Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2008

Расстройства сна как ведущие клинические проявления нарушений циркадианных ритмов при депрессии №01 2008

Номера страниц в выпуске:65-72
По данным эпидемиологических исследований, от 50 до 90% больных депрессией жалуются на неудовлетворительное качество сна [14]. Аномалии сна, связанные с депрессией, включают инсомнию, которая проявляется затрудненным засыпанием, увеличением числа ночных пробуждений, ранними утренними пробуждениями, уменьшением продолжительности сна, его глубины и дискомфортными сновидениями.

Нарушения сна, связанные с депрессией
По данным эпидемиологических исследований, от 50 до 90% больных депрессией жалуются на неудовлетворительное качество сна [14]. Аномалии сна, связанные с депрессией, включают инсомнию, которая проявляется затрудненным засыпанием, увеличением числа ночных пробуждений, ранними утренними пробуждениями, уменьшением продолжительности сна, его глубины и дискомфортными сновидениями.
Затрудненное засыпание наиболее отчетливо выступает у молодых пациентов с депрессией, тогда как нарушения непрерывности сна более характерны для пожилых. Гиперсомния также является распространенным нарушением. Другие аномалии сна также обнаруживают связь с депрессией. В Висконсинском когортном исследовании, которое проводилось с 1998 по 2002 г. на выборке из 812 участников, установлена связь депрессии с 2-кратным увеличением частоты гипнагогических галлюцинаций (≥1/мес), 2,1-кратным увеличением частоты спонтанных движений (≥1/мес), 5,1-кратным увеличение частоты паралича во сне (≥1/мес) и 1,3-кратным увеличение частоты катаплексии (≥1/мес) [5].
Наиболее типичным нарушением сна при депрессии является инсомния, которая выявляется примерно у 2/3 пациентов с депрессией (ранняя инсомния, частые пробуждения и ранние утренние пробуждения с затрудненным повторным засыпанием), тогда как 15% больных жалуются на гиперсомнию [6, 7]. Однако у 21% лиц с инсомнией обнаруживаются симптомы большой депрессии и у 13% – генерализованной тревоги [8]. Из всех психических расстройств депрессия наиболее часто сопровождается инсомнией [8–10]. В большинстве случаев аффективных расстройств инсомния предшествует (~40%) или развивается одновременно (~22%) с симптомами аффективной патологии [11]. Более того, инсомния в анамнезе является значимым предиктором последующего развития большой депрессии, а стойкие жалобы на инсомнию в течение 2 нед и более свидетельствуют о манифестации большой депрессии [12]. Характерно, что инсомния, связанная с депрессией, является предшественником аффективных изменений и часто развивается до манифестации отчетливых клинических проявлений депрессии [13]. В 3-летнем продольном эпидемиологическом исследовании с участии 979 взрослых субъектов (возраст 21–30 лет) обнаружено 4-кратное повышение относительного риска развития большой депрессии у субъектов с инсомнией и 2,9-кратное увеличение риска у лиц с гиперсомнией по сравнению с субъектами без жалоб на нарушения сна [12]. Субъектов со стойкой инсомнией относят к группе повышенного риска манифестации первого эпизода большой депрессии (отношение шансов 39,8) по сравнению с теми, у кого симптомы инсомнии редуцируются (отношение шансов 1,6) [9].
В ряде исследований также показано, что нарушения сна являются одним из наиболее значимых предикторов развития первого или повторного депрессивного эпизода [12, 14–16]. Эти данные представляются крайне важными с клинической точки зрения, так как при рекуррентном течении отмечается нарастание тяжести депрессии и сокращение длительности ремиссии с каждым последующим эпизодом. В настоящее время считается установленым, что стабильный ритм сон–бодрствование и адекватная гигиена сна относятся к ключевым факторам профилактики рецидива у пациентов с рекуррентной депрессией [16, 17]. Необходимы дальнейшие исследования для определения ценности раннего распознавания и терапии нарушений сна в профилактике манифестаций психических расстройств.

Возраст, пол и параметры сна при депрессии
Возраст и пол привносят достоверно значимые изменения в клинические проявления большой депрессии. По данным исследования распространенности, 63% из 1029 пациентов в возрасте 60 лет жаловались на нарушения сна. Субъекты, сообщающие о нарушениях сна, обнаруживают примерно 3,7-кратное повышение риска наличия депрессии на момент обследования по сравнению с субъектами без подобных жалоб, даже после внесения поправки на возраст, пол, экономический статус и восприятие здоровья [18]. Связанные с возрастом изменения в параметрах сна у здоровых добровольцев включают нарушения непрерывности сна, редукцию медленноволнового сна, ранние утренние пробуждения, сокращение латентности REM-сна [19, 20]. Причем у пожилых пациентов с депрессией не выявлено значимых отличий от показателей сна у здоровых лиц той же возрастной группы [21, 22].
Дети, страдающие большим депрессивным расстройством, часто жалуются на нарушение сна. Однако при полисомнографических исследованиях не удалось обнаружить их объективных признаков. Bertocci и соавт. [23] изучали субъективные оценки сна у детей 8–17 лет с большим депрессивным расстройством и у здоровых детей, сравнивали субъективные и объективные параметры [23]. У детей с депрессией выявлено достоверное ухудшение сна по четырем шкалам оценки: субъективное качество сна, число пробуждений, длительность пробуждений (в минутах) и легкость пробуждения утром. Несмотря на клинический уровень жалоб на расстройства сна у детей с депрессией, в объективных параметрах электроэнцефалографии (ЭЭГ) не выявлено никаких признаков значимых нарушений сна при депрессии по сравнению с здоровыми детьми. Более того, как ни парадоксально, в подгруппе детей с депрессией с наиболее тяжелыми субъективными нарушениями сна объективные показатели ЭЭГ сна были достоверно лучше, чем у детей с менее отчетливыми жалобами на расстройства сна. Соответственно, эти данные вызывают вопрос о природе жалоб на расстройства сна при депрессии с началом в раннем возрасте.
Сходным образом в работе Lauer и соавт. [22] не обнаружено различий в показателях латентности REM-сна между пациентами с депрессией и субъектами контрольной группы (возраст до 45 лет). Возможно, что депрессия в очень молодом и пожилом возрасте патогенетически отличается от депрессии в среднем возрасте [23]. Половые различия также требуют внимания. У женщин установлена более высокая частота эпизодов d-активности, более выраженные d- и b-активность с более высокой амплитудой и мощностью d- и s-волн [24, 25]. Khan и соавт. изучали проявления половых различий в симптомах большой депрессии у 201 пары дизиготных близнецов разного пола. У субъектов женского пола выявлены достоверно более высокие показатели слабости, гиперсомнии и психомоторной заторможенности в рамках наиболее тяжелого большого депрессивного эпизода, а у субъектов мужского пола – более высокие уровни инсомнии и ажитации.

