Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2023

Аффективные и тревожные нарушения при патологии печени и желчных путей: эпидемиология и клинические характеристики №02 2023

Номера страниц в выпуске:45-56
Резюме
В первой части данного цикла статей мы подробно осветили общие патофизиологические механизмы, лежащие в основе двунаправленной связи между патологиями гепатобилиарной системы и некоторыми психическими патологиями, прежде всего — аффективного и тревожного регистров.
В рамках данной, второй части «печеночного» цикла — мы подробно рассматриваем имеющиеся в литературе данные об эпидемиологии коморбидности между теми или иными конкретными разновидностями хронических болезней печени (ХБП), и аффективными и/или тревожными расстройствами, а также данные о клиническом своеобразии течения аффективных и/или тревожных расстройств на фоне тех или иных ХБП и об относительном вкладе тех или иных патофизиологических механизмов в развитие такой коморбидности при конкретных ХБП.
Ключевые слова: цирроз печени, вирусный гепатит, аутоиммунный гепатит, алкогольная болезнь печени, стеатогепатит, депрессивные расстройства, тревожные расстройства, эпидемиология
Для цитирования: Р.А. Беккер1, Ю.В. Быков2, А.Ю. Быкова2. Аффективные и тревожные нарушения при патологии печени и желчных путей: эпидемиология и клинические характеристики. Психиатрия и психофармакотерапия. 2023; 2: 45–56.

Affective and anxiety disorders in hepatic and biliary pathology: epidemiology and clinical features

R.A. Bekker1, Yu.V. Bykov2, A.Yu. Bykova2
1 David Ben-Gurion University in the Negev. 8410501, Israel, Beer-Sheva;
2 Stavropol State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 355017, Russian Federation, Stavropol, ul. Mira, d. 310.

Abstract
In the first part of this series of articles, we have already covered in great detail the general pathophysiological mechanisms which are probably underlying the bidirectional relationship between the pathologies of the hepatobiliary system and some mental disorders, especially affective and anxiety disorders.The current article, which constitutes the second part of our «hepato-biliary» cycle, is devoted to detailed description, analysis and discussion of the data available in the current scientific literature regarding the epidemiology of comorbidity between certain specific types of chronic liver diseases (CLD) and several affective and/or anxiety disorders, as well as data on the clinical peculiarity of the course of affective disorders in these comorbidities, and data on the relative contribution of certain pathophysiological mechanisms to the development of such comorbidity in specific CLD.
Keywords: liver cirrhosis, viral hepatitis, autoimmune hepatitis, alcoholic liver disease, steatohepatitis, depressive disorders, anxiety disorders, epidemiology.
For citation: R.A. Bekker, Yu.V. Bykov, A.Yu. Bykova. Affective and anxiety disorders in hepatic and biliary pathology: epidemiology and clinical features. Psychiatry and psychopharmacotherapy. 2023; 2: 45–56.

Введение

В предыдущей, первой части данного цикла статей, которая была опубликована еще в 2021-м году, мы рассказывали читателю об увлекательной истории эволюции представлений человечества о тесной двунаправленной взаимосвязи между патологией печени и желчных путей, с одной стороны, и разнообразными психическими патологиями – с другой стороны [Беккер РА с соавт., 2021].
Как мы уже писали ранее, эти представления восходят своими корнями еще к Гиппократу II и к его постулату об избытке в организме «черной желчи» и об отравлении организма ею – как о первопричине «меланхолии» (или, говоря современными терминами, первопричине депрессивных состояний). Мы также упоминали о том, что позднее, уже после своего визита в Александрию и сделанных там наблюдений за вскрытием трупов умерших от суицида пациентов с «меланхолией», Гиппократ в одном из своих трудов отметил, что «черную желчь» в контексте «меланхолии» следует понимать не только в метафизическом смысле, как один из четырех основных «хуморов» тела, но и в буквальном смысле – в смысле потемнения и сгущения пузырной желчи и тенденции к образованию желчных камней у «меланхоликов» [Беккер РА с соавт., 2021].
В рамках первой части данного цикла статей мы также подробно рассматривали современные научные данные о сложных и многообразных патофизиологических механизмах этой двусторонней связи и о существовании двунаправленной оси «печень – головной мозг» (liver – brain axis), или, в более поздней расширенной версии этой же теории, оси «печень – кишечник – кишечная микробиота – головной мозг» (liver – gut – gut microbiota – brain axis) [Беккер РА с соавт., 2021].
В данной, второй части «печеночного» цикла мы намерены представить читателю анализ и обобщение найденных нами в литературе эпидемиологических данных о распространенности аффективных и тревожных нарушений при тех или иных конкретных хронических болезнях печени (ХБП), а также данных о клинических особенностях протекания аффективных и тревожных расстройств на фоне коморбидности с теми или иными конкретными ХБП и о задействованных в каждом конкретном случае патофизиологических механизмах.
Перейдем к рассмотрению этих данных по конкретным ХБП.

Эпидемиологические и клинические данные о коморбидности конкретных патологий гепатобилиарной системы с аффективными и тревожными расстройствами

