении терапевтически резистентных депрессий, а также как средство для лечения депрессий, коморбидных различным патологиям в психоневрологической и общесоматической практике.2. Появление на российском фармакологическом рынке диспергируемых в полости рта таблеток миртазапина (Мирзатен® Ку-таб®) открывает новые терапевтические возможности перед врачами. Ородисперсные таблетки позволяют сделать прием миртазапина еще более удобным (растворяются за несколько секунд, обладают приятным вкусом, не требуют запивания), что положительным образом отражается на комплаентности терапии.
Дата поступления: 15.11.2024
Received: 15.11.2024
Принята к печати: 03.12.2024
Accepted: 03.12.2024
Список исп. литературыСкрыть список1. Беккер Р.А., Быков Ю.В. Каликста (миртазапин) – ценный терапевтический агент при резистентных депрессиях и не только. Обзор литературы с комментариями. Психиатрия и психофармакотерапия. 2019; 5: 36-49. [Bekker R.A., Bykov Yu.V. Kaliksta (mirtazapin) – cennyj terapevticheskij agent pri rezistentnyh depressiyah i ne tol'ko. Obzor literatury s kommentariyami. Psihiatriya i psihofarmakoterapiya. 2019; 5: 36-49. (In Russ.)]
2. Дробижев М.Ю., Кикта С.В. Как выбирать антидепрессант для лечения депрессии? Социальная и клиническая психиатрия. 2008. 4(18); 82-92. [Drobizhev M.YU., Kikta S.V. Kak vybirat' antidepressant dlya lecheniya depressii? Social'naya i klinicheskaya psihiatriya. 2008. 4(18); 82-92. (In Russ.)]
3. Медведев В.Э. Комплексная терапия шизофрении: проблемы и решения. Психиатрия и психофармакотерапия. 2023. 5(25); 29-42. [Medvedev V.E. Kompleksnaya terapiya shizofrenii: problemy i resheniya. Psihiatriya i psihofarmakoterapiya. 2023. 5(25); 29-42. (In Russ.)]
4. Морозов П.В. Клинические особенности действия миртазапина (ремерона). Психиатрия и психофармакотерапия. 2005. 7(4); 223-225. [Morozov P.V. Klinicheskie osobennosti dejstviya mirtazapina (remerona). Psihiatriya i psihofarmakoterapiya. 2005. 7(4); 223-225. (In Russ.)]
5. Шацберг А.Ф., ДеБаттиста Ч. Руководство по клинической психофармакологии (пер. с англ. ; под общ. ред. Смулевича А.Б., Иванова С.В). 3е изд. М.: МЕДпресс-информ. 2019. 656 с. [Schatzberg A.F., DeBattista C. Manual of Clinical Psychopharmacology (per. s angl.; pod obshch. red. Smulevicha A.B., Ivanova S.V). 3e izd. M.: MEDpress-inform. 2019. 656 s.]
6. Allen N.D., Leung J.G., Palmer B.A. Mirtazapine’s effect on the QT interval in medically hospitalized patients. Mental Health Clin. 2020; 10(1): 30-33. doi: 10.9740/mhc.2020.01.030.
7. Aslan S., Isik E., Cosar B. The effects of mirtazapine on sleep: a placebo controlled, double-blind study in young healthy volunteers. Sleep. 2002; 25: 677–679.
8. Blumer D. Epilepsy and suicide: a neuropsychiatric analysis. In: Trimble M., Schmitz B. (Eds). The neuropsychiatry of epilepsy. Cambridge University Press. 2002; 107-116. doi: 10.1017/CBO9780511544354.008.
9. Caraci F., Copani A., Nicoletti F., Drago F. Depression and Alzheimer’s disease: neurobiological links and common pharmacological targets. Eur J Pharmacol. 2010 626(1):64-71. doi: 10.1016/j.ejphar.2009.10.022.
10. Cipriani A., Toshiaki A.F., Salanti G., et al. Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multiple-treatments meta-analysis. The Lancet. 2009; 373(9665):746-58. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60046-5.