Нарушения циркадианных ритмов и депрессия
Для дальнейшего рассмотрения связей между депрессией и циркадианными ритмами можно привлечь данные исследований нарушений циркадианных ритмов при депрессии, особенно расстройств сна, связанных с ночной работой (РСНР) и сменой часовых поясов. Регулярная и сменная работа в ночное время оказывает дестабилизирующее действие на циркадианную синхронизирующую систему. Получены данные о связи между депрессией и недостаточным сном, а также между РСНР и больничными листами у лиц со смещенным графиком работы. Особенно сильные корреляции с длительным больничным листом выявлены у лиц со смещенным графиком работы. В перекрестном исследовании Nakata и соавт. вопросники для самооценки заполнили 522 рабочих компании, производящей электрическое оборудование, со сменным графиком работы в возрасте от 18 до 59 лет [27]. Вопросники предназначались для оценки влияния режима сна и депрессивных симптомов на показатели больничных листов. По сравнению с рабочими без больничных листов у лиц с кратковременными больничными листами выявлено достоверное повышение распространенности почти ежедневного раннего утреннего пробуждения. Длительные сроки больничных листов были достоверно связаны с нарушением постоянства сна, ранними утренними пробуждениями, неудовлетворительным ночным сном и повышенным уровнем депрессивных симптомов после внесения поправки на множественные показатели, которые могли исказить результаты оценки. Связь между РСНР и депрессией также изучалась в работе Drake и соавт. [28]. В этом исследовании участвовали 2570 лиц в возрасте от 18 до 65 лет из репрезентативной работающей популяции мегаполиса Детройта. У субъектов с инсомнией или чрезмерной сонливостью, работающих со сменным или непрерывным ночным графиком, было квалифицировано РСНР. У таких субъектов с РСНР выявлены достоверно повышенные показатели частоты язвенной болезни, связанных с сонливостью несчастных случаев, пропусков работы, депрессии, недостаточности семейных отношений и социальной активности по сравнению с рабочими со сменным графиком работы, не соответствующими критериям РСНР. Важно отметить, что в большинстве случаев болезненность, связанная с РСНР, была достоверно выше, чем у работающих в дневное время субъектов с идентичными симптомами.
В случаях сочетания сонливости и инсомнии возможны расстройства циркадианных ритмов, такие как синдром смены часовых поясов, синдром смещения фазы на более раннее или более позднее время, РСНР. Синдром смены часовых поясов является провоцированным перелетом феноменом изменения циркадианных ритмов, который развивается у здоровых субъектов после дальних перелетов со сменой нескольких часовых поясов. Синдром смены часовых поясов обычно связывают с конфликтом между внешними временными стимулами и внутренними биологическими ритмами. Типичные проявления синдрома смены часовых поясов включают инсомнию в течение местного времени сна, слабость в дневное время, снижение концентрации внимания, раздражительность и истощение с легкой депрессией. Эти нарушения объясняются кратковременной десинхронизацией циркадианного ритма до адаптации внутренних биологических часов к новым условиям окружающей среды. Получены достоверные доказательства связи аффективных расстройств с аномалиями циркадианных ритмов, подобных тем, которые имеют место при смене часовых поясов. Katz и соавт. изучали предполагаемые связи между сменой часовых поясов и психической патологией у субъектов, путешествующих самолетом на большие расстояния [29]. Результаты исследования свидетельствуют о том, что десинхронизация циркадианных ритмов и смена часовых поясов могут играть определенную роль в экзацербации серьезных психических расстройств, таких как депрессия.