Цирроз печени
Цирроз печени (ЦП) – это группа этиологически различных ХБП, которые, несмотря на все различия своей изначальной этиологии, характеризуются в целом сходными тяжелыми гистологическими поражениями печеночной ткани. Эти гистологические изменения сводятся к прогрессирующему некротическому разрушению паренхимы печени, к ее частичной циклической регенерации (с последующей гибелью свежеотрегенерировавшей печеночной ткани в очередном цикле некроза и регенерации), и к постепенному замещению некротизированной паренхиматозной ткани печени соединительной тканью, которое обычно наблюдается не сразу, а после нескольких таких циклов некроза и регенерации, то есть – к постепенному развитию фиброза печени [Perng CL et al, 2014; Huang X et al, 2017].
Весь этот цикл некроза – регенерации – некроза – регенерации – фиброза, с исходом в цирроз печени как в конечное состояние, – обычно занимает порядка 6 месяцев с момента первичного воздействия какого-либо некротизирующего фактора [Perng CL et al, 2014; Huang X et al, 2017].
Именно ЦП является самым гистологически тяжелым среди всех повреждений печени. Также именно ЦП является ведущей среди всех ХБП причиной инвалидизации (утраты или снижения трудоспособности) и ведущей среди всех ХБП причиной смертности во всех странах мира, в том числе – в развитых странах, таких как США. Развитие ЦП сопряжено со значительным увеличением расходов на здравоохранение, в том числе – с увеличением расходов именно на оказание самых высокотехнологичных, самых трудоемких и самых дорогостоящих видов медицинской помощи, таких как трансплантация печени [Anderson RN, Smith BL, 2003].
Инвалидизация и смертность пациентов с ЦП остаются весьма высокими не только из-за необратимости и тяжести самого ЦП, но также и из-за многочисленных вторичных осложнений ЦП, таких как варикоз вен пищевода и связанные с этим кровотечения из варикозно расширенных пищеводных вен, нарушения в работе свертывающей и антисвертывающей систем крови и связанные с этим геморрагические или, наоборот, тромбоэмболические осложнения, печеночная энцефалопатия (вплоть до исхода в печеночную кому в поздних стадиях), вторичный иммунодефицит и связанные с этим инфекционные осложнения, гипопротеинемия и связанные с этим отеки и асцит, анемия, вторичные поражения других внутренних органов (например, гепаторенальный или гепатокардиальный синдромы), и, что особенно важно в контексте данной статьи, – из-за таких осложнений ЦП, как депрессивные и тревожные расстройства, суицидальные попытки и завершенные суициды [Huang X et al, 2017].
Действительно, во многих исследованиях сообщалось о высокой распространенности аффективных, тревожных и диссомнических нарушений, а также суицидальных тенденций, намерений и суицидальных попыток в анамнезе среди пациентов с ЦП. Сообщалось также о наличии статистически достоверной корреляции между тяжестью гистологических и/или биохимических признаков поражения печени и риском развития и тяжестью депрессивной, тревожной и/или диссомнической симптоматики у пациентов с ЦП [Singh N et al, 1997; Huet PM et al, 2000; Bianchi G et al, 2005; Pasco JA et al, 2010; D’Mello C, Swain MG, 2011; Chojnacki C et al, 2012; Nardelli S et al, 2013; Lu Y et al, 2013].
Очень важно отметить, что между наличием у пациентов с ЦП симптомов коморбидной депрессии, тревоги и/или диссомнических нарушений и снижением их общего качества жизни – существует статистически достоверная значительная корреляция [Singh N et al, 1997; Häuser W et al, 2004; Nardelli S et al, 2013; Ko F Y et al, 2013].
Кроме того, было также показано, что наличие у пациентов с ЦП симптомов коморбидной депрессии и/или тревожности – статистически достоверно коррелирует со снижением комплаентности этих пациентов к лечению патологии печени (включая не только снижение комплаентности к приему гепатопротекторов и других необходимых этим пациентам лекарств, но также и отказы от плановой трансплантации печени, и несоблюдение режима посттрансплантационного иммуносупрессивного лечения) [Singh N et al, 1997; Mullish BH et al, 2014].
Наличие подобной коморбидности тесно коррелирует также с плохими клиническими исходами лечения как собственно самой патологии печени, так и коморбидной с нею аффективной и/или тревожной патологии, и с более частыми проявлениями резистентности к проводимому психотропному и/или гепатопротективному лечению. Это не вызывает удивления в свете той роли, которую может играть воспаление в патогенезе как депрессии, так и ЦП, а также в свете изменений фармакокинетики лекарств при ЦП, трудностей с подбором эффективной дозы, наличия у пациентов с ЦП аутоинтоксикации ЦНС не обезвреженными печенью продуктами обмена (печеночной энцефалопатии), дисбактериоза кишечника и других факторов [Singh N et al, 1997; Mullish BH et al, 2014].
По разным данным, депрессивная, тревожная и диссомническая симптоматика у пациентов с ЦП встречается с частотой от 30% до 50% [Huet PM et al, 2000; Häuser W et al, 2004; Bianchi G et al, 2005; Nardelli S et al, 2013].
Среди пациентов с ЦП, страдающих коморбидными депрессивными и/или тревожными расстройствами, преобладание лиц женского пола – еще более заметно, чем среди тех пациентов, которые страдают депрессиями или тревожными расстройствами, но не имеют при этом коморбидной патологии печени. Возможно, это связано с изменениями метаболизма эстрогенов и нейростероидов (метаболитов прогестерона) на фоне тяжелых нарушений функции печени, или же с влиянием психосоциальных факторов, ассоциированных с теми стрессами, которые вызывает исполнение женской гендерной роли [Stewart CA et al, 2011; Perng CL et al, 2014].
Многие исследования, посвященные изучению распространенности депрессивных, тревожных и/или диссомнических расстройств среди пациентов с ЦП, сосредоточены на исследовании субпопуляции пациентов с ЦП именно алкогольного генеза (то есть – пациентов с алкогольным циррозом печени) [Singh N et al, 1997; Huet et al, 2000; Anderson RN, Smith BL, 2003; Bianchi G et al, 2005; Nardelli S et al, 2013; Ko FY et al, 2013].
Результаты этих исследований, безусловно, нельзя обобщать на всю популяцию пациентов с ЦП, включая и пациентов с ЦП неалкогольного генеза, поскольку хорошо известно, что хроническое чрезмерное употребление алкоголя, злоупотребление им, а тем более – развитие алкогольной зависимости (АЗ) – сами по себе тесно коррелируют с психическими расстройствами, особенно как раз с депрессивными, тревожными и диссомническими расстройствами [Gilman SE, Abraham HD, 2001; Kuria MW et al, 2012; Perney P et al, 2012; Zhabenko O et al, 2013].
Тем не менее во множестве исследований доказано, что наличие алкогольного ЦП, а также степень биохимической и гистологической тяжести ЦП являются независимыми (в том числе – независимыми от количества и частоты употребления алкоголя и от наличия признаков АЗ) факторами риска развития коморбидной депрессии, тревоги и диссомнических нарушений [Gilman SE, Abraham HD, 2001; Kuria MW et al, 2012; Perney P et al, 2012; Zhabenko O et al, 2013].
Было также показано, что степень биохимической и гистологической тяжести ЦП значительно коррелирует не только с риском развития, но и со степенью тяжести депрессивных, тревожных и диссомнических нарушений в том числе и среди алкогольно отягощенных пациентов [Gilman SE, Abraham HD, 2001; Kuria MW et al, 2012; Perney P et al, 2012; Zhabenko O et al, 2013].
В ряде исследований было показано, что печеночная энцефалопатия и депрессия/тревога/инсомния у пациентов с ЦП могут иметь частично перекрывающиеся клинические проявления, и что они часто бывают коморбидны друг с другом. Тем не менее печеночная энцефалопатия и депрессия/тревога/инсомния у пациентов с ЦП являются принципиально различными клиническими сущностями, которые имеют разную этиологию, разные патогенетические механизмы и требуют адекватной дифференциальной диагностики и разного подхода к их лечению [Weissenborn K et al, 2001; Nardelli S et al, 2013].
Для объяснения столь высокой (от 30% до 50%) распространенности депрессивных, тревожных и диссомнических расстройств среди пациентов с ЦП было предложено несколько различных гипотез. Одна из этих гипотез предполагает, что, поскольку этиология и патогенез ЦП часто бывают связаны с воздействием алкоголя или некоторых других потенциально гепатотоксичных психоактивных веществ (ПАВ), или с хроническим инфицированием вирусом гепатита B и/или С, которые могут передаваться половым путем или через кровь (например, при инъекциях общим шприцем), – то среди тех пациентов, которые страдают ЦП на почве подобных событий, могут с повышенной частотой наблюдаться стесненные или сложные финансовые, трудовые, жилищно-бытовые или иные социальные обстоятельства. А это может предрасполагать данную когорту пациентов к развитию депрессии, тревоги и диссомнических нарушений [Singh N et al, 1997].
Другая же гипотеза заключается в том, что многие лекарства, которые обычно симптоматически назначают пациентам с ЦП, вне зависимости от этиологических причин и патогенетических механизмов поражения печени у конкретного пациента, – например, β-адреноблокаторы (БАБ), которые снижают давление в системе воротной вены и тем самым способствуют профилактике развития варикозного расширения вен пищевода и/или кровотечений из уже имеющихся варикозно расширенных вен пищевода, или ингибиторы протонной помпы (ИПП), прокинетики, антациды либо блокаторы H2 гистаминовых рецепторов, которые снижают кислотность содержимого желудка и тем самым – уменьшают вероятность желудочно-пищеводного рефлюкса, развития рефлюкс-эзофагита и разъедания соляной кислотой желудка варикозно расширенных вен пищевода – сами по себе могут быть депрессогенными [Barron AJ et al, 2013].
Однако правомерность этой гипотезы оспаривается на том основании, что в недавнем большом систематическом обзоре двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследований (РКИ), посвященном сравнению эффективности и безопасности применения БАБ в сопоставлении с плацебо при хронической сердечной недостаточности (ХСН), – подозрения о потенциальной депрессогенности БАБ не только не подтвердились, но даже напротив – у пациентов с ХСН, получавших лечение БАБ, фактически обнаруживались сниженные показатели депрессии и тревоги, по сравнению с пациентами с ХСН из контрольной группы, получавшими плацебо [Barron AJ et al, 2013].
Аналогичные данные были получены во множестве РКИ и для пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ), получавших ИПП, прокинетики, антациды и/или блокаторы H2 гистаминовых рецепторов – у этих пациентов уровни депрессии и тревоги также систематически оказывались ниже, чем у пациентов, получавших плацебо [Barron AJ et al, 2013].
Безусловно, остается ненулевая вероятность того, что для пациентов с ЦП некоторые группы препаратов, например те же БАБ или ИПП, или прокинетики, антациды, блокаторы H2 гистаминовых рецепторов, – могут оказаться потенциально более депрессогенными, чем, например, для пациентов с ХСН или с ГЭРБ соответственно. Однако это выглядит достаточно сомнительным и ничем не подкрепленным на данный момент утверждением [Barron AJ et al, 2013].
Еще одна гипотеза придает важное значение нарушениям биосинтеза и инактивации серотонина при патологии печени, и связанным с этим нарушениям центральной и периферической серотонинергической нейротрансмиссии. Действительно, толстый кишечник и ткань печени являются одними из основных, наряду с ЦНС, мест образования серотонина. Кроме того, печень играет важную роль в периферической биотрансформации и инактивации серотонина. Одновременно печень регулирует бактериальный баланс толстой кишки, за счет изменения соотношений в секреции тех или иных желчных кислот [Słomka M et al, 1991; Culafic DM et al, 2007; Chojnacki C et al, 2012].
Нарушения функции печени, характерные для ЦП, сопровождаются неблагоприятными сдвигами в профиле секреции «хороших» и «плохих» желчных кислот. Это вызывает неблагоприятные изменения в бактериальном балансе толстой кишки. А это, в свою очередь, вызывает нарушения энтерального биосинтеза и всасывания серотонина. Кроме того, наблюдаются также изменения во внутрипеченочном биосинтезе и печеночном катаболизме серотонина, а также нарушения центральной и периферической серотонинергической нейротрансмиссии [Słomka M et al, 1991; Culafic DM et al, 2007; Chojnacki C et al, 2012].
В 2008-м году группа российских исследователей сумела показать, что у пациентов с ЦП значительно снижается содержание серотонина в плазме крови, и что степень этого снижения коррелирует со степенью выраженности коморбидных с ЦП симптомов депрессии и тревоги (хотя для аффективных пациентов без сопутствующей патологии печени такая связь четко не установлена, и в целом принято считать, что, поскольку серотонин не проходит через ГЭБ, уровень его в периферической крови не отражает то, что происходит в ЦНС, и не может служить диагностическим или прогностическим маркером психической патологии) [Alekseeva AS et al, 2008].
Важно отметить, что один из обычно измеряемых для оценки функции печени так называемых «печеночных ферментов» – аспартатаминотрансфераза (АСТ) – принимает участие в биосинтезе многих белков острой фазы воспаления, и по этой причине сама является одним из важных маркеров и медиаторов воспаления. Ее уровень может повышаться не только при патологии печени, но и при различных внепеченочных воспалительных заболеваниях [Ko FY et al, 2013].
В свете этого не вызывает удивления то, что в одном из исследований, которое было опубликовано в 2013-м году в Китае, было показано, что уровень АСТ в крови тесно коррелирует со степенью выраженности депрессивной симптоматики у пациентов с ЦП. Это может указывать на общую патогенетическую роль фактора воспаления как в развитии собственно ЦП, так и в развитии депрессии «вообще» и депрессии на фоне коморбидного ЦП – в частности и в особенности [Ko FY et al, 2013].
Важное значение в патогенезе депрессивных, тревожных и диссомнических расстройств у пациентов с ЦП придается также нарушениям гомеостаза мелатонина и ряда нейростероидов (например, прегненолона и аллопрегнанолона) при ЦП [Rahman SA et al, 2010; Chojnacki C et al, 2012; 2013; Ruiz P, 2017].
Нарушения суточного ритма и амплитуды секреции мелатонина и нейростероидов, описанные у пациентов с ЦП, могут приводить к развитию у них нарушений циркадных ритмов, а затем – к развитию у них симптомов нарушений сна, депрессии и тревожности [Rondanelli M et al, 2013; Toffol E et al, 2014].
Важную роль в патогенезе депрессивных и тревожных нарушений при ЦП играют также психологические факторы. Ряд достаточно мучительных общих симптомов ЦП, таких как выраженная астения, анорексия, тошнота, потеря массы тела, асцит, анемия, периферические отеки, кровоточивость, или кожный зуд вследствие гиперхолацидемии, – могут резко ухудшать качество жизни пациентов с ЦП, снижать их трудоспособность, их социальную, профессиональную и бытовую адаптацию, негативно влиять на оценку ими собственного состояния здоровья и своих перспектив, и сделать их более склонными к развитию депрессивных состояний [Huet PM et al, 2000].

