Информация предназначена только для профессионалов в области здравоохранения.
Вы можете зайти как пользователь социальных сетей
Демографическая характеристика пациентов
Параметр
Плацебо (n=53)
Пролонгированный рисперидон
25 мг (n=52)
50 мг (n=57)
75 мг (n=52)
Возраст, лет
средний
39,98
38,62
36,42
38,48
диапазон
20–53
18–55
19–53
18–54
Пол, м/ж
40/13
36/16
42/15
33/19
Раса, абс. (%)
европейцы
27(51)
20 (38)
26(46)
18 (35)
чернокожие
17 (32)
23 (44)
19 (33)
30 (58)
испанцы
8 (15)
4 (8)
9 (16)
3 (6)
другие
1 (2)
5 (10)
3 (5)
Исходный диагноз, абс. (%)
Шизофрения
47 (89)
49 (94)
49 (86)
50 (96)
Шизоаффективное расстройство
6 (11)
8 (14)
2 (4)
Средний балл
84,38
81,25
85,77
82,29
PANSS в исходном состоянии (СО)
(2,15)
(1,70)
(1,90)
(1,93)
Предшествующая терапия антипсихотиками, абс. (%)
37 (70)
35 (67)
42 (74)
Примечание. СО – стандартная ошибка. В связи с округлением сумма процентов может не равняться 100
Рис. 1. Средние изменения общего балла PANSS к концу исследования у госпитализированных и амбулаторных пациентов, получающих плацебо (белые столбцы) или пролонгированный рисперидон (все дозы, серые столбцы), оцененные либо через 12 нед терапии, либо к последнему визиту. Достоверные различия между группой плацебо и госпитализированной группой активной терапии: 12 нед – p=0,014, последний визит – p<0,001. Достоверные различия между группой плацебо и амбулаторной группой активной терапии к последнему визиту p<0,005.
Рис. 2. Средние изменения баллов факторов PANSS к концу исследования у пациентов, получающих плацебо (n=41; белые столбцы) или пролонгированный рисперидон (все дозы, n=133; серые столбцы).
Рис. 3. Процент пациентов, получающих плацебо (n=40, белые столбцы) или пролонгированный рисперидон (все дозы, n=133; серые столбцы), расцененные по шкале CGI-тяжести как “не болен”, “очень легко болен” или “легко болен” в исходном состоянии и к концу исследования.
Фармакологическая терапия стабильных больных шизофренией направлена на предотвращение рецидивов и уменьшение тяжести последующих обострений (АПА, 1997; Kane, 1999). За последнее десятилетие использование традиционных нейролептиков для острой и поддерживающей терапии несколько сократилось благодаря появлению атипичных антипсихотиков, которые вызывают достоверно меньше серьезных побочных явлений, особенно экстрапирамидных симптомов (Marder и Meibach, 1994; Weiden и соавт., 1996; Kane, 1999). Рисперидон – один из атипичных антипсихотиков – продемонстрировал превосходство над традиционными нейролептиками в снижении риска рецидива у больных шизофренией (Csernansky и соавт., 2002). Несмотря на ожидания, что снижение частоты и тяжести побочных явлений при применении атипичных антипсихотиков существенно улучшит соблюдение режима терапии, результат оказался весьма скромным. В одном исследовании выявлено небольшое улучшение режима лечения атипичными препаратами в сравнении с традиционными (Dolder и соавт., 2002), но недавно проведенный метаанализ частоты обострений в клинических исследованиях обнаружил, что лишь рисперидон (из всех препаратов указанной группы) обладает доказанными преимуществами при сравнении с традиционными нейролептиками (Leucht и соавт., 2003). Таким образом, пероральное применение даже новейших препаратов значительно ограничивает их эффективность при длительной терапии. Относительно применения пролонгированных форм можно констатировать, что до сих пор клинический опыт был ограничен депо-формами традиционных нейролептиков. Исследования показали, что применение депо существенно снижает частоту обострений по сравнению с пероральными формами, поэтому депо широко применяются при поддерживающей терапии (Dencker, 1984; Babiker, 1987; Davis и соавт., 1994; Kane и соавт., 1998; Kane, 1999). Несмотря на то что атипичные антипсихотики переносятся значительно лучше, депо-формы традиционных нейролептиков широко назначаются в основном стигматизированным пациентам, больным с отказом от терапии и при принудительном лечении. Результаты клинических исследований свидетельствуют, что когнитивный дефицит и снижение критики неотъемлемо связаны с шизофренией, поэтому