Изменения архитектуры сна при депрессии
Предполагается, что дисфункции нейротрансмиттерных систем головного мозга, вовлеченных в патофизиологические процессы при психических расстройствах, могут лежать в основе сопутствующих психической патологии нарушений непрерывности и архитектуры сна. Соответственно, мы можем использовать полисомнографию как уникальный неинвазивный метод оценки функции головного мозга и рассматривать сон как своего рода «окно» в нейробиологию психических расстройств, особенно депрессии.
Полисомнографические аномалии выявляются у 40–60% амбулаторных и 90% госпитальных пациентов с депрессивным эпизодом [30]. Полисомнографические данные свидетельствуют о нарушении непрерывности сна (увеличение латентности сна, увеличение общего времени пробуждений во время сна, увеличение частоты ранних утренних пробуждений, сокращение общей продолжительности сна). Характерен абсолютный и относительный (от общего времени сна) дефицит медленноволнового сна. Аномалии REM-сна включают редукцию REM-латентности, увеличение продолжительности первого периода REM-сна, увеличение REM-активности (суммарное количество движений глазных яблок в течение ночи), увеличение REM-плотности (REM-активность/общее время REM-сна) и увеличение доли REM-сна от общего времени сна [31]. В результате оценки циклических параметров также установлено увеличение продолжительности A2- и A3-фазы и снижение A1-фазы в течение NREM-сна, который обнаруживает нестабильность у пациентов с депрессией [32, 33].
Данные современных исследований свидетельствуют о том, что большое депрессивное расстройство также связано с нарушением организации ультрадианного ритма по показателям ЭЭГ-сна. Предполагается, что низкая временная когерентность при депрессии отражает аномальные изменения в организации ЭЭГ-ритмов сна как внутри каждого полушария, так и между полушариями головного мозга. Armitage и соавт. использовали метод перекрестного спектрального анализа ЭЭГ-сна для оценки влияния пола и возраста на ультрадианные ритмы при депрессии [34]. Выполнен сравнительный анализ показателей временной когерентности ультрадианных (80–120 мин) ритмов b-, t- и d-волн, записанных в проекции центрального и париетальных регионов, у 120 симптоматических, не получающих фармакотерапии, депрессивных амбулаторных пациентов и 59 здоровых контрольных субъектов. Межполушарная b- и t-когерентность, а также внутриполушарная когерентность между b- и d-ритмами были достоверно ниже у пациентов с депрессией. Минимальные уровни когерентности зафиксированы у женщин с депрессией, а максимальные – у мужчин из контрольной группы, при этом выраженного влияния возраста на показатели когерентности не обнаружено. Эти данные подтверждают предположение о значительном влиянии пола на патофизиологию депрессии. Дополнительные доказательства этой гипотезы получены в исследовании Liscombe и соавт., изучавших количественные показатели амплитуды ЭЭГ в периодах REM-сна при депрессии [35]. В целом показано снижение медленных частот в периодах REM-сна с достоверным эффектом REM-периодов в отношении амплитуды d-, t- и a-волн. Дополнительно следует отметить тот факт, что временные изменения в t-амплитуде в периодах REM-сна были наиболее выраженными у женщин с большим депрессивным расстройством. Результаты этого исследования свидетельствуют о том, что ЭЭГ-амплитуда подвержена систематическим временным изменениям в течение последовательных периодов REM-сна, а также имеет зависимые от заболевания и пола компоненты.

Полисомнографические аномалии как маркеры патологических состояний или личностных черт
Наличие и выраженность полисомнографических аномалий могут быть маркерами депрессии и зависеть от тяжести депрессии, а также могут быть маркерами повышенного риска манифестации или рецидива депрессии, связанными с генетической детерминированностью депрессивного расстройства. Jindal и соавт. сравнили профили ЭЭГ-сна у 27 пациентов с единичным эпизодом большой депрессии и у 53 пациентов с рекуррентной униполярной большой депрессией, которые подвергались исследованию сна до и после нефармакологической терапии на ранних этапах ремиссии [36]. Установлены более выраженные нарушения непрерывности сна и REM-сна, а также сокращение медленноволнового сна у больных с рекуррентной униполярной формой большой депрессии, которые сохранялись на начальных этапах ремиссии. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что в основе рекуррентной депрессии лежат более тяжелые нейрофизиологические нарушения по сравнению с клинически сопоставимыми случаями единичных депрессивных эпизодов. Однако нельзя исключить вероятность того, что рекуррентные аффективные заболевания связаны с более вирулентным стабильным фенотипом. Решение этой проблемы требует длительных продольных и семейных исследований.
В исследовании Giles и соавт. получены данные о том, что полисомнографические аномалии могут предшествовать клиническим проявлениям депрессии и, соответственно, использоваться для идентификации субъектов с наиболее высоким риском развития депрессии. В этой работе родители и взрослые сиблинги депрессивных пробандов с короткой REM-латентностью обследовались методом полисомнографии и оценивались на предмет психических расстройств на протяжении жизни. Для сравнения использовали данные, полученные у родственников депрессивных пробандов с нормальной REM-латентностью или здорового контроля. Сокращение REM-латентности у родственников депрессивных пробандов с короткой REM-латентностью было в 4 раза более выраженным, чем у родственников депрессивных пробандов с нормальной REM-латентностью и родственников здоровых пробандов. Сокращение REM-латентности также было связано с дефицитом медленноволнового сна. Хотя полисомнографические аномалии были также выявлены у родственников, не страдающих психической патологией, у родственников депрессивных пробандов с сокращенной REM-латентностью риск развития депрессии на протяжении жизни был примерно в 2 раза выше по сравнению с родственниками депрессивных пробандов с нормальной REM-латентностью.
Также выделен ряд аномалий в показателях ЭЭГ-сна, которые предположительно связаны с неблагоприятным отдаленным прогнозом и обусловлены чрезмерной гормональной реакцией на стресс. Hatzinger и соавт. изучали профили ЭЭГ-сна у пациентов с депрессией в сопоставлении с ретроспективным анализом течения депрессии и проспективной оценкой отдаленного исхода [38]. В это поисковое исследование были включены 15 пациентов с аффективными расстройствами, которые участвовали в предыдущем контролируемом 6-недельном исследовании эффективности терапии антидепрессантами. В результате ретроспективного анализа установлено, что показатели непрерывности сна в острой фазе депрессии связаны преимущественно с числом ранее перенесенных эпизодов. Хотя такая связь редуцировалась на фоне терапии и не подтвердилась данными проспективной оценки, снижение показателей медленноволнового сна, особенно в первом периоде сна, а также увеличение REM-плотности выделены в качестве предикторов дальнейшего рекуррентного течения в катамнезе и могут рассматриваться скорее как конституциональные маркеры расстройства.