Состояние после трансплантации печени

Многие исследования, изучающие взаимосвязи между патологией печени и психическими расстройствами, посвящены изучению распространенности психических патологий именно у пред- и пост-трансплантационных гепатологических пациентов [Goulding C et al, 2001; Rocca P et al, 2003; Martins PD et al, 2006].
Депрессивные и тревожные расстройства являются самыми распространенными среди психических расстройств как у кандидатов на пересадку печени, так и у посттрансплантационных пациентов. Распространенность этих расстройств оценивается приблизительно в 60% у предтрансплантационных пациентов и 30-40% – у посттрансплантационных [Singh N et al, 1997; Di Martini A et al, 2011].
Отсюда можно видеть, что успешная трансплантация печени является одним из эффективных методов лечения не только собственно самой патологии печени, но и связанной с нею коморбидной депрессии, так как после успешной трансплантации печени частота встречаемости депрессий снижается более чем вдвое [Singh N et al, 1997; Di Martini A et al, 2011].
Одним из важнейших факторов риска для развития посттрансплантационной депрессии – является наличие у пациента депрессии до трансплантации, а также наличие у него депрессивных расстройств в прошлом, в анамнезе (не обязательно – непосредственно перед трансплантацией). Согласно статистике, у тех пациентов, у которых наблюдалась депрессия до операции, посттрансплантационная депрессия развивается более чем в два раза чаще, чем у тех пациентов, у которых в предтрансплантационном периоде депрессии не было [Rogal SS et al, 2011; Miller LR et al, 2013].
По-видимому, имеет определенное значение также природа того поражения печени, которое привело к необходимости трансплантации печени. Так, по некоторым данным, те пациенты, которым трансплантация печени понадобилась из-за развития терминальных стадий хронической печеночной недостаточности (ХПН), тяжелого ЦП или рака печени именно на фоне хронического вирусного гепатита С, чаще страдают посттрансплантационной депрессией, чем пациенты, у которых трансплантация печени выполнялась по другим показаниям [De Bona M et al, 2000; Zahn A et al, 2013].
По некоторым же другим данным, посттрансплантационные депрессии чаще развиваются у тех пациентов, у которых трансплантация печени выполнялась по причине развития ЦП алкогольного генеза [Di Martini A et al, 2011], а по данным другой группы авторов – у тех пациентов, у которых причиной выполнения операции трансплантации печени было развитие ЦП любой этиологии, не обязательно алкогольной [Corruble E et al, 2011].
Наличие нелеченой посттрансплантационной депрессии или тревожности – резко ухудшает результаты лечения, снижает общее качество жизни пациентов, их самооценку, ухудшает прогноз восстановления трудоспособности пациента, подрывает их комплаентность к иммуносупрессивному и другому необходимому после пересадки печени лечению, к тщательному динамическому наблюдению и регулярным обследованиям. Все это повышает вероятность отторжения или изначального неприживления трансплантата, а также вероятность инвалидизации и смертности [Miller LR et al, 2013; Mullish BH et al, 2014; Rogal SS et al, 2013; 2016].
В 2013-м году были опубликованы данные двойного слепого плацебо-контролируемого РКИ, в котором оценивалось влияние лечения АД на выживаемость пациентов, перенесших трансплантацию печени по поводу алкогольного ЦП, по сравнению с применением плацебо. Авторы этого РКИ сумели показать, что применение адекватных доз АД у данной категории пациентов приводит к снижению общей посттрансплантационной смертности (как ранней, так и отдаленной) до 48%, в то время как среди пациентов, получавших плацебо или заведомо неадекватные (заниженные) дозы АД, общая посттрансплантационная смертность составила 68% [Rogal SS et al, 2013].
Показано также, что наличие нелеченой пред- или посттрансплантационной депрессии значительно увеличивает продолжительность пребывания в стационаре после операции, риск ранних послеоперационных осложнений и периоперационной смертности. Так, в исследовании от 2016 года, в котором приняли участие 1115 реципиентов трансплантатов печени (средний возраст их составлял 
56±11 лет), у 19% наблюдались признаки клинически значимой депрессии до трансплантации, и у большинства из этих 19% послеоперационный период протекал дольше и тяжелее, а конечные результаты трансплантации были хуже, чем у пациентов, у которых депрессии не было [Rogal SS et al, 2016].
Согласно ряду исследований, пред- или посттрансплантационная депрессия сама по себе является важным независимым фактором риска для неудовлетворительных или неблагоприятных исходов трансплантации печени [Singh N et al, 1997; Dobbels F et al, 2009; Corruble E et al, 2011; Rogal SS et al, 2013; 2016].
С другой же стороны, существуют интересные данные о том, что применение антидепрессантов (АД) у пациентов, перенесших трансплантацию печени, способно помочь не только в лечении депрессии и тревожности, но и в профилактике или замедлении отторжения трансплантата. Так, у пациентов, перенесших трансплантацию печени и принимавших АД по поводу лечения депрессии и тревоги, признаки острого отторжения трансплантата наблюдались в 13% случаев, а у пациентов, не получавших АД, – в 40% случаев, что требовало применения у последних более высоких доз иммуносупрессоров или более агрессивных режимов иммуносупрессии [Rogal SS et al, 2011].
Предполагается, что одной из причин этого эффекта может являться известное иммуномодулирующее и противовоспалительное действие многих АД [Rogal SS et al, 2011].
Согласно другим гипотезам, дело может быть в том, что эффективное лечение депрессии и тревоги с помощью АД может повышать заинтересованность пациента в лечении основного заболевания, его приверженность к строгому соблюдению предписанного режима иммуносупрессивного лечения, к отказу от алкоголя и ПАВ, к тщательному динамическому наблюдению и регулярным анализам и обследованиям [Gorevski E et al, 2013].
Еще одна гипотеза, которая пытается объяснить связь между эффективным лечением посттрансплантационной депрессии и тревоги с помощью АД и снижением риска посттрансплантационных осложнений, – сводится к тому, что эффективное лечение АД, устраняя апатию и адинамию, может способствовать более ранней физической активизации послеоперационного больного, что облегчает течение послеоперационного периода и снижает риск тромбоэмболических осложнений [Gorevski E et al, 2013].
Лечение АД и связанная с ним активизация пациента также может способствовать профилактике набора массы тела и развития ожирения, инсулинорезистентности тканей, «стероидного диабета» при применении глюкокортикоидов для иммуносупрессии (или же может помочь устранить аналогичные явления, связанные с самой по себе депрессией как таковой). Снижение активности оси ЛГГН на фоне лечения АД может способствовать ускорению заживления тканей и уменьшению риска инфекционных осложнений после операции, а происходящее параллельно с этим снижение резистентности периферических GR рецепторов к глюкокортикоидам улучшает контроль отторжения трансплантата и снижает риск этого осложнения [Zunszain PA et al, 2011; Gorevski E et al, 2013].
Еще одна интересная гипотеза, пытающаяся объяснить положительное влияние лечения АД на результаты трансплантации печени, которое наблюдается как в клинике, так и в экспериментах на животных, – обращает внимание на то, что серотонин является важным фактором роста гепатоцитов и, стимулируя 5-HT2B рецепторы на поверхности их, увеличивает секрецию ими других факторов роста печеночных клеток и факторов ангиогенеза, в частности EGF, VEGF и других [Ebrahimkhani MR et al, 2011; Tian Y et al, 2011; Diaz SL et al, 2012].