длительный прием пероральных антипсихотиков не оптимален для поддерживающей терапии психически больных пациентов. Не так давно появилась возможность изучения первого пролонгированного атипичного антипсихотика рисперидона. Эффективность пролонгированного рисперидона была продемонстрирована в 12-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 370 госпитализированных и амбулаторных больных шизофренией. Общую эффективность измеряли по шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS), в группах активной терапии уменьшение баллов каждые 2 нед достоверно превосходило группу плацебо (Kane и соавт., 2003; Risperdal Consta, 2003). Достоверно большая редукция отмечена как в позитивных, так и в негативных симптомах по сравнению с плацебо. У пациентов, получавших пролонгированный рисперидон в дозе 25 мг, частота экстрапирамидных побочных явлений была сходной с группой плацебо, несколько большую частоту наблюдали в группах 50 и 75 мг. Шкалы экстрапирамидных симптомов продемонстрировали достоверное уменьшение экстрапирамидных симптомов (ЭПС) в группе получавших 25 мг пролонгированного рисперидона в сравнении с плацебо (Kane и соавт., 2003). Длительное исследование также выявило, что даже у стабильных пациентов может наступать значимое улучшение после перевода на пролонгированный рисперидон (Fleischhacker и соавт., 2003) согласно модели течения шизофрении, включающей периоды обострений и стабилизации, которую необходимо обновить с использованием понятия “симптоматическая ремиссия”. Хотя популяция госпитализированных пациентов представлена наиболее тяжелыми больными шизофренией и представляет собой взыскательный тест на эффективность препаратов, назначение пролонгированного антипсихотика целесообразно и в госпитальных условиях. Несмотря на то что длительность госпитализации коротка, предпочтительно начинать пролонгированную терапию в стационаре (Weiden и соавт., 1995). Эффективный пролонгированный атипичный антипсихотик особенно важен для пациентов, которым планируется продолжать антипсихотическую терапию после выписки из стационара, поскольку риск прекращения лечения и последующего обострения заболевания у этих пациентов весьма высок. Кроме того, начало терапии пролонгированным средством в стационаре под контролем медицинского персонала повышает приемлемость подобной терапии для пациента на амбулаторном этапе лечения. По этим причинам мы провели 12-недельное изучение результатов краткосрочной терапии пролонгированным рисперидоном в госпитальных условиях. Демонстрация эффективности препарата в этой популяции пациентов могла бы помочь изменить отношение пациентов к долгосрочной терапии, начиная с пребывания в стационарных условиях.
Методы Данные по этой популяции больных были получены в ходе рандомизированного двойного слепого многоцентрового (41 центр в США) 12-недельного исследования в параллельных группах больных шизофренией и шизоаффективным расстройством, соответствующих критериям DSM-IV (АПА, 1994). В ходе исследования изучали эффективность и безопасность пролонгированного рисперидона у 439 пациентов, описание всего исследования уже опубликовано (Kane и соавт., 2003). После недельного скринингового периода дозы предшествующих антипсихотиков были постепенно снижены с последующей отменой, одновременно с этим пациентов переводили на пероральный рисперидон. В начале 12-недельной двойной слепой фазы пациенты были рандомизированы, факторы стратификации включали исследователя, статус пациента (госпитализирован/амбулаторный) и общий балл PANSS к началу рандомизации. Пациенты получали внутримышечные инъекции пролонгированного рисперидона (25, 50 или 75 мг) либо плацебо каждые 2 нед. Пациенты получали различные дозы перорального рисперидона в течение 3 нед: те, кто получал пролонгированный рисперидон 25, 50 или 75 мг, получали 2, 4 или 6 мг рисперидона соответственно, получавшие плацебо в инъекциях – соответственно таблетки плацебо. Исследование проводилось в соответствии с требованиями правил GCP Хельсинкской декларации. Пациенты К моменту начала исследования популяция госпитализированных пациентов составляла 