Нарушение циркадианных ритмов при депрессии
Психиатры давно распознали нарушения биологических ритмов как характеристику аффективных расстройств. Благодаря прогрессу в области циркадианной биологии определен молекулярный базис 24-часовой ритмичности, поддерживаемой "часовыми" генами, а также важная роль синхронизаторов. Недавно были открыты "часовые" гены, обеспечивающие механизм регуляции циркадианных и сезонных ритмов у низших организмов и человека, а также установлены связи между этими "часовыми" генами и циркадианными аномалиями при депрессии [39].
Следующие наблюдения вскрывают связь между нарушениями сна и циркадианных ритмов при депрессии, а также позволяют предположить, что циркадианные аномалии у больных депрессией могут являться ключевым компонентом патофизиологии депрессии: 1) выделена подгруппа больных депрессией с верифицированными циркадианными аномалиями в колебаниях настроения, температуры тела и нейроэндокринной секреции; 2) пациенты с сезонным аффективным расстройством обнаруживают нарушения способности к смещению фазы суточных циркадианных ритмов в соответствии с сезонными изменениями освещенности; 3) значительное улучшение состояния у некоторых пациентов с депрессией в ответ на методы терапии, предусматривающие манипуляции с циркадианными ритмами; 4) выявлены мутации в "часовых" генах, которые приводят к ускорению или замедлению циркадианных циклов; 5) аномалии 24-часового ритма при большой депрессии и сезонном аффективном расстройстве могут быть связаны с нарушениями в "часовых" генах.

Циркадианные аномалии при депрессии
Патогенез депрессии включает нарушения разных циркадианных ритмов. Наблюдаются повышение средних 24-часовых показателей температуры тела [40, 41] и концентрации кортизола [42–44], а также снижение концентрации мелатонина [45, 46]. Следует отметить, что большинство хронобиологических аномалий приходится на ночную фазу цикла сон–бодрствование. Однако наиболее надежным маркером циркадианных нарушений при депрессии является снижение амплитуды биологических ритмов, включая колебания температуры тела [41], тиреостимулирующего гормона [47], плазменной концентрации мелатонина [45, 48], плазменной концентрации норадреналина [49] и моторной активности [50]. По данным Souetre и соавт., снижение амплитуды колебаний плазменной концентрации норадреналина достоверно коррелирует с баллами по шкале депрессии Гамильтона (HAM-D) [49]. После редукции депрессии восстанавливаются нормальные циркадианные профили с отчетливым повышением амплитуды колебаний. Признаки нарушений циркадианных ритмов в ремиссии могут быть связаны с эффектами антидепрессантов, тогда как при депрессии выявляются изменения циркадианных ритмов, свойственные здоровым людям в условиях временной изоляции или страдающих слепотой. Souetre и соавт. предполагают, что депрессия может быть одновременно обусловлена ослаблением связи между внутренними водителями ритмов и с аномально повышенной чувствительностью к стимулам окружающей среды. Наряду со снижением амплитуды у пациентов с депрессией также предполагается смещение фазы на более раннее время в ритме циркадианного генератора, контролирующего REM-сон, температуру тела и секрецию кортизола [51–53].
Пациенты с депрессией и гиперсекрецией кортизола обнаруживают редукцию REM-латентности [54]. Сокращение REM-латентности считается показателем циркадианных нарушений в цикле сон–бодрствование, который достоверно коррелирует с уплощением амплитуды колебаний температуры тела [55] и повышением средней ночной температуры тела [56]. У больных депрессией отмечается снижение амплитуды циркадианных колебаний температуры тела до лечения и повышение амплитуды этих колебаний до нормального уровня на фоне успешной фармакотерапии.

Гиперактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при депрессии
Гиперактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) системы также может быть фактором риска как инсомнии, так и депрессии. Сон сопровождается снижением, а бодрствование – повышением секреции ГГН-гормонов. Однако циркадианный ритм колебаний концентрации кортизола относительно независим от сна и стимулов окружающей среды, хотя некоторые данные свидетельствуют о значительном влиянии света на секрецию кортизола. ГГН-система играет важную роль в поддержании бодрствования и регуляции сна. Дисфункции этой системы на любом ее уровне (рецепторы кортикотропин-рилизинг-гормона, глюкокортикоидов или минералокортикоидов) могут приводить к нарушениям сна. Steiger описал двунаправленное взаимодействие между ЭЭГ-сна и секрецией кортикотропина и кортизола [57]. Введение разных ГГН-гормонов и их антагонистов вызывает специфичные изменения ЭЭГ-сна. Например, достоверно показано, что кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ) нарушает сон, повышает бдительность и может поддерживать REM-сон. Снижение пропорции гормон роста–рилизинг-гормон (ГРРГ)/КРГ приводит к снижению секреции гормона роста, повышению концентрации кортизола и уменьшению глубины сна при депрессии и старении. Регулярное введение агониста глюкокортикоидов метилпреднизолона сопровождается гиперактивацией REM-сна. Следовательно, можно предположить, что расторможение REM-сна при депрессии обусловлено синергизмом повышения уровней КРГ и активности кортизола.
REM-сон коррелирует с общей активностью ГГН-системы и симпатической системы у здоровых взрослых субъектов. По данным исследования с участием 21 здорового добровольца, концентрации свободного кортизола, эпинефрина, дигидроксифенилгликоля и дигидроксифенилацетиловой кислоты достоверно и позитивно коррелируют со средней процентной долей REM-сна. Положительные корреляции между активностью стресс-системы и REM-сном согласуются с нарушениями гормональной секреции и сна при меланхолической депрессии, которая характеризуется повышенным уровнем секреции кортизола и катехоламинов [58]. Наряду с этим показано, что показатели ЭЭГ-сна, коррелирующие с неблагоприятным отдаленным клиническим прогнозом, связаны с чрезмерной гормональной реакцией на стресс, о чем свидетельствуют результаты теста дексаметазон/кортикотропин-рилизинг-гормона (DEX/КРГ). Эти нарушения могут быть обусловлены дисфункциями ГГН-системы, которые рассматриваются как важный механизм манифестации и персистирования патологического процесса при депрессии [38].
Buckley и Schatzberg исследовали роль дисфункции ГГН-системы при инсомнии и обструктивном апноэ во сне (ОАС) [59]. Синдром сопротивления верхних дыхательных путей и ОАС могут активировать ГГН-систему вследствие повторных ночных пробуждений, сопровождающихся пульсирующим выбросом кортизола и возбуждением вегетативной системы. Установлено, что при отсутствии терапии гиперактивность ГГН-системы при ОАС также может быть фактором риска как инсомнии, так и депрессии. Хотя повышение концентрации кортизола, связанное с инсомнией и расстройствами дыхания во сне, может и не быть первичной причиной нарушений сна, его можно рассматривать как маркер повышения ночной активности КРГ и центральной норадренергической активности [59].