Хронические вирусные гепатиты

Существует несколько типов хронических вирусных гепатитов, в зависимости от типа вируса, поразившего печеночную ткань. Наиболее распространенными являются хронический гепатит B (ХГВ) и хронический гепатит С (ХГС). Оба являются серьезнейшими проблемами глобального здравоохранения во всех странах мира. Так, в частности, проблема ХГС затрагивает примерно 170 миллионов человек во всем мире, или 3% от общего количества населения земного шара [Lavanchy D, 2011].
В настоящее время ХГС является одной из основных и наиболее распространенных причин для развития терминальных стадий ХПН, одной из важных причин заболеваемости раком печени, а также одним из основных показаний для трансплантации печени в развитых странах [Huang X et al, 2017].
Накопленные данные свидетельствуют о том, что при любых хронических вирусных гепатитах часто развиваются вторичные (коморбидные) психические проблемы, особенно аффективного, тревожного и диссомнического круга. Особенно часто это наблюдается именно при ХГС, и особенно – в тех случаях, когда пациенты с ХГС получают противовирусное лечение по устаревшей ныне схеме, с интерфероном-альфа (ИФН-α) и рибавирином [Huang X et al, 2017].
Так же, как и при других хронических заболеваниях, наличие симптомов депрессии и/или тревожности у пациентов с ХГС оказывает сильное неблагоприятное воздействие на характер течения болезни и ее прогноз, подрывает собственный противовирусный и противораковый иммунитет организма, усиливает физические проявления болезни, такие как астения, анорексия, тошнота, потеря массы тела, повышает выраженность функциональных нарушений, в том числе нарушений трудоспособности, снижает комплаентность пациентов к лечению и их заинтересованность в лечении, резко снижает качество жизни пациентов [Dwight MM et al, 2000].
Депрессивная симптоматика, достигающая той степени тяжести, при которой можно поставить диагноз БДЭ согласно критериям DSM-IV, обнаруживается в среднем у 38% пациентов с ХГС (метаанализ 10 двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ, опубликованный в 2012-м году), с разбросом оценок частоты встречаемости БДЭ при ХГС у разных авторов от 15% до 49,5%. Особо стоит отметить, что эти данные получены на общей выборке пациентов с ХГС – как получающих, так и не получающих противовирусное лечение [Dwight MM et al, 2000; el‐Serag HB et al, 2002; Carta MG et al, 2002; Golden J et al, 2005; Schaefer M et al, 2012].
Так, например, в 2000-м году М. Дуайт с соавторами обследовали 50 пациентов с ХГС и показали, что у 14 из них (28%) имелись признаки клинически значимой депрессии, удовлетворяющей всем диагностическим критериям БДЭ по DSM-IV, и что хроническая усталость и снижение трудоспособности у этих пациентов теснее коррелировали с тяжестью депрессивного состояния, чем с тяжестью заболевания печени [Dwight MM et al, 2000].
А в 2002-м году масштабное популяционное исследование, в котором приняли участие 22 341 инфицированных вирусом гепатита С пациента и 43 267 здоровых добровольцев, показало, что у носителей вируса гепатита С, вне зависимости от наличия у них клинических, биохимических или гистологических признаков ХГС, гораздо чаще, чем в общей популяции, встречаются депрессивные расстройства (49,5% против 39,1%) [el-Serag HB et al, 2002].
Некоторые авторы пытаются объяснить высокую степень корреляции между наличием ХГС и развитием коморбидных психических расстройств, особенно аффективного, тревожного и диссомнического круга, такими социально-демографическими факторами, как более высокая распространенность употребления инъекционных ПАВ и чрезмерного употребления алкоголя среди пациентов с ХГС, по сравнению с общей популяцией [Butt AA et al, 2007].
Однако это объяснение является недостаточным, так как оно не объясняет, почему такая корреляция наблюдается и в подвыборке пациентов с ХГС, очищенной от потребителей инъекционных ПАВ и от злоупотребляющих алкоголем лиц. Предполагается, что вирус гепатита С может иметь некоторые прямые нейроинвазивные, а также прямые или косвенные нейротоксические эффекты. В частности, было показано, что некоторые из белков вируса гепатита С способны связываться с белками-транспортерами дофамина, серотонина и норадреналина (DAT, SERT и NET соответственно) [Grover VP et al, 2012; Schaefer M et al, 2012].
Показано, что изменения в работе белков-транспортеров моноаминов, наблюдаемые при ХГС, коррелируют с развитием синдрома хронической усталости (СХУ), когнитивных и диссомнических нарушений, депрессии и тревожности у этих пациентов [Weissenborn K et al, 2006; Huang X et al, 2017].
Другое возможное объяснение высокой частоты депрессивных, тревожных и диссомнических нарушений среди пациентов с ХГС – связано с тем, что хроническое инфицирование вирусом гепатита С закономерно вызывает реакцию иммунной системы организма – системные воспалительные сдвиги в цитокиновом и эйкозаноидном профилях крови, активацию работы «стрессовой» оси «лимбика – гипоталамус – гипофиз – надпочечники» (ЛГГН), вторичную воспалительную активацию нейроглии (вторичное нейровоспаление), повышение маркеров оксидативного и нитрозативного стресса в крови и в ликворе, снижение секреции факторов роста нервных клеток, в частности BDNF [Lotrich FE et al, 2013; Huang X et al, 2017].
Между тем роль системного воспаления, нейровоспаления, оксидативного и нитрозативного стресса, гиперактивации оси ЛГГН и дефицита факторов роста нейронов – в общих механизмах этиопатогенеза депрессивных состояний – давно и хорошо известна [Lotrich FE et al, 2013; Huang X et al, 2017].
Еще одной возможной причиной высокой распространенности депрессивных состояний среди пациентов с ХГС – является влияние психологических факторов, таких как социальная стигматизация, или осознание пациентом того факта, что он будет вынужден бороться с хроническим инфекционным заболеванием на протяжении длительного времени, подвергаясь при этом лечению, имеющему достаточно серьезные ПЭ (лечение схемой ИФН-α плюс рибавирин – занимает около года, а более современные и более краткосрочные схемы лечения ХГС – финансово и логистически доступны не всем пациентам и не во всех странах мира), или же, в случае отказа от лечения, подвергаться значительному риску развития рака печени, ЦП, терминальных стадий ХПН со временем [Golden J et al, 2005].
Хорошо известным фактором риска развития депрессивных, тревожных и диссомнических нарушений при ХГС является также лечение этого заболевания с использованием ИФН-α. Частота развития этого осложнения при лечении ИФН-α – очень высока: депрессия от легкой до умеренной степени развивается у 45-60% пациентов, получающих такое лечение, депрессия от умеренной до тяжелой степени – у 15-40% пациентов [Musselman DL et al, 2001; Hauser P et al, 2002; Raison CL et al, 2005 (а), (b); Schaefer M et al, 2002; 2003; 2007; 2012].
Первоначальные ожидания о том, что пролонгированная форма ИФН-α – так называемый «пегилированный интерферон-альфа», или пегинтрон-альфа – благодаря своей лучшей переносимости, меньшему постинъекционному подъему температуры, менее частым инъекциям (инъекции 2-3 раза в неделю вместо ежедневных инъекций обычного интерферона) – окажется менее депрессогенной и менее анксиогенной – впоследствии не подтвердились. Частота развития депрессии и тревоги при лечении пегилированным ИФН-α статистически достоверно не отличается от таковой при лечении обычным ИФН-α [Raison CL et al, 2005 (а), (b); Schaefer M et al, 2002; 2003; 2007; 2012].
Гораздо большее влияние, чем тип используемого для лечения ХГС препарата ИФН-α (обычный или пегилированный), на риск развития депрессии и/или тревоги как осложнения этого лечения – имеют такие факторы, как пол пациента (женщины имеют более высокий риск), разовая и суммарная кумулятивная доза ИФН-α, продолжительность лечения им, наличие предсуществующей психической патологии (например, депрессивных эпизодов в анамнезе) [Raison CL et al, 2005 (а), (b); Schaefer M et al, 2002; 2003; 2007; 2012].
Показано также, что наличие у пациента с ХГС на момент старта лечения препаратом ИФН-α таких симптомов, как хроническая усталость или нарушения сна, может служить предиктором повышенного риска развития депрессии или тревожного состояния на фоне лечения ИФН-α именно у этого пациента [Gohier B et al, 2003].
Депрессогенность и анксиогенность ИФН-α является важной клинической проблемой еще и потому, что именно развитие депрессии или тревожного состояния на фоне лечения ИФН-α – является одной из основных причин для преждевременного отказа от продолжения лечения этим препаратом при ХГС. Так, в частности, в одном из исследований от 2010 года было показано, что до 10% от всех пациентов с ХГС, получавших лечение комбинацией ИФН-α и рибавирина, вынуждены были на некотором этапе отказаться от продолжения лечения, и что у 65% из этих 10% – причиной отказа от лечения служило именно развитие клинически значимой депрессии, удовлетворяющей всем диагностическим критериям БДЭ по DSM-IV [Leutscher PD et al, 2010].
Поскольку, как уже было сказано выше, нейропсихиатрические ПЭ от лечения комбинацией ИФН-α и рибавирина, в том числе развитие депрессивных или тревожных состояний, нарушений сна и когнитивных функций, являются одной из основных причин отказов от продолжения лечения этой схемой – то очень важное значение приобретает стратификация пациентов по группам риска развития этих осложнений. Это позволяет заранее прогнозировать развитие данных осложнений терапии ИФН-α в наиболее угрожаемых группах пациентов и своевременно принять упреждающие профилактические меры [Huang X et al, 2017].
Именно поэтому исследователи из разных стран мира сейчас сосредоточены на выявлении различных социально-демографических, клинических и биологических факторов, которые могли бы позволить лучше прогнозировать риск развития нейропсихиатрических осложнений от лечения комбинацией ИФН-α и рибавирина в тех или иных подгруппах пациентов [Huang X et al, 2017].
В целом ряде исследований было показано, что своевременное лечение депрессии, тревоги и диссомнических нарушений, которые могли развиться на фоне самого ХГС или на фоне его лечения, – помогает оптимизировать лечение ХГС, в том числе – лечение с использованием ИФН-α и рибавирина, за счет снижения риска преждевременного прекращения лечения ими [Kraus MR et al, 2001; Maddock C et al, 2004; Raison CL et al 2005(а)].
Более того, было также показано, что своевременная диагностика, признание и лечение предсуществующего психического заболевания до начала лечения ХГС – повышает комплаентность пациентов к лечению ХГС, улучшает переносимость ими лечения и ответ организма на противовирусное лечение [Schaefer M et al, 2007].
Причины высокой депрессогенности и анксиогенности лечения с использованием ИФН-α также подвергаются сейчас интенсивному исследованию. Многое в этой области уже стало достаточно понятным [Huang X et al, 2017].
Прежде всего, следует отметить, что ИФН-α – это не только и не столько противовирусное лекарство, сколько один из важных эндогенных медиаторов воспаления, воспалительных цитокинов. В этом качестве экзогенный (вводимый извне в организм) ИФН-α – приводит к запуску и вторичной активации всего каскада провоспалительных цитокинов и эйкозаноидов (простагландинов и лейкотриенов), а также к воспалительной активации оси ЛГГН, к повышению возбудимости центра терморегуляции гипоталамуса (что обуславливает пирогенный эффект лечения ИФН-α), к повышению уровней оксидативного и нитрозативного стресса, к активации ряда ферментов, участвующих в метаболизме моноаминов и аминокислот – например, к повышению экспрессии фермента индоламин-2,3-диоксигеназы, которая запускает катаболизм триптофана по так называемому «кинурениновому пути», с образованием нейротоксичной кинуреновой кислоты, и снижением образования серотонина и мелатонина из триптофана [Widner B et al, 2000; Raison CL et al, 2005 (а); 2010; Neurauter G et al, 2008; Capuron L et al, 2011; Baraldi S et al, 2012].
Вызванные вышеуказанными биохимическими сдвигами вторичные изменения в метаболизме моноаминов, в чувствительности моноаминовых рецепторов, в паттернах суточной секреции мелатонина, АКТГ и кортизола, а также снижение секреции BDNF и других факторов роста нервных клеток – как предполагается, играют важную роль в патогенезе депрессивных и тревожных состояний на фоне лечения ИФН-α [Widner B et al, 2000; Raison CL et al, 2005 (а); 2010; Neurauter G et al, 2008; Capuron L et al, 2011; Baraldi S et al, 2012; Lotrich FE et al, 2013; Huang X et al, 2017].
Предполагается, что лучшее понимание нами механизмов патогенеза депрессивных и тревожных состояний, запускаемых применением экзогенного ИФН-α для лечения ХГС, может позволить нам – сейчас или в будущем – лучше профилактировать и лечить эти состояния [Lotrich FE et al, 2013; Huang X et al, 2017].