214 человек. В нее входили пациенты в возрасте 18–55 лет с диагнозом шизофрении или шизоаффективного расстройства в соответствии с критериями DSM-IV. Критериями включения были общий балл PANSS 60–120 и хорошее соматическое здоровье. К критериям исключения относились применение депо традиционных нейролептиков в течение 120 дней перед началом исследования, злокачественный нейролептический синдром в анамнезе, симптомы поздней дискинезии, беременность и лактация, наличие суицидальных мыслей или риск жестокого поведения. Относительно применения сопутствующих медикаментов: антихолинергические препараты (при ЭПС) и пропранолол (при акатизии) были постепенно отменены в период включения, их прием мог быть возобновлен в случае возобновления ЭПС или акатизии во время исследования. Прием остальных медикаментов не запрещался (за исключением антидепрессантов, прописанных с целью коррекции сна). При нарушениях сна рекомендовалось использовать темазепам, золпидем или хлорал гидрат. Для коррекции ажитации было возможным применение лоразепама в максимальной недельной дозе 42 мг в течение первых 2 нед после рандомизации, 38 мг/нед в последующие 2 нед и 16 мг/нед в остальное время исследования. Методы оценки Оценку эффективности и безопасности проводили перед переводом на пероральный рисперидон, в 3-недельный период приема перорального рисперидона и инъекций пролонгированного рисперидона и в период монотерапии пролонгированным рисперидоном. Психотические симптомы оценивали 1 раз в 2 нед по шкале PANSS (Kay и соавт., 1987), общее клиническое состояние оценивали еженедельно с использованием шкалы общего клинического впечатления – CGI (Guy, 1976). Побочные эффекты исследователь записывал каждые 2 нед. Двигательные нарушения оценивали каждые 2 нед по оценочной шкале экстрапирамидных симптомов (ESRS), оценка включала в себя объективные частоту и тяжесть, субъективную тяжесть паркинсонизма, дискинезии, акатизии и дистонии (Chouinard и соавт., 1980). Результаты лабораторных тестов, электрокардиограммы и массу тела оценивали каждые 2 нед. Все исследователи прошли обучение по использованию оценочных шкал (ESRS и PANSS). Боль в месте инъекции оценивали пациенты по 100-балльной визуально аналоговой шкале (ВАШ, где 0 – отсутствие боли, 100 – непереносимая боль) непосредственно после каждой инъекции. Исследователи оценивали боль в месте инъекции, гиперемию, воспаление и напряжение по категориальной шкале (отсутствие, легкая, средней тяжести, тяжелая). Исследователи оценивали место инъекции при каждом визите. Анализ данных Первичный анализ базы данных исследования был произведен с учетом госпитализации пациента в начале исследования. Данные трех дозовых групп пациентов были объединены с целью адекватного анализа. Первичной переменной для эффективности было среднее изменение общего балла PANSS от исходного состояния (окончание периода включения) к окончанию исследования через 12 нед или к моменту прекращения терапии по различным причинам (анализ данных последнего посещения). Клиническим ответом на терапию считалась 20% и более редукция общего балла PANSS. Вторичные переменные для эффективности включали средние изменения факторов PANSS, процент респондеров к концу исследования и более строгие критерии редукции общего балла PANSSі40% и і60%, а также пропорцию пациентов, оцененных по CGI как “не болен”, “очень легко болен” или “легко болен”. Данные PANSS представлены как средний ± стандартное отклонение (SD) для исходного состояния и окончания исследования, изменения баллов – как скорректированное среднее изменение ± стандартная ошибка (SE). Первичную оценку эффективности (все пациенты, получившие хотя бы 1 дозу препарата) и безопасности (все пациенты, получившие хотя бы 1 дозу и прошедшие хотя бы 1 визит после начала исследования) проводили с использованием аналитических процедур для первичного анализа (Kane и соавт., 2003). Парные t-тесты использовали для анализа изменений от исходного состояния; анализ ковариационной модели (ANCOVA) применяли для выявления межгрупповых различий с использованием факторов исходного состояния и групп терапии.