Прикладное значение для терапии
Депрессия связана с важными изменениями во многих циркадианных показателях. Выраженное улучшение состояния некоторых пациентов с депрессией в ответ на методы терапии, предусматривающие манипуляции с циркадианными ритмами, позволяют предположить, что циркадианные аномалии, выявленные у таких пациентов, представляют собой ключевой компонент патофизиологии депрессии и могут определять реакцию больных на лечение. У пациентов с депрессией возможно ослабление процесса генерации ритмов вследствие нарушений чувствительности к внешним синхронизаторам или снижения мощности адаптивных механизмов. Такие методы терапии депрессии, как депривация сна или смещение фазы на более раннее время [53, 60, 61], а также светотерапия [62], связаны с манипуляциями с важными синхронизаторами (свет, сон и социальная активность), улучшающими функцию генерации ритма биологических часов.
Зимняя депрессия сначала послужила моделью для изучения регуляции поведения животных в связи с сезонными изменениями продолжительности светлого времени суток. В результате был разработан первый успешный метод хронобиологической терапии в психиатрии. Светотерапия представляется перспективной для лечения многих других расстройств (например, нарушения цикла сон–бодрствование при болезни Альцгеймера, булимии, предменструальном расстройстве и депрессии в периоде беременности) и, что также важно, в качестве метода комбинированной терапии в дополнение к антидепрессантам у больных с большой депрессией, не связанной с сезонностью. Гормон эпифиза мелатонин наряду с его прямым промотирующим эффектом на сон также является задающим ритм фактором для циркадианной системы человека. Хронобиология позволяет разрабатывать эффективные нефармакологические методы терапии аффективных расстройств (такие, как депривация сна или светотерапия), а также определяет новейший подход к разработке антидепрессантов (например, Вальдоксан).

Влияние терапии, связанной с манипуляциями со сном, на депрессию
Многие методы манипуляции со сном обладают антидепрессивным действием, хотя и не находят широкого применения в клинической практике. К ним относятся селективная депривация REM-сна, частичная и тотальная депривация сна, а также, возможно, смещение фазы сна на более раннее время относительно времени суток.
Манипуляции с циклом сон–бодрствование независимо от их продолжительности (тотальная или частичная депривация сна – ТДС или ЧДС) или времени (ЧДС, смещение фазы на более раннее время) оказывают глубинный и быстрый эффект на депрессивное настроение у 60% пациентов в каждой из всех диагностических подгрупп аффективных расстройств. При сочетанном применении фармакотерапии рецидивы расстройства возникают реже. Для профилактики рецидивов также может использоваться литий, пиндолол, серотонинергические антидепрессанты, яркий свет или последующее назначение методик смещения фазы на более раннее время. Суточные и ежедневные колебания настроения являются предикторами как непосредственного эффекта депривации сна, так и отдаленного эффекта терапии антидепрессантами. Эти аффективные параметры можно объяснить с помощью "двухпроцессной модели регуляции настроения", основанной на хорошо известной модели регуляции сна: взаимодействие циркадианного и гомеостатического процессов. Считается, что лечебный эффект депривации сна связан с коррекцией нарушений фазных связей между циркадианным ритмом и циклом сон–бодрствование с параллельным увеличением давления медленноволнового сна. Дополнительно провоцируемая депривацией сна сонливость может противодействовать перевозбуждению при депрессии [63].