Алкогольные болезни печени

Термин «алкогольные болезни печени» (АБП) – многозначен. Он описывает широкий спектр биохимических и гистологических повреждений печени, вызванных чрезмерным употреблением алкоголя или злоупотреблением им, начиная от минимального ее повреждения (бессимптомного виража печеночных ферментов и/или доброкачественного и полностью обратимого алкогольного гиалиноза печени), через алкогольную жировую дистрофию печени, далее – алкогольный жировой гепатоз (алкогольный стеатоз), который все еще частично обратим, далее – через алкогольный гепатит или алкогольный стеатогепатит, который характеризуется уже не только жировой инфильтрацией ткани печени, но также признаками воспаления и/или частичного некроза печеночной ткани, и заканчивая алкогольным циррозом или фиброзом печени [Silva I et al, 2017; Poole LG et al, 2017].
Хроническое чрезмерное употребление алкоголя, злоупотребление им и АЗ – являются глобальными проблемами здравоохранения, с которыми в разной степени сталкиваются все страны мира. Эти заболевания сопряжены с высокой степенью вторичной (коморбидной) заболеваемости, с высокой степенью бытового и производственного травматизма, а также с высоким риском инвалидизации и преждевременной смертности [Huang X et al, 2017].
По данным ВОЗ, именно АБП являются одними из основных среди причин инвалидности и смертности, связанных с развитием болезней печени вообще. Именно на АБП приходится от 60% до 80% от всех инвалидностей и смертей, связанных с заболеваниями печени [WHO, 2015; Sheron N, 2016].
Давно и хорошо известно о том, что хроническое чрезмерное употребление алкоголя, хроническое злоупотребление им, а тем более развитие АЗ – могут приводить к развитию симптомов депрессии, тревоги и диссомнических нарушений, а также к резкому повышению риска суицидальных попыток и завершенных суицидов [Cargiulo T, 2007; Gilman SE, Abraham HD, 2001].
С другой же стороны, давно известно также и о том, что среди пациентов с различными психическими патологиями повышен процент злоупотребляющих алкоголем и/или другими ПАВ, процент зависимых от алкоголя и/или других ПАВ, и что наличие симптомов депрессии и/или тревоги, диссомнических нарушений – может усиливать тягу или влечение к употреблению алкоголя и некоторых других ПАВ, повышать частоту их употребления и количество употребляемого, или могут служить непосредственным триггером для употребления (в порядке своеобразного «самолечения» алкоголем и/или ПАВ) [Crum RM et al, 2005].
Показано, что наличие АБП является важным фактором риска тяжелого течения острого алкогольного абстинентного синдрома (ОАС), в том числе – фактором риска развития алкогольного делирия («белой горячки») на фоне ОАС. Предполагается, что причиной такой корреляции между наличием АБП и риском тяжелого течения ОАС является не только то, что для развития АБП, как правило, требуется более длительная и более серьезная по количеству алкоголизация, чем у пациентов с АЗ без коморбидной АБП, но также и та роль, которую играет нарушение дезинтоксикационной функции печени («печеночная энцефалопатия») в патогенезе тяжелых форм ОАС и алкогольных делириев [Ruiz P, 2017].
Сообразно этому существуют также данные и о том, что наличие той или иной АБП может являться независимым (от злоупотребления алкоголем или наличия АЗ, которое само по себе – тоже фактор риска) фактором риска развития аффективных и/или тревожных, диссомнических расстройств, особенно у пожилых людей. Опять-таки, и здесь существует корреляция между степенью тяжести гистологического и биохимического поражения печени, и риском развития и степенью тяжести депрессивной, тревожной и диссомнической симптоматики [Cargiulo T et al, 2007; O’Shea RS et al, 2010; Ruiz P, 2017].

Неалкогольная жировая болезнь печени

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является наиболее распространенной ХБП среди взрослого населения развитых стран. Так, в США эта болезнь поражает от 10% до 30% взрослых. Высокая распространенность НАЖБП в развитых странах связана с высокой распространенностью в этих же странах так называемых «болезней развитой цивилизации» – ожирения, сахарного диабета 2-го типа (СД2), дислипидемий, гиперурикемии или подагры, метаболического синдрома (МС). Наличие у пациента любого из этих заболеваний приводит к значительному повышению для него риска заболеть также НАЖБП [Neuschwander-Tetri BA et al, 2010].
Клинико-гистологический фенотип НАЖБП может быть различным. Он может варьировать от неалкогольной жировой дистрофии печени (то есть сравнительно небольшой ее жировой инфильтрации), через неалкогольный жировой гепатоз (стеатоз), до неалкогольного стеатогепатита [Sanyal AJ et al, 2010].
Течение НАЖБП может быть прогрессирующим, с постепенным увеличением степени жировой инфильтрации печени и постепенным переходом от одной гистологической стадии к другой (от жировой дистрофии – к жировому гепатозу, а от него – к стеатогепатиту). У 15-20% пациентов НАЖБП может прогрессировать и далее, вплоть до развития фиброза или цирроза печени [Ekstedt M et al, 2006].
Кроме того, развитие у пациента НАЖБП является независимым (от наличия таких заболеваний, тоже являющихся известными факторами риска, как ожирение, СД2, гиперурикемия, подагра или дислипидемия) фактором риска для развития в дальнейшем у этого же пациента различных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и/или злокачественных новообразований (ЗНО) и для повышенной смертности от этих заболеваний [Ekstedt M et al, 2006].
При НАЖБП часто (как минимум в 25% случаев) наблюдается развитие депрессивной, тревожной и/или диссомнической симптоматики. Однако мнения разных авторов в отношении того, является ли НАЖБП независимым фактором риска развития депрессивных, тревожных и/или диссомнических расстройств – разнятся. Одни авторы считают, что является, другие – что не является, и что тесная корреляция между НАЖБП и депрессивными, тревожными и/или диссомническими расстройствами может быть обусловлена частой коморбидностью НАЖБП с ожирением, СД2, гиперурикемией или подагрой, дислипидемиями, МС, различными ССЗ, ЗНО, которые тоже повышают риск развития депрессивных и тревожных симптомов [Elwing JE et al, 2006; Weinstein AA et al, 2011; Lee K et al, 2013].
В 2013-м году в США было проведено скрининговое исследование распространенности депрессивной и тревожной симптоматики среди пациентов с НАЖБП. В него вошли 567 пациентов с диагнозом НАЖБП, который был подтвержден с помощью гистологического исследования биоптатов ткани печени. В выборке присутствовали пациенты с разной степенью гистологической тяжести НАЖБП, в диапазоне от жировой дистрофии печени (небольшой или умеренной жировой инфильтрации печеночной ткани), через стеатоз (жировой гепатоз), стеатогепатит, фиброз и цирроз печени. Авторы этого исследования показали, что степень выраженности депрессивной и тревожной симптоматики по Госпитальной шкале депрессии и тревоги (HADS) в их выборке тесно коррелировала со степенью тяжести гистологического повреждения печени и еще теснее – со степенью выраженности биохимических нарушений функции печени в анализах крови (так называемая «печеночная панель») [Youssef NA et al, 2013].
В 2015-м году данные, процитированного нами выше, исследования от 2013 года независимо подтвердила другая группа исследователей во главе с В. Томено. В выборке В. Томено с соавторами пациенты с НАЖБП, страдающие БДР и/или какими-либо ТР, характеризовались в среднем более тяжелым гистологическим поражением печени, чем те пациенты, у которых имелась только НАЖБП, но не было коморбидных БДР и/или ТР [Tomeno W et al, 2015].
Кроме того, уровни сывороточных аспартат- и аланинаминотрансферазы (АСТ и АЛТ), γ-глутамилтрансферазы (ГГТ), ферритина и С-реактивного белка были значительно выше в подгруппе НАЖБП с коморбидными БДР и/или ТР, чем в подгруппе пациентов, у которых была диагностирована только НАЖБП [Tomeno W et al, 2015].
Данные о тесной корреляции между НАЖБП и развитием депрессивных, тревожных и диссомнических расстройств продолжают постепенно накапливаться. Так, в 2017-м году группа китайских авторов опубликовала обзор данных нескольких разных популяционных исследований на больших выборках. Они, в частности, показали, что распространенность депрессивных и тревожных расстройств среди пациентов с НАЖБП значительно выше, чем среди пациентов с вирусным гепатитом B (27,2% против 3,7%) [Huang X et al, 2017].
Эти авторы, как и две предыдущие процитированные нами группы авторов (от 2013 и 2015 годов), тоже обнаружили тесную корреляцию между гистологической и биохимической степенями тяжести поражения печени при НАЖБП, с одной стороны – и частотой встречаемости и степенью тяжести депрессивной и тревожной симптоматики в соответствующих подгруппах пациентов с НАЖБП, с другой стороны [Huang X et al, 2017].