Результаты Всего рандомизированы 214 пациентов: 53 в группу плацебо и 161 в три дозовые группы пролонгированного рисперидона. Дозовые группы и группа плацебо были однородными по возрасту, полу, расовому составу, исходному диагнозу и общему баллу PANSS (см. таблицу). Всего полностью завершили 12-недельное исследование 74 пациента. Прекращение терапии чаще наблюдали в группе плацебо (44/53, 83%), чем в группах пролонгированного рисперидона (всего в 3 группах 96/161, 60%). Наиболее частыми причинами прекращения терапии были неадекватный ответ (36 и 23% в группах плацебо и пролонгированного рисперидона соответственно), побочные явления (11 и 14% соответственно) и согласованный выход из исследования (13 и 10% соответственно). По причине неадекватного ответа больше случаев прекращения терапии наблюдали в группе 25 мг пролонгированного рисперидона и 2 мг перорального рисперидона в качестве “прикрытия” (32,7%), чем среди пациентов, получавших более высокие дозы: 23,1% пациентов, получавших 50 мг пролонгированного рисперидона и 4 мг перорального рисперидона, и 15,4% пациентов, получавших 75 мг пролонгированного рисперидона и 6 мг перорального рисперидона. По сравнению с госпитализированными пациентами в группе амбулаторных пациентов случаи прекращения терапии отмечены реже (в группе плацебо – 31/54, 57,4%, в группах пролонгированного рисперидона – 77/171, 45%). Прекращение терапии по причине неадекватного клинического ответа среди амбулаторных пациентов было сравнимым для всех трех доз: 9,4% в группе 25 мг, 11,9% в группе 50 мг и 12,1% в группе 75 мг. Оценки при последнем визите (LOCF) получены для 41 пациента из группы плацебо и 133 пациентов из групп пролонгированного рисперидона. Эти данные базируются на госпитализированных пациентах, прошедших визит в исходном состоянии и несколько последующих визитов согласно расписанию.
Эффективность С учетом первичной переменной для эффективности – изменений общего балла PANSS – у госпитализированных пациентов, получавших пролонгированный рисперидон, отмечена достоверно большая редукция, чем в группе плацебо, при анализе 12-недельного окончания исследования (среднее изменение ± стандартная ошибка: пролонгированный рисперидон –17,06±1,88, n=57; плацебо –4,73±4,50, n=10, p=0,014) или при последнем визите (LOCF; среднее изменение ± стандартная ошибка: пролонгированный рисперидон –9,27±1,44, n=133; плацебо 0,72±2,59, n=41; p<0,001). Изменения среднего балла PANSS были сходными и у амбулаторных пациентов (рис. 1). В конце исследования редукция баллов факторов PANSS позитивных симптомов, негативных симптомов, дезорганизации мышления и враждебности/агрессивности была достоверно больше в группе пролонгированного рисперидона, чем в группе плацебо (рис. 2). Также имелась тенденция к большей редукции для пролонгированного рисперидона баллов фактора тревоги/депрессии, хотя она и не достигла статистической значимости. Изменения средних баллов факторов PANSS к концу исследования были сходными как для госпитализированных, так и для амбулаторных пациентов, получавших пролонгированный рисперидон. За исключением фактора дезорганизации мышления, в котором у амбулаторных пациентов отмечена значимо большая редукция, чем у госпитализированных (p<0,01), достоверных межгрупповых различий в редукции баллов факторных оценок между разными популяциями пациентов не выявлено. Пропорция пациентов с клиническим ответом к концу исследования (і20% редукция общего балла PANSS) была достоверно выше в группе пролонгированного рисперидона, чем в группе плацебо (респондеры: пролонгированный рисперидон 66/133, 50%; плацебо 11/41, 27%; p=0,012). Достоверно большая пропорция пациентов в группе пролонгированного рисперидона по сравнению с группой плацебо продемонстрировала 40% и более редукцию общего балла PANSS (23% против 5%; p=0,01). Эффективность терапии также оценивали по шкале CGI. Как показано на рис. 3, процент пациентов, расцененных как “не болен”, “очень легко болен” или “легко болен”, был достоверно выше к концу исследования в группе пролонгированного рисперидона, чем в группе плацебо (32% против 5% соответственно, p=0,0023). У госпитализированных и амбулаторных больных, получавших пролонгированный рисперидон, выявлена сходная пропорция пациентов, расцененных как “не болен”, “очень легко болен” или “легко болен”. В исходном состоянии 8% госпитализированных пациентов были расценены как “не болен”, “очень легко болен” или “легко болен”, к концу исследования этот показатель составил 32%, что свидетельствует о четырехкратном увеличении. В исходном состоянии 24% амбулаторных пациентов были расценены как “не болен”, “очень легко болен” или “легко болен”, к концу исследования – 49%, т.е. произошло двукратное увеличение.