Депривация сна
Депрессия может быть вызвана чрезмерным увеличением количества REM-сна и, как результат, снижением давления REM-сна. Терапевтический эффект депривации сна реализуется за счет подавления REM-сна и, следовательно, повышения давления REM-сна [64]. Повышающий настроение эффект депривации сна наиболее явно прослеживается у некоторых пациентов с биполярной депрессией, у которых депривация сна провоцирует развитие маниакальных эпизодов [65, 66]. Более того, бессонница часто непосредственно предшествует манифестации маниакальных эпизодов, что также подтверждает предположение о связи мании с недостаточностью сна [67]. Депривация сна в течение одной ночи приводит к быстрому, хотя и кратковременному, улучшению настроения примерно у 60–70% пациентов с большим депрессивным расстройством. Однако клиническая ценность этого метода ограничивается в связи с тем, что при отсутствии фармакотерапии у 80% пациентов с депрессией с высоким эффектом депривации сна в течение одной ночи рецидив депрессии развивается уже после обычного сна в течение следующей ночи [68] или даже после кратковременной дремоты [69]. Терапевтический эффект депривации сна можно стабилизировать с помощью антидепрессантов, лития, смещения времени сна или светотерапии. Эффективность депривации сна также снижается в связи со значительными усилиями, которые требуются для того, чтобы пациент оставался в состоянии бодрствования. По данным Even и соавт., модафинил может усиливать действие депривации сна, возможно, за счет предотвращения эпизодов дремоты и микросна в дневное время и способен поддерживать антидепрессивный эффект депривации сна, вероятно, вследствие стабилизации процесса ресинхронизации между циркадианными часами и циклом сон–бодрствование.
ЧДС во второй половине ночи, способствующая редукции REM-сна в большей степени, чем NREM-сна, также обладает антидепрессивным эффектом [71]. Хотя в соответствии с современными представлениями ЧДС во второй половине ночи эквивалентна по эффективности ТДС, получены данные о том, что ТДС является более эффективным методом. Ранняя ЧДС (т.е. в периоде с 3:00 до 6:00) оказывает такое же действие, как поздняя ЧДС с равной продолжительностью сна. Новые данные порождают сомнения в том, что депривация REM-сна по эффективности превосходит депривацию NREM-сна. Эти два метода могут быть равными по эффективности в связи с сокращением общей продолжительности сна [72]. Grozinger и соавт. выполнили сравнительную оценку эффективности селективной депривации REM-сна и модифицированной депривации NREM-сна при их применение в течение нескольких последовательных ночей у пациентов с депрессией, одновременно получавших средние дозы тримипрамина [73]. Авторы наблюдали выраженную, но одинаковую редукцию средних исходных баллов по HAM-D (33 и 41% от исходного уровня). В то же время бодрствование в фазе REM-сна значительно сокращает продолжительность цикла сна, депривация NREM-сна увеличивает ультрадианные колебания. Оба эффекта можно интерпретировать как направленное с разных сторон воздействие на механизмы смены NREM- и REM-фазы сна, которое может способствовать развитию антидепрессивного эффекта. Различия во времени назначения контрольных методов терапии могут объяснить расхождения данных, полученных в исследованиях Grozinger и соавт. и Vogel [64].
Несмотря на высокий уровень непосредственно эффекта, не все пациенты реагируют на депривацию сна. Больные эндогенной депрессией с более выраженными суточными колебаниями тяжести симптоматики лучше отвечают на депривацию сна [74, 76]. Wu и соавт.  выделили подгруппу пациентов с исходно повышенным уровнем метаболизма в области передней цингулярной борозды, у которых депривация сна или терапия антидепрессантами более эффективны, чем у пациентов с нормальным уровнем метаболизма [77]. Авторы использовали метод позитронной эмиссионной томографии для обследования 36 пациентов с униполярной депрессией и 26 здоровых добровольцев до и после депривации сна. Эффект депривации сна определяли как редукцию исходного суммарного балла по HAM-D на 40% или более. Меньшие баллы по HAM-D достоверно коррелировали с более низкими уровнями метаболизма в левой медиальной префронтальной коре. Высокие уровни метаболизма в медиальной префронтальной коре до терапии и снижение уровня метаболизма в этой области головного мозга после терапии были характерны для подгруппы больных депрессией с наиболее высоким эффектом депривации сна и, возможно, терапии антидепрессантами.

Эффект депривации сна на ГГН-активность системы
Эффект депривации сна на активность ГГН-системы изучался преимущественно на здоровых субъектах. Если в первых исследованиях был зарегистрирован лишь небольшой эффект депривации сна на ГГН-систему [78, 79], то в более поздних работах выявлено достоверное повышение концентрации кортизола после депривации сна [80]. Однако Vgontzas и соавт., напротив, указывают на достоверную редукцию уровней кортизола после депривации сна у здоровых субъектов в ночном периоде после депривации сна [81]. Авторы предполагают, что редукция секреции КРГ и кортизола может быть механизмом временного антидепрессивного эффекта депривации сна. Однако исследователи ограничивались измерениями концентраций кортизола только в ночь депривации сна и не повторяли измерений на следующую ночь. Voderholzer и соавт. [82] не обнаружили достоверного снижения секреции кортизола следующей ночью после депривации сна по сравнению с ночью депривации сна и, следовательно, не получили подтверждения гипотезы Vgontzas и соавт. [81]. Voderholzer и соавт. оценивали изменения концентрации кортизола в ночь депривации сна и на следующую ночь с полноценным сном у больных депрессией, не получавших фармакотерапии [82]. В ночь депривации сна концентрации кортизола были достоверно выше стартовых показателей. В дневное время у респондеров на депривацию сна концентрации кортизола в первой половине дня были выше, чем стартовые показатели, тогда как у нереспондеров подобных различий не наблюдалось. Во время восстановленного сна следующей ночью концентрации кортизола возвращались к стартовому уровню. В этом исследовании показан значимый стимулирующий эффект ночной депривации сна на ГГН-систему у больных депрессией, не получающих фармакотерапии. Результаты исследования свидетельствуют о том, что непосредственные эффекты терапии антидепрессантами на ГГН-систему могут отличаться от отдаленных эффектов препаратов. Повышение уровней кортизола после депривации сна может способствовать кратковременному улучшению негативной обратной связи с гипоталамусом, что приводит к снижению секреции CRF или взаимодействию с другими нейротрансмиттерными системами и, соответственно, определяет клинический эффект. Это предположение подтверждается данными исследования Posener и соавт., в котором показано, что в противоположность более ранним гипотезам у пациентов с большой депрессией нет нарушений кортизоловой обратной связи с ГГН-системой [83].