Аутоиммунные заболевания печени

К аутоиммунным заболеваниям печени относятся аутоиммунный гепатит (АИГ) и первичный билиарный холангит (ПБХ), который ранее называли «первичным билиарным циррозом» [van Os E et al, 2007].
Само заболевание АИГ подразделяют на 2 типа – так называемые АИГ 1-го и 2-го типов. При АИГ 1-го типа у пациентов обнаруживается повышенный титр антиядерных (антинуклеарных) антител – ANA (в связи с этим старое название АИГ 1-го типа – «волчаночный гепатит», но оно неверное, так как АИГ 1-го типа может быть и самостоятельным, изолированным моноорганным аутоиммунным заболеванием, а не проявлением поражения печени при системной красной волчанке (СКВ)), или же повышенный титр антител против гладкомышечных клеток сосудов и желчных путей (ASMA). При АИГ 2-го типа у пациентов обнаруживается повышенный титр антител против микросом клеток паренхимы печени и почек (анти-LKM-1 или анти-LC-1) [van Os E et al, 2007].
При обоих типах АИГ у пациентов часто встречаются депрессивные и тревожные симптомы, а также нарушения сна. Так, проведенное в 2014-м году скрининговое исследование пациентов с АИГ с помощью шкалы PHQ-9 показало, что степень тяжести депрессивной симптоматики, позволяющая поставить диагноз «большого депрессивного эпизода» (БДР) по критериям МКБ-10, обнаруживалась у 10,8% из них [Schramm C et al, 2014].
В другом, более позднем (от 2018 года) исследовании 140 пациентов с АИГ, также было статистически достоверно (p <0,001) доказано, что в этой когорте пациентов депрессивные и тревожные расстройства встречаются гораздо чаще, чем в контрольной группе здоровых добровольцев со сходными социально-демографическими характеристиками [Janik M et al, 2018].

Первичный билиарный холангит

ПБХ – это специфическое аутоиммунное заболевание печени, при котором цикл иммунно опосредованного поражения эпителиальных клеток внутрипеченочных желчных путей, связанного с этим холестаза и прогрессирующего фиброзного перерождения паренхимы печени может, в конечном итоге, дойти до терминальной стадии – цирроза печени [Hohenester S et al, 2009; Zenouzi R et al, 2018].
Показано, что течение ПБХ очень часто осложняется присоединением тех или иных психических нарушений. В частности, показано, что среди пациентов, страдающих ПБХ, симптомы депрессии и тревоги, а также когнитивные нарушения – встречаются, по данным разных исследователей, с частотой от 30% до 45% [Cauch-Dudek K et al, 1998; Huet P M et al, 2000; van Os E et al, 2007; Biagini MR et al, 2008; Hohenester S et al, 2009; Mells GF et al, 2013].
Так, в частности, в исследовании от 2007 года, проведенном в Нидерландах, приняли участие 92 пациента с диагнозом «первичный билиарный холангит». У 42% из них обнаруживалась клинически значимая депрессивная симптоматика [van Os E et al, 2007].
Из-за столь высокой частоты развития коморбидных депрессивных и тревожных нарушений среди пациентов с ПБХ, среди них весьма распространено использование АД [Al-Harthy N et al, 2010].