Безопасность Достоверных различий между субъективной оценкой ESRS (пункты 1–11) или объективной оценкой ESRS для паркинсонизма (пункты 13–30) между группами пролонгированного рисперидона и плацебо в любой момент исследования выявлено не было. Баллы тяжести двигательных расстройств были низкими для дискинезии, дистонии и акатизии на протяжении всего периода исследования. Изменения баллов тяжести двигательных расстройств (пункты 1–11) для госпитализированных и амбулаторных пациентов, получающих пролонгированный рисперидон, были сравнимыми. В общем частота возникновения побочных явлений была низкой во всех группах пролонгированного рисперидона: головная боль (25%), ажитация (22%), психоз (17%), бессонница (17%) и диспепсия (15%) были наиболее часто встречавшимися побочными явлениями. Частота ЭПС была сходной в группах плацебо (15%) и группой 25 мг пролонгированного рисперидона (12%), в группах 50 и 75 мг отмечена несколько большая частота ЭПС (21 и 37% соответственно). Госпитализированные и амбулаторные пациенты, получавшие пролонгированный рисперидон, продемонстрировали сходную частоту общих побочных эффектов. У амбулаторных пациентов отмечены головная боль (22%), ажитация (19%), психоз (13%), бессонница (19%) и диспепсия (5%). Средняя прибавка массы тела была выше (p=0,003) в группе пролонгированного рисперидона, чем в группе плацебо, хотя величина прибавки была умеренной (к концу исследования: пролонгированный рисперидон +2,3 кг, плацебо –0,43 кг). Боль в месте инъекции была незначительной в обеих группах (к концу исследования средние баллы по ВАШ ± среднее отклонение: пролонгированный рисперидон 12,3±20,01; плацебо 6,71±12,81). Баллы по ВАШ уменьшались от начала исследования к концу, но без статистической достоверности.
Сопутствующая терапия Процент пациентов, получавших дополнительные препараты, сравним в обеих группах (пролонгированный рисперидон 93%, плацебо 89%). Антихолинергические препараты получали 27% пациентов из группы пролонгированного рисперидона в сравнении с 21% в группе плацебо. В группе пролонгированного рисперидона 25 мг только 19% получали антипаркинсонические препараты, в группе 50 мг – 28%, в группе 75 мг – 33%. Наиболее часто применявшимися седативными препаратами были лоразепам, хлорал гидрат, темазепам. Антидепрессанты получали 14% в группе пролонгированного рисперидона в сравнении с 9% плацебо (8% в группе 25 мг, 14% в группе 50 мг, 19% в группе 75 мг).
Обсуждение Терапия пациентов, госпитализированных с обострением шизофрении, несомненно, связана с множеством трудностей. Большей частью это обусловлено несоблюдением режима долгосрочной терапии больными с хроническими формами заболевания. Частичное несоблюдение режима терапии считается самым важным фактором из влияющих на развитие обострения (Ayuso-Gutierrez и del Rio Vega, 1997). К сожалению, хотя атипичные антипсихотики обладают более широким спектром эффективности, чем традиционная нейролептическая терапия, нарушение когнитивных функций и снижение критики, характерные для шизофрении, не позволяют пациентам реализовать потенциал препаратов из-за регулярных нарушений режима терапии в ходе длительного лечения. Успех или неуспех лечения в период госпитализации определяет дальнейшее течение заболевания, поскольку именно на госпитальном этапе появляется возможность формирования психосоциальных и фармакологических основ дальнейшей амбулаторной терапии. Согласно результатам исследования Kane и соавт. (2003 г.) 400 больных шизофренией, включая госпитализированных пациентов, терапия пролонгированным рисперидоном приводит к более глубокой редукции в сравнении с плацебо среднего общего балла PANSS и баллов факторов PANSS; значительное улучшение отмечено в позитивных, негативных симптомах и дезорганизации мышления. Пропорция респондеров (і20% снижение общего балла PANSS) в группе пролонгированного рисперидона составила 50% даже у этой группы пациентов с высокой остротой симптоматики. Более того, к концу исследования 32% больных были расценены как легкобольные по шкале CGI-S. Процент легкобольных пациентов за время исследования значительно увеличился как в группе госпитализированных (в 4 раза), так и среди