11. Ciraulo D., Shader R. Pharmacotherapy of Depression (2nd ed.). Humana Press. 2011; 423 p.
12. De Boer T., Maura G., Raiteri M., et al. Neurochemical and autonomic pharmacological profiles of the 6-aza-analogue of mianserin, Org 3770 and its enantiomers. Neuropharmacology. 1988; 27(4):399-408. doi: 10.1016/0028-3908(88)90149-9.
13. De Boer T. The effects of mirtazapine on central noradrenergic and serotonergic neurotransmission. Int Clin Psychopharmacol 1995; 10(4):19-23. doi: 10.1097/00004850-199512004-00004.
14. De Haan L., van Amelsvoort T., Rosien K., Linszen D. Weight loss after switching from conventional olanzapine tablets to orally disintegrating olanzapine tablets. Psychopharmacology (Berl). 2004; 175(3): 389-90. doi: 10.1007/s00213-004-1951-2.
15. Delbressine L., Moonen M., Kaspersen F., et al. Pharmacokinetics and biotransformation of mirtazapine in human volunteers. Clin Drug Investig. 1998; 15(1):45-55. doi: 10.2165/00044011-199815010-00006.
16. Delini-Stula A., van Oers H., van Willigenburg A., et al. Treating depression with different galenical drug formulations: Does it make a difference? The comparison of mirtazapine fast dissolving formulation (FDT) with conventional mirtazapine tablets (CT). Int J Psychiatry Clin Pract. 2009; 13(2): 109-16. doi: 10.1080/13651500802485262.
17. Górska N., Słupski J., Cubała W.J., et al. Antidepressants in epilepsy. Neurol Neurochir Pol. 2018; 52(6): 657-661. doi: 10.1016/j.pjnns.2018.07.005.
18. Hassanein E.H.M., Althagafy H.S., Baraka M.A., et al. Pharmacological update of mirtazapine: a narrative literature review. Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. 2024; 397: 2603-2619. doi.org/10.1007/s00210-023-02818-6.
19. Higginson I., Brown S., Oluyase A., et al. Mirtazapine to alleviate severe breathlessness in patients with COPD or interstitial lung diseases (BETTER-B): an international, multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 mixed-method trial. The Lancet Respiratory Medicine. 2024; 12 (10): 763-774.
20. Honig A., Kuyper A.M., Schene A.H., et al. Treatment of post-myocardial infarction depressive disorder: a randomized, placebo-controlled trial with mirtazapine. Psychosom Med. 2007; 69(7): 606-13. doi: 10.1097/PSY.0b 013e31814b260d.
21. Kim S.W., Shin I.S., Kim J.M., et al. Effectiveness of mirtazapine for nausea and insomnia in cancer patients with depression. Psychiatry Clin Neurosci. 2008; 62(1): 75-83. doi: 10.1111/j.1440-1819.2007.01778.x.
22. Krystal A.D. Sleep and psychiatric disorders: future directions. Psychiatr Clin North Am. 2006; 29(4): 1115-30. doi: 10.1016/j.psc.2006.09.001.
23. Laakmann G., Hennig J., Baghai T., Schule C. Mirtazapine acutely inhibits salivary cortisol concentrations in depressed patients. Ann NY Acad Sci. 2004; 1032: 279-82. doi: 10.1196/annals.1314.038.
24. Liappas J., Paparrigopoulos T., Tzavellas E., Rabavilas A. Mirtazapine and venlafaxine in the management of collateral psychopathology during alcohol detoxification. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2005; 29(1): 55-60. doi: 10.1016/j.pnpbp.2004.10.005.
25. Meagher D., Hannan N., Leonard M. Duloxetine-mirtazapine combination in depressive illness: The case for Limerick 'rocket fuel'. Irish Journal of Psychological Medicine. 23(3): 116-118. doi: 10.1017/S0790966700009782.