Заключение

Как видно из приведенных нами данных литературы, многие ХБП, в частности, цирроз печени различного генеза, алкогольные болезни печени, аутоиммунный гепатит, вирусные гепатиты B и С, неалкогольная жировая болезнь печени, хронический холецистит, хронический холангит, желчнокаменная болезнь и другие – с повышенной частотой оказываются коморбидны с различными аффективными и тревожными расстройствами.
Частота этой коморбидности при разных ХБП – разная. По всей вероятности, различен и удельный вес в патофизиологических механизмах развития при разных ХБП коморбидных аффективных и тревожных расстройств таких патогенных факторов, как хроническое воспаление печени и связанные с ним изменения в цитокиновом и эйкозаноидном профилях крови, изменения состава кишечной микрофлоры, воспалительная активация «стрессовой» оси ГГН, аутоинтоксикация вследствие снижения обезвреживающей функции печени, сдвиги в химическом составе желчи с повышением ее вязкости и литогенности, изменения в составе желчных кислот, представленных в крови, нарушения секреции печенью важных белков, холестерина и фосфолипидов, неблагоприятное влияние на психику алкоголя или лекарств, применяемых для лечения данного ХБП (например, интерферона-α при лечении гепатита С, или β-блокаторов при лечении портальной гипертензии).
Высокая частота коморбидности различных ХБП с теми или иными аффективными и/или тревожными расстройствами создает уникальные диагностические и терапевтические трудности для врачей, сталкивающихся с необходимостью диагностики и лечения пациентов с такими коморбидностями. Об этом пойдет речь в третьей, заключительной части данного цикла статей.
Список исп. литературыСкрыть список
1. Беккер РА, Быков ЮВ, Быкова АЮ. Патофизиологические механизмы двусторонней связи аффективных и тревожных нарушений с патологией печени и желчевыводящих путей. Психиатрия и психофармакотерапия. 2021; 5: 31–40.
2. Alekseeva AS, Beloborodova E, Rachkovskiy M, Naumova EL, Lambrov EG, Philippova LP. Serotonin metabolism parameters in patients with chronic hepatitis and livercirrhosis. Bull Exp Biol Med. 2008;146(5):577-9. DOI: 10.1007/s10517-009-0353-1
3. Al-Harthy N, Kumagi T, Coltescu C, Hirschfield GM. The specificity of fatigue in primary biliary cirrhosis: evaluation of a large clinic practice. Hepatology. 2010;52(2):562-70. DOI:10.1002/hep.23683
4. Anderson RN, Smith BL. Deaths: leading causes for 2001. Natl Vital Stat Rep. 2003;52(9):1-85.
5. Baraldi S, Hepgul N, Mondelli V, Pariante CM. Symptomatic Treatment of Interferon Alpha Induced Depression in Hepatitis C: a Systematic Review. J Clin Psychopharmacol. 2012;32:531-43. DOI: 10.1097/JCP.0b013e31825d9982
6. Barron AJ, Zaman N, Cole GD, Wensel R, Okonko DO, Francis DP. Systematic review of genuine versus spurious side‐effects of beta‐blockers in heart failure using placebo control: recommendations for patient information. Int J Cardiol. 2013;168:3572-9. DOI: 10.1016/j.ijcard.2013.05.068
7. Biagini MR, Tozzi A, Milani S, Grippo A, Amantini A, Capanni M, Galli A, Surrenti C. Fatigue in primary biliary cirrhosis: a possible role of comorbidities. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2008;20(2):122-6. DOI: 10.1097/MEG.0b013e3282f1cbda
8. Bianchi G, Marchesini G, Nicolino F, Graziani R, Sgarbi D, Loguercio C, Abbiati R, Zoli M. Psychological status and depression in patients with liver cirrhosis. Dig Liver Dis. 2005;37(8):593-600. DOI: 10.1016/j.dld.2005.01.020
9. Butt AA, Khan UA, McGinnis KA, Skanderson M, Kent Kwoh C. Co‐morbid medical and psychiatric illness and substance abuse in HCV‐infected and uninfected veterans. J Viral Hepatitis. 2007;14:890-6. DOI: 10.1111/j.1365-2893.2007.00885.x
10. Capuron L, Schroecksnadel S, Féart C, Aubert A, Higueret D, Barberger-Gateau P, Layé S, Fuchs D. Chronic low-grade inflammation in elderly persons is associated with altered tryptophan and tyrosine metabolism: role in neuropsychiatric symptoms.Biol Psychiatry. 2011;70(2):175-82. DOI: 10.1016/j.biopsych.2010.12.006
11. Cargiulo T. Understanding the health impact of alcohol dependence. Am J Health Syst Pharm. 2007;64(5 Suppl 3):S5-11. DOI:10.2146/ajhp060647
12. Carta MG, Hardoy MC, Boi MF et al. Association between panic disorder, major depressive disorder and celiac disease: a possible role of thyroid autoimmunity. J Psychosom Res. 2002;53(3):789-93. DOI: 10.1016/s0022-3999(02)00328-8
13. Cauch-Dudek K, Abbey S, Stewart DE, Heathcote EJ. Fatigue in primary biliary cirrhosis. Gut. 1998;43(5):705-10. DOI: 10.1136/gut.43.5.705
14. Chojnacki C, Walecka-Kapica E, Klupińska G, Wachowska-Kelly P, Żylińska K, Winczyk K, Chojnacki J. Serotonin and melatonin secretion and metabolism in patients with liver cirrhosis. Pol Arch Med Wewn. 2012;122(9):392-7.
15. Chojnacki C1, Wachowska-Kelly P, Błasiak J, Reiter RJ, Chojnacki J. Melatonin secretion and metabolism in patients with hepatic encephalopathy. J Gastroenterol Hepatol. 2013;28(2):342-7. DOI: 10.1111/jgh.12055
16. Corruble E, Barry C, Varescon I, Falissard B, Castaing D, Samuel D. Depressive symptoms predict long-term mortality after liver transplantation. J Psychosom Res. 2011;71(1):32−7. DOI: 10.1016/j.jpsychores.2010.12.008
17. Crum RM, Storr CL, Chan YF. Depression syndromes with risk of alcohol dependence in adulthood: a latent class analysis. Drug Alcohol Depend. 2005;79:71-81. DOI: 10.1016/j.drugalcdep.2005.01.001
18. Culafic DM, Mirkovic DS, Vukcevic MD, Rudic JS. Plasma and platelet serotonin levels in patients with liver cirrhosis. World J Gastroenterol. 2007;13(43):5750-3. DOI: 10.3748/wjg.v13.i43.5750
19. D’Mello C, Swain MG. Liver-brain inflammation axis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2011;301(5):G749-61. DOI: 10.1152/ajpgi. 00184.2011
20. De Bona M, Ponton P, Ermani M. The impact of liver disease and medical complications on quality of life and psychosocial distress before and after liver transplantation. J Hepatol. 2000;33:609-15.
21. Di Martini A, Dew MA, Chaiffetz D, Fitzgerald MG, Devera ME, Fontes P. Early trajectories of depressive symptoms after liver transplantation for alcoholic liver disease predicts long-term survival. Am J Transplant. 2011;11(6):1287-95. DOI: 10.1111/j.1600-6143.2011.03496.x
22. Diaz SL, Doly S, Narboux-Nême N, Fernández S, Mazot P, Banas SM, Boutourlinsky K, Moutkine I, Belmer A, Roumier A, Maroteaux L. 5‐HT(2B) receptors are required for serotonin‐selective antidepressant actions. Molecular Psychiatry. 2012;17:154-63. DOI: 10.1038/mp.2011.159
23. Dobbels F, Vanhaecke J, Dupont L, Nevens F, Verleden G, Pirenne J, De Geest S. Pretransplant predictors of posttransplant adherence and clinical outcome: an evidence base for pretransplant psychosocial screening. Transplantation. 2009;87:1497-504. DOI: 10.1097/TP.0b013e3181a440ae
24. Dwight MM, Kowdley KV, Russo JE, Ciechanowski PS, Larson AM, Katon WJ. Depression, fatigue, and functional disability in patients with chronic hepatitis C. J Psychosom Res. 2000;49(5):311-7. DOI: 10.1016/s0022-3999(00)00155-0
25. Ebrahimkhani MR, Oakley F, Murphy LB, Mann J, Moles A, Perugorria MJ, Ellis E, Lakey AF, Burt AD, Douglass A et al. Stimulating healthy tissue regeneration by targeting the 5‐HT2B receptor in chronic liver disease. Nat Med. 2011;17:1668–73. DOI: 10.1038/nm.2490
26. Ekstedt M, Franzén LE, Mathiesen UL, Thorelius L, Holmqvist M, Bodemar G, Kechagias S. Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes. Hepatology. 2006;44:865-73. DOI: 10.1002/hep.21327
27. el-Serag HB, Kunik M, Richardson P, Rabeneck L. Psychiatric disorders among veterans with hepatitis C infection. Gastroenterology. 2002;123(2):476-82.DOI:10.1053/gast.2002.34750
28. Elwing JE, Lustman PJ, Hanlin HL, Clouse R. Depression, anxiety and nonalcoholic steatohepatitis. Psychosom Med. 2006;68:563-9.DOI:10.1097/01. psy.0000221276.17823.df
29. Gilman SE, Abraham HD. A longitudinal study of the order of onset of alcohol dependence and major depression. Drug Alcohol Depend. 2001;63(3):277-86. DOI: 10.1016/s0376-8716(00)00216-7
30. Gohier B, Goeb JL, Rannou-Dubas K, Fouchard I, Calès P, Garré JB. Hepatitis C, alpha interferon, anxiety and depression disorders: a prospective study of 71 patients. World J Biol Psychiatry. 2003;4(3):115-8. DOI: 10.1080/15622970310029904
31. Golden J, O’Dwyer AM, Conroy RM. Depression and anxiety in patients with hepatitis C: prevalence, detection rates and risk factors. Gen Hosp Psychiatry. 2005;27(6):431-8. DOI: 10.1016/j.genhosppsych.2005.06.006
32. Goulding C, O’Connell P, Murray FE. Prevalence of fibromyalgia, anxiety and depression in chronic hepatitis C virus infection: relationship to RT-PCR status and mode of acquisition. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001; 13(5): 507−11. DOI:10.2147/PPA.S34945
33. Grover VP, Pavese N, Koh SB. Cerebral microglial activation with patients with hepatitis C: in vivo evidence of neuroinflammation. J Viral Hepatitis. 2012;19:e89-96.DOI:10.1111/j.1365-2893.2011.01510.x
34. Hauser P, Khosla J, Aurora H, Laurin J, Kling MA, Hill J, Gulati M, Thornton AJ, Schultz RL, Valentine AD et al. A prospective study of the incidence and open‐label treatment of interferon‐induced major depressive disorder in patients with hepatitis C. Molecular Psychiatry. 2002;7:942-7. DOI: 10.1038/sj.mp.4001119
35. Häuser W, Holtmann G, Grandt D. Determinants of health-related quality of life in patients with chronic liver diseases. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2(2):157−63. DOI: 10.1016/s1542-3565(03)00315-x
36. Hohenester S, Oude-Elferink RP, Beuers U. Primary biliary cirrhosis. Seminars in immunopathology. 2009;31(3):283-307. DOI: 10.1007/s00281-009-0164-5
37. Huang X, Liu X, Yu Y. Depression and Chronic Liver Diseases: Are There Shared Underlying Mechanisms? Front Mol Neurosci. 2017;10:134. DOI: 10.3389/fnmol.2017.00134
38. Huet PM, Deslauriers J, Tran A, Faucher C, Charbonneau J. Impact of fatigue on the quality of life of patients with primary biliary cirrhosis. Am J Gastroenterol. 2000;95(3):760-7. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2000.01857.x
39. Janik MK, Wunsch E, Raszeja-Wyszomirska J, Moskwa M, Kruk B, Krawczyk M, Milkiewicz P. Autoimmune hepatitis exerts a profound, negative effect on health-related quality of life: A prospective, single-centre study. Liver Int. 2019;39(1):215-221. doi: 10.1111/liv.13960.
40. Ko FY, Yang AC, Tsai SJ, Zhou Y, Xu LM. Physiologic and laboratory correlates of depression, anxiety, and poor sleep in liver cirrhosis. BMC Gastroenterol. 2013;13:18. DOI: 10.1186/1471-230X-13-18
41. Kraus MR, Schäfer A, Csef H, Faller H, Mörk H, Scheurlen M. Compliance with therapy in patients with chronic hepatitis C: associations with psychiatric symptoms, interpersonal problems, and mode of acquisition. Dig Dis Sci. 2001;46(10):2060-5. DOI: 10.1023/a:1011973823032
42. Kuria MW, Ndetei DM, Obot IS, Khasakhala LI, Bagaka BM, Mbugua MN, Kamau J. The Association between Alcohol Dependence and Depression before and after Treatment for Alcohol Dependence. ISRN Psychiatry. 2012;2012:482802. DOI:10.5402/2012/482802
43. Lavanchy D. Evolving epidemiology of hepatitis C virus. Clin Microbiol Infect. 2011;17(2):107-15. DOI: 10.1111/j.1469-0691.2010.03432.x