амбулаторных больных (в 2 раза); разница результатов отражает большее число легкобольных в амбулаторной группе. Это подтверждает предпосылку о необходимости начала терапии пролонгированным рисперидоном на госпитальном этапе лечения, пока пациенты и врачи могут не беспокоиться о вопросах несоблюдения режима терапии. Нужно отметить, что частота прекращения лечения для госпитализированных и амбулаторных пациентов в зависимости от дозы подчеркивает необходимость правильного подбора дозы перорального антипсихотика в 3-недельный период “прикрытия”. В момент рандомизации, возможно, пациенты, получавшие 25 мг пролонгированного рисперидона и 2 мг перорального препарата, требовали более высокой дозы перорального рисперидона для адекватной стабилизации симптомов перед переводом на монотерапию пролонгированным рисперидоном. Это подтверждается дозозависимым эффектом частоты прекращения терапии по причине неадекватного ответа и отсутствием подобного эффекта у амбулаторных пациентов, получавших пролонгированный рисперидон. У амбулаторных пациентов, которые, вероятно, были в другой стадии заболевания, частота прекращения терапии по причине неадекватного ответа была сходной во всех дозовых группах, подтверждая тезис, что 25 мг является наиболее подходящей дозой для поддерживающего лечения. Пролонгированный рисперидон в целом хорошо переносится, частота развития побочных явлений была низкой и сходной с плацебо. Тяжесть двигательных нарушений, оцененная с использованием ESRS, была низкой и сравнимой с плацебо во всех дозовых группах на протяжении всего периода исследования. Между группами госпитализированных и амбулаторных пациентов была небольшая разница в частоте развития побочных явлений, включая ЭПС. Была выявлена четкая зависимость от дозы в частоте развития побочных явлений, особенно ЭПС, с наибольшей частотой в группе 75 мг как среди госпитализированных, так и амбулаторных пациентов. Боль в месте инъекции была минимальной. Средняя прибавка массы тела была низкой. Эти факторы говорят в пользу вероятного повышения приверженности больных терапии этим новым атипичным водорастворимым инъекционным препаратом. При длительной терапии диапазон доз 25–50 мг обеспечит наиболее оптимальные результаты. Как и во всех плацебо-контролируемых исследованиях, на интерпретацию результатов может повлиять ожидаемо высокая частота прекращения терапии, что проявилось и в данном исследовании (Kane и соавт., 2003). Эти результаты совпадают с результатами подобных плацебо-контролируемых исследований антипсихотиков, несмотря на то что в других исследованиях длительность терапии обычно ниже (4–6 нед), что дает меньше времени для прекращения лечения. В этих исследованиях у пациентов, получавших оланзапин, кветиапин или арипипразол, частота прекращения терапии составляла от 46 до 69,6% (Beasley и соавт., 1996a,b; Arvanitis и Miller, 1997; Small и соавт., 1997; Marder и соавт., 2003). Ведущим фактором прекращения терапии является тревога пациента и врача относительно неизвестного препарата при слепом дизайне с использованием плацебо, что может приводить к необоснованно раннему и частому прекращению терапии. Результаты этого анализа говорят о важной роли пролонгированного рисперидона в лечении госпитализированных больных шизофренией, результаты которого невозможно получить при применении депо-традиционных нейролептиков или пероральных атипичных антипсихотиков. Пролонгированный рисперидон позволяет врачу быть уверенным в продолжении терапии сразу после выписки больного из стационара, т.е. в период наиболее высокого риска обострения. Более того, хорошая переносимость пролонгированного рисперидона предполагает хорошее восприятие препарата пациентами при длительной терапии и готовность пациента приходить на последующие инъекции. Использование пролонгированных инъекционных препаратов улучшает взаимоотношения между пациентом и врачом. Отсутствие необходимости контролировать прием препарата и высокий клинический ответ, продемонстрированный в данном исследовании, повышают возможность улучшить долгосрочные результаты лечения у значительного числа больных шизофренией.
Schizophrenia Research, 2004
Список исп. литературыСкрыть список