26. Moens K., Higginson I.J., Harding R., et al. Are there differences in the prevalence of palliative care-related problems in people living with advanced cancer and eight non-cancer conditions? A systematic review. J Pain Symptom Manage. 2014; 48(4): 660-77. doi: 10.1016/j.jpainsymman.2013. 11.009.
27. Mula M. Epilepsy and psychiatric comorbidities: drug selection. Curr Treat Options Neurol. 2017; 19(12):44. doi: 10.1007/s11940-017-0483-0.
28. Navarro V. Improving Medication Compliance in Patients with Depression: Use of Orodispersible Tablets. Adv Ther. 2010; 27(11): 11. doi: 10.1007/s12325-010-0073-y.
29. Niedermaier N., Bohrer E., Schulte K., et al. Prevention and treatment of poststroke depression with mirtazapine in patients with acute stroke. J Clin Psychiatry. 2004; 65(12): 1619-23. doi: 10.4088/jcp.v65n1206.
30. Nutt D. Mirtazapine: pharmacology in relation to adverse effects. Acta Psychiatr Scand. 1997; 96(391): 31-7. doi: 10.1111/j.1600-0447.1997.tb05956.x.
31. Raji M.A., Brady S.R. Mirtazapine for treatment of depression and comorbidities in Alzheimer disease. Ann Pharmacother. 2001; 35(9):1024-7. doi: 10.1345/aph.10371.
32. Sadock B.J., Sadock V.A., Ruiz P. Kaplan and Sadock’s synopsis of psychiatry, behavioral sciences/clinical psychiatry. 11th edition. Philadelphia: Wolters Kluwer. 2015.
33. Safer D.L., Darcy A.M., Lock J. Use of mirtazapine in an adult with refractory anorexia nervosa and comorbid depression: A case report. Int J Eat Disord. 2011; 44(2): 178-181. doi: 10.1002/eat.20793.
34. Simansky K.J. Serotonergic control of the organization of feeding and satiety. Behav Brain Res. 1996; 73(1-2):37-42. doi: 10.1016/0166-4328(96) 00066-6.
35. Stahl S. Stahl's essential psychopharmacology: Neuroscientific basis and practical applications (4th ed.). Cambridge University Press. 2013.
36. Stip E., Anselmo K., Wolfe M., et al. Longterm treatment with atypical antipsychotics and risk of weight gain. Drug Saf. 2006; 29: 550-2.
37. Taylor-Rowan M., Momoh O., Ayerbe L., et al. Prevalence of pre-stroke depression and its association with post-stroke depression: a systematic review and meta-analysis. Psychol Med. 2019; 49(4):685-696. doi: 10.1017/S0033291718002003.
38. Theobald D.E., Kirsh K.L., Holtsclaw E., et al. An open-label, crossover trial of mirtazapine (15 and 30 mg) in cancer patients with pain and other distressing symptoms. J Pain Symptom Manage. 2002; 23(5): 442-7. doi: 10.1016/s0885-3924(02)00381-0.
39. Wiglusz M.S., Cubała W.J., Gałuszko-Węgielnik M., et al. Mood disorders in epilepsy-diagnostic and methodological considerations. Psychiatr Danub. 2012; 24:44-50.
40. Winokur A., De Martinis N., McNally D., et al. Comparative effects of mirtazapine and fluoxetine on sleep physiology measures in patients with major depression and insomnia. J Clin Psychiatry 2003; 64(10): 1224-9. doi: 10.4088/jcp.v64n1013.
41. Yang A.C., Tsai S.-J. New targets for schizophrenia treatment beyond the dopamine hypothesis. Int J Mol Sci. 2017; 18(8): 1689. doi: 10.3390/ijms 18081689.
42. Zoccali R., Muscatello M.R., Cedro C., et al. The effect of mirtazapine augmentation of clozapine in the treatment of negative symptoms of schizophrenia: a double-blind, placebo-controlled study. Int Clin Psychopha- rmacol. 2004; 19(2): 71-6. doi: 10.1097/00004850-200403000-00003.