Смещение фазы сна на более раннее время
Wehr и Wirz-Justice высказали предположение о том, что REM-сон является смещением фазы на более раннее время относительно цикла сон–бодрствование при депрессии, а непосредственной причиной депрессии является пробуждение в чувствительных циркадианных фазах [84]. Гипотеза смещения фазы на более раннее время предусматривает сокращение REM-латентности и, возможно, увеличение продолжительности первого периода REM-сна. Однако неизвестно, действительно ли сокращение REM-латентности во время ночного сна безусловно означает смещение фазы REM на более раннее время в циркадианной системе. REM-латентность сокращается независимо от того, в какое время спят пациенты с депрессией, и не обнаруживает смещения фазы на более раннее время при измерениях относительно времени суток (REM-сон начинается в то же самое время ночью, но раньше относительно начала сна) [85]. Несмотря на данные о том, что смещение фазы засыпания на более раннее время оказывает определенный антидепрессивный эффект, что, как предполагается, подтверждает гипотезу смещения фазы на более раннее время [86], не во всех исследованиях удалось получить доказательства такого антидепрессивного действия [87].
Смещение фазы сна на более раннее время может усиливать эффекты антидепрессантов. Benedetti и соавт. предполагают, что смещение фазы сна на более раннее время может способствовать повышению стойкости эффектов ТДС, а назначение лития повышает эффективность этого метода хронобиологической терапии [88]. Авторы сравнивали эффект однократной ТДС с последующим 3-дневным смещением фазы сна на более раннее время (начальный период разрешенного сна с 16:00 до 00:00, с последующим ежедневным смещением на 2 ч вперед) в двух группах пациентов с биполярной депрессией – получающих регулярную терапию литием и не получающих психофармакотерапии. Изменения в настроении на фоне лечения регистрировали с помощью визуальных аналоговых шкал для самооценки и HAM-D. Наиболее высокий клинический эффект наблюдался у пациентов, получавших литий. По мнению авторов, это объясняется влиянием лития на биологические ритмы со смещением фазы на более позднее время, что улучшает синхронизацию биологических ритмов с циклом сон–бодрствование.
Выполнены исследования разных методов стабилизации эффекта терапии ТДС, включая смещение фазы на более раннее время. В работе Riemann и соавт. 40 госпитальных больных депрессией, не получавших психофармакотерапии в течение минимум 7 дней и квалифицированных как респондеры на ТДС, рандомизировались для смещения фазы сна на более раннее или на более позднее время [89]. В группе смещения фазы на более раннее время стабилизация эффекта ТДС без признаков рецидива депрессии в течение 7 дней наблюдалась у 75% респондеров на ТДС, тогда как в группе смещения фазы на более позднее время этот показатель составил лишь 40%. По мнению авторов, клиническую эффективность ТДС можно значительно повысить при сочетании этого метода с последующим смещением фазы сна на более раннее время. Сходные данные получены в исследовании Voderholzer и соавт., которые обнаружили, что даже 3-дневное смещение фазы сна на более раннее время позволяет предотвратить рецидив депрессии после успешной депривации сна и повысить стойкость антидепрессивного эффекта депривации сна [90].

Антидепрессанты и сон
Важность качества сна и нарушений сна в терапии депрессии объясняется рядом причин. В регуляции сна участвуют те же нейротрансмиттерные системы, которые регулируют настроение, интерес, энергию и другие функции и могут нарушаться при депрессии. Некоторые антидепрессанты способны корректировать нарушения сна, тогда как многие другие препараты этого класса могут усугублять нарушения сна при депрессии. Выделено несколько типов нарушений, которые сопутствуют депрессии и частично корректируются препаратами, эффективными в отношении депрессивной симптоматики. Однако многие теоретические вопросы остаются нерешенными в связи с разными механизмами действия антидепрессантов. Некоторые антидепрессанты редуцируют медленноволновый сон, тогда как другие способствуют его увеличению. Одни препараты увеличивают латентность REM-сна, другие не влияют на этот показатель. Очевидно, что инсомния и депрессия тесно связаны между собой, так как многие больные депрессией страдают инсомнией, а инсомния в свою очередь может в течение нескольких лет предшествовать развитию депрессии. Однако структура этой связи между инсомнией и депрессией остается неизвестной, поскольку, во-первых, депривация сна является эффективным методом лечения депрессии, а во-вторых, некоторые пациенты с депрессией страдают скорее гиперсомнией, чем инсомнией.
Все методы фармакологической терапии аффективных расстройств оказывают значительное влияние на сон, как прямое, так и опосредованное, через эффективное воздействие на депрессию. Активация ГГН-системы часто выявляется у больных большой депрессией, однако ее значение для терапии антидепрессантами остается неясным. Фармакологическое воздействие, позволяющее нормализовать функцию ГГН-системы, может использоваться для коррекции базисных физиологических нарушений с целью снижения ночной гиперактивности КРГ, маркером которой может быть ночная концентрация кортизола [59].
Многие антидепрессанты также подавляют REM-сон, в связи с чем появилась теория, объясняющая терапевтический эффект некоторых антидепрессантов селективной депривацией REM-сна, которую они вызывают [91]. К таким антидепрессантам относятся трициклические антидепрессанты, ингибиторы моноаминоксидазы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы обратного захвата норадреналина. Однократный прием трициклических антидепрессантов, кроме тримипрамина, снижает частоту пробуждений после начала сна (ППНС), увеличивает 2-ю стадию NREM-сна, d-сон и редуцирует REM-сон с разной степенью последующей седации в дневное время. В периоде отмены наблюдается увеличение ППНС и феномен отдачи REM-сна. Ингибиторы моноаминоксидазы, такие как моклобемид, фенелзин и транцилпромин, улучшают непрерывность сна, увеличивают латентность REM-сна и редуцируют количество REM-сна, но не влияют на медленноволновый сон. Однако моклобемид может вызывать инсомнию [92, 93]. Однократный прием селективных ингибиторов обратного захвата серотонина может приводить к инсомнии или гиперсомнии. Показатели ППНС могут оставаться в пределах нормы или повышаться, но медленноволновый сон не меняется. REM-латентность увеличивается, а количество REM-сна уменьшается [94, 96]. Ингибиторы обратного захвата норадреналина увеличивают продолжительность 2-й стадии NREM-сна, REM-латентность и сокращают продолжительность REM-сна.
Некоторые новейшие антидепрессанты, такие как бупропион, не подавляют REM-сон, а, напротив, даже вызывают увеличение количества REM-сна [91]. Эти данные свидетельствуют о том, что подавление REM-сна не является обязательным условием клинической эффективности препаратов. По результатам множественного тестирования сна бупропион редуцирует REM-латентность и нормализует показатели REM-периодов в начале сна [92]. Другие антидепрессанты, такие как тримипрамин, увеличивают количество медленноволнового сна, но не оказывают влияния на REM-сон. Однократный прием тразодона сопровождается снижением ППНС, увеличением или отсутствием изменений в количестве медленноволнового сна, снижением или отсутствием изменений в показателях REM-сна. Миртазапин увеличивает количество медленноволнового сна, но не влияет ни на 2-ю стадию NREM-сна, ни на REM-латентность или процентную долю REM-сна от общего времени сна.

Светотерапия
Результаты исследований подтверждают целесообразность и эффективность применения светотерапии в лечении несезонных депрессий и связанных с ними нарушений сна. Антидепрессивный эффект света может зависеть от циркадианного времени воздействия светом и коррелировать со смещением фазы циркадианных ритмов. McEnany и соавт. изучали эффекты светотерапии на сон, температуру тела, депрессивное настроение, чувство слабости и утраты энергии на выборке женщин в предклимактерическом или постклимактерическом периоде с диагнозом несезонной и небиполярной депрессии [97]. В группе светотерапии наблюдалась значительная редукция симптомов депрессии, достоверное снижение температуры тела и сокращение времени бодрствования в первой трети периода сна, тогда как в группе плацебо подобных изменений не зафиксировано. Достоверного смещения фазы не отмечалось, возможно, отчасти из-за отсутствия каких-либо исходных нарушений циркадианной фазы. Terman и соавт. сравнивали эффекты воздействия света в разное время суток – ранним утром, поздним утром и вечером – у больных депрессией [98]. У 42 пациентов с сезонными аффективными расстройствами измеряли плазменные концентрации мелатонина, вечером или ночью, сначала до лечения, затем через 10–14 дней светотерапии (10 000 люкс в течение 30 мин) с одновременной оценкой симптомов депрессии. Утренние сеансы светотерапии вызывали смещение фазы секреции мелатонина на более раннее время, тогда как вечерний свет вызывал задержку фазы; выраженность изменения фазы зависела от интервала между началом секреции мелатонина и воздействием света или циркадианным временем (утро, 7:30–11:00 ч; вечер, 1:30–3:00 ч). Раннее утреннее воздействие света превосходило по выраженности эффекта воздействие света поздним утром и вечером. Антидепрессивный эффект света был максимальным при назначении светотерапии в раннее утреннее время, оптимально – примерно через 8,5 ч после начала секреции мелатонина или через 2,5 ч после середины сна.

Мелатонин
Leproult и соавт. сообщают, что агонисты мелатонина, такие как Вальдоксан, могут корректировать смещение фазы некоторых явных циркадианных ритмов у пожилых субъектов. При этом не обнаружено влияния Вальдоксана ни на один из оцениваемых показателей сна [99]. Эти данные свидетельствуют о том, что Вальдоксан воздействует на центральные циркадианные часы. Это подтверждает результаты экспериментальных исследований на грызунах, в которых выявлена способность Вальдоксана поддерживать циркадианные ритмы через влияние на супрахиазматические ядра [100]. Loo и соавт. опубликовали предварительные клинические данные, подтверждающие антидепрессивный эффект Вальдоксана [100]. Однако при интерпретации клинических эффектов всегда требуется определенная осторожность, так как препараты, как правило, воздействуют на несколько рецепторов. Это касается и Вальдоксана, который, помимо мелатонинергического действия, также является антагонистом 5-HT2c-рецепторов. На фоне терапии Вальдоксаном наблюдалась редукция симптомов, особенно связанных с расстройствами сна (затрудненное засыпание, прерывистый сон, сокращение сна, ранние утренние пробуждения и сонливость). Ночные концентрации мелатонина у пациентов с большой депрессией были выше, чем у здоровых субъектов. Однако различий в концентрациях мелатонина в зависимости от тяжести депрессивных симптомов не обнаружено. Более того, не установлено никаких корреляций между нарушениями диурнальных ритмов (сон–бодрствование, суточные колебания настроения) и изменениями в секреции мелатонина [102]. Dolberg и соавт. оценивали результаты применения мелатонина в терапии нарушений сна у пациентов с большим депрессивным расстройством в течение первых 4 нед лечения флуоксетином у 19 пациенты с большим депрессивным расстройством [103]. Авторы считают, что, несмотря на отсутствие влияния мелатонина на степень редукции симптомов большого депрессивного расстройства, клиническая ценность мелатонина с медленным высвобождением в терапии нарушений сна при большом депрессивном расстройстве заслуживает дальнейшего изучения.

Заключение
Депрессия связана с важными изменениями во многих циркадианных показателях и проявляется нарушениями в цикле сон–бодрствование. Манипуляции с циклом сон–бодрствование способствуют редукции депрессивных симптомов, возможно, за счет стабилизации процессов ресинхронизации между циркадианными часами и циклом сон–бодрствование. Терапия антидепрессантами обычно приводит к нормализации параметров сна. Эти данные подчеркивают тесную двунаправленную связь между сном и депрессией. Когда ночной сон и идеальная фаза циркадианного ритма синхронизируются, депрессия редуцируется. Соответственно, изучение десинхронизации между циркадианным ритмом и сном важно для понимания депрессии, а коррекция такой десинхронизации может иметь большое значение в терапии большого депрессивного расстройства.

Список исп. литературыСкрыть список
Количество просмотров: 2427
Предыдущая статьяСимптоматика, ассоциированная с прекращением приема антидепрессантов (обзор литературы)
Следующая статьяЧисло эпизодов как прогностический фактор риска развития рецидива при депрессивном и биполярном расстройствах – пожизненный прогноз
Прямой эфир