44. Lee K, Otgonsuren M, Younoszai Z, Mir HM, Younossi ZM. Association of chronic liver disease with depression: a population‐based study. Psychosomatics. 2013;54:52–9. DOI: 10.1016/j.psym.2012.09.005
45. Leutscher PD, Lagging M, Buhl MR, Pedersen C, Norkrans G, Langeland N, Mørch K, Färkkilä M, Hjerrild S et al. Evaluation of depression as a risk factor for treatment failure in chronic hepatitis C. Hepatology. 2010;52:430-5. DOI: 10.1002/hep.23699
46. Lotrich FE, Albusaysi S, Ferrell RE. Brain-derived neurotrophic factor serum levels and genotype: association with depression during interferon-α treatment. Neuropsychopharmacology. 2013;38(6):985-95. DOI: 10.1038/npp.2012.263
47. Lu Y, Feng L, Feng L, Nyunt MS, Yap KB, Ng TP. Systemic inflammation, depression and obstructive pulmonary function: a population-based study. Respir Res. 2013;14:53. DOI: 10.1186/1465-9921-14-53
48. Maddock C, Baita A, Orrù MG, Sitzia R, Costa A, Muntoni E, Farci MG, Carpiniello B, Pariante CM. Psychopharmacological treatment of depression, anxiety, irritability and insomnia in patients receiving interferon-alpha: a prospective case series and a discussion of biological mechanisms. J Psychopharmacol. 2004;18(1):41-6. DOI: 10.1177/0269881104040230
49. Martins PD, Sankarankutty AK. Silva Ode C, Gorayeb R. Psychological distress in patients listed for liver transplantation. Acta Cir Bras. 2006;21(Suppl 1): 40−3. DOI: 10.1590/s0102-86502006000700010
50. Mells GF, Pells G, Newton JL, Bathgate AJ, Burroughs AK, Heneghan MA, Neuberger JM, Day DB, Ducker SJ, Sandford RN et al. Impact of primary biliary cirrhosis on perceived quality of life: the UK-PBC national study. Hepatology. 2013;58(1):273-83. DOI: 10.1002/hep.26365
51. Miller LR, Paulson D, Eshelman A, Bugenski M, Brown KA, Moonka D, Abouljoud M. Mental health affects the quality of life and recovery after liver transplantation. Liver Transpl. 2013;19(11):1272-8. DOI: 10.1002/lt.23728
52. Mullish BH, Kabir MS, Thursz MR, Dhar A. Review article: depression and the use of antidepressants in patients with chronic liver disease or liver transplantation. Aliment Pharmacol Ther. 2014;40(8):880-92. DOI: 10.1111/apt.12925
53. Musselman DL1, Lawson DH, Gumnick JF, Manatunga AK, Penna S, Goodkin RS, Greiner K, Nemeroff CB, Miller AH. Paroxetine for the prevention of depression induced by high‐dose interferon alfa. N Engl J Med. 2001;344:961-6.
54. Nardelli S, Pentassuglio I, Pasquale C et al. Depression, anxiety and alexithymia symptoms are major determinants of health related quality of life (HRQoL) in cirrhotic patients. Metab Brain Dis. 2013;28(2):239-43.
55. Neurauter G, Schröcksnadel K, Scholl-Bürgi S, Sperner-Unterweger B, Schubert C, Ledochowski M, Fuchs D. Chronic immune stimulation correlates with reduced phenylalanine turnover. Curr Drug Metab. 2008;9(7):622-7. DOI: 10.2174/138920008785821738
56. Neuschwander-Tetri BA, Clark JM, Bass NM, Van Natta ML, Unalp-Arida A, Tonascia J, Zein CO, Brunt EM, Kleiner DE, McCullough AJ et al. Clinical, laboratory, and histological associations in adults with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2010;52:913-24. DOI: 10.1002/hep.23784
57. O’Shea RS, Dasarathy S, McCullough AJ et al. Alcoholic liver disease. Hepatology. 2010;51(1):307-28. DOI: 10.1002/hep.23258
58. Pasco JA, Nicholson GC, Williams LJ, Jacka FN, Henry MJ, Kotowicz MA, Schneider HG, Leonard BE, Berk M. Association of high-sensitivity C-reactive protein with de novo major depression. Br J Psychiatry. 2010;197(5):372-7. DOI:10.1192/bjp.bp.109.076430
59. Perney P, Lehert P, Mason BJ. Sleep disturbance in alcoholism: proposal of a simple measurement, and results from a 24-week randomized controlled study of alcohol-dependent patients assessing acamprosate efficacy. Alcohol Alcohol. 2012;47(2):133-9. DOI: 10.1093/alcalc/agr160
60. Perng CL, Shen CC, Hu LY, Yeh CM, Chen MH, Tsai CF, Chiang HL, Hung YP, Su VY, Hu YW et al. Risk of depressive disorder following non-alcoholic cirrhosis: a nationwide population-based study. PLoS One. 2014:12;9(2): e88721. DOI: 10.1371/journal.pone.0088721
61. Poole LG, Dolin CE, Arteel GE. Organ-Organ Crosstalk and Alcoholic Liver Disease. Biomolecules. 2017;7(3): pii: E62. doi: 10.3390/biom7030062.
62. Rahman SA, Kayumov L, Shapiro CM. Antidepressant action of melatonin in the treatment of Delayed Sleep Phase Syndrome. Sleep Med. 2010;11(2):131-6. DOI: 10.1016/j.sleep.2009.07.013
63. Raison CL, Borisov AS, Woolwine BJ, Massung B, Vogt G, Miller AH. Interferon-alpha effects on diurnal hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity: relationship with proinflammatory cytokines and behavior. Mol Psychiatry. 2010;15(5):535-47. DOI: 10.1038/mp.2008.58
64. Raison CL, Demetrashvili M, Capuron L, Miller AH. Neuropsychiatric adverse effects of interferon‐alpha: recognition and management. CNS Drugs. 2005;19:105-23. DOI: 10.2165/00023210-200519020-00002
65. Raison CL1, Borisov AS, Broadwell SD, Capuron L, Woolwine BJ, Jacobson IM, Nemeroff CB, Miller AH. Depression during pegylated interferon-alpha plus ribavirin therapy: prevalence and prediction. J Clin Psychiatry. 2005;66(1):41-8. DOI: 10.4088/jcp.v66n0106
66. Rocca P, Cocuzza E, Rasetti R, Rocca G, Zanalda E, Bogetto F. Predictors of psychiatric disorders in liver transplantation candidates: logistic regression models. Liver Transpl. 2003; 9(7): 721−6. DOI:10.1053/jlts.2003.50133
67. Rogal SS, Dew MA, Fontes P, DiMartini AF. Early treatment of depressive symptoms and long-term survival after liver transplantation. Am J Transplant. 2013;13(4):928-35. DOI: 10.1111/ajt.12164
68. Rogal SS, Landsittel D, Surman O, Chung RT, Rutherford A. Pretransplant depression, antidepressant use, and outcomes of orthotopic liver transplantation. Liver Transpl. 2011;17(3):251-60. DOI: 10.1002/lt.22231
69. Rogal SS, Mankaney G, Udawatta V, Chinman M, Good CB, Zickmund S, Bielefeldt K, Chidi A, Jonassaint N, Jazwinski A et al. Pre-Transplant Depression Is Associated with Length of Hospitalization, Discharge Disposition, and Survival after Liver Transplantation. PLoS One. 2016;11(11): e0165517.
70. Rondanelli M, Faliva MA, Perna S, Antoniello N. Update on the role of melatonin in the prevention of cancer tumorigenesis and in the management of cancer correlates, such as sleep-wake and mood disturbances: review and remarks. Aging Clin Exp Res. 2013;25(5):499-510. DOI:10.1007/s40520-013-0118-6
71. Ruiz P. Comprehensive textbook of psychiatry. Cambridge Press, 2017.
72. Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, McCullough A, Diehl AM, Bass NM, Neuschwander-Tetri BA, Lavine JE, Tonascia J, Unalp A et al. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med. 2010;362:1675-85. DOI:10.1056/NEJMoa0907929
73. Schaefer M, Capuron L, Friebe A, Diez-Quevedo C, Robaeys G, Neri S, Foster GR, Kautz A, Forton D, Pariante CM. Hepatitis C infection, antiviral treatment and mental health: a European expert consensus statement. J Hepatol. 2012;57(6):1379-90. DOI: 10.1016/j.jhep.2012.07.037
74. Schaefer M, Engelbrecht MA, Gut O, Fiebich BL, Bauer J, Schmidt F, Grunze H, Lieb K. Interferon alpha (IFNalpha) and psychiatric syndromes: a review. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2002;26(4):731-46. DOI: 10.1016/s0278-5846(01)00324-4
75. Schaefer M, Hinzpeter A, Mohmand A, Janssen G, Pich M, Schwaiger M, Sarkar R, Friebe A, Heinz A, Kluschke M et al. Hepatitis C treatment in «difficult-to-treat» psychiatric patients with pegylated interferon-alpha and ribavirin: response and psychiatric side effects. Hepatology. 2007;46(4):991-8. DOI:10.1002/hep.21791
76. Schaefer M, Schmidt F, Folwaczny C, Lorenz R, Martin G, Schindlbeck N, Heldwein W, Soyka M, Grunze H, Koenig A et al. Adherence and mental side effects during hepatitis C treatment with interferon alfa and ribavirin in psychiatric risk groups. Hepatology. 2003;37:443-51. DOI: 10.1053/jhep.2003.50031
77. Schramm C, Wahl I, Weiler-Normann C, Voigt K, Wiegard C, Glaubke C, Brähler E, Löwe B, Lohse AW, Rose M. Health‐related quality of life, depression, and anxiety in patients with autoimmune hepatitis. J Hepatol. 2014;60:618-24. DOI: 10.1016/j.jhep.2013.10.035
78. Sheron N. Alcohol and liver disease in Europe: simple measures have the potential to prevent tens of thousands of premature deaths. J Hepatol. 2016;64:957-967. DOI: 10.1016/j.jhep.2015.11.006
79. Silva I, Rausch V, Seitz HK, Mueller S. Does Hypoxia Cause Carcinogenic Iron Accumulation in Alcoholic Liver Disease (ALD)? Cancers (Basel). 2017;9(11). pii: E145. DOI: 10.3390/cancers9110145
80. Singh N, Gayowski T, Wagener MM, Marino IR. Vulnerability to psychologic distress and depression in patients with end-stage liver disease due to hepatitis C virus. Clin Transplant. 1997;11(5 Pt 1):406-11.
81. Słomka M, Skrzydło-Radomańska B, Celiński K. Blood serotonin (5-HT) level and 24 hrs urinary excretion of 5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA) in patients with active liver cirrhosis and in patients with hepatic encephalopathy. Ann Univ Mariae Curie Sklodowska Med. 1991;46:75-80.
82. Stewart CA, Enders FT, Mitchell MM, Felmlee-Devine D, Smith GE. The cognitive profile of depressed patients with cirrhosis. Prim Care Companion CNS Disord. 2011;13pii: PCC.10m01090. doi: 10.4088/PCC.10m01090.
83. Tian Y, Graf R, El-Badry AM, Lesurtel M, Furrer K, Moritz W, Clavien PA. Activation of serotonin receptor‐2B rescues small‐for‐size liver graft failure in mice. Hepatology. 2011;53:253-62. DOI: 10.1002/hep.23960
84. Toffol E, Kalleinen N, Haukka J, Vakkuri O, Partonen T, Polo-Kantola P. Melatonin in perimenopausal and postmenopausal women: associations with mood, sleep, climacteric symptoms, and quality of life. Menopause. 2014;21(5):493-500. doi: 10.1097/GME.0b013e3182a6c8f3.
85. Tomeno W, Kawashima K, Yoneda M, Saito S, Ogawa Y, Honda Y, Kessoku T, Imajo K, Mawatari H, Fujita K et al. Non-alcoholic fatty liver disease comorbid with major depressive disorder: The pathological features and poor therapeutic efficacy. J Gastroenterol Hepatol. 2015;30(6):1009-14. DOI:10.1111/jgh.12897
86. van Os E1, van den Broek WW, Mulder PG, ter Borg PC, Bruijn JA, van Buuren HR. Depression in patients with primary biliary cirrhosis and primary sclerosing cholangitis. J Hepatol. 2007;46(6):1099-103. DOI: 10.1016/j.jhep.2007.01.036
87. Weinstein AA, Kallman Price J, Stepanova M, Poms LW, Fang Y, Moon J, Nader F, Younossi ZM. Depression in patients with nonalcoholic fatty liver disease and chronic viral hepatitis B and C. Psychosomatics. 2011;52(2):127-32. DOI: 10.1016/j.psym.2010.12.019
88. Weissenborn K, Ennen JC, Bokemeyer M, Ahl B, Wurster U, Tillmann H, Trebst C, Hecker H, Berding G. Monoaminergic neurotransmission is altered in hepatitis C virus infected patients with chronicfatigue and cognitive impairment. Gut. 2006;55(11):1624-30. DOI:10.1136/gut.2005.080267
89. Weissenborn K, Ennen JC, Schomerus H, Rückert N, Hecker H. Neuropsychological characterization of hepatic encephalopathy. J Hepatol. 2001;34:768-73. DOI: 10.1016/s0168-8278(01)00026-5
90. Widner B, Ledochowski M, Fuchs D. Interferon-gamma-induced tryptophan degradation: neuropsychiatric and immunologicalconsequences. Curr Drug Metab. 2000;1(2):193-204. DOI: 10.2174/1389200003339063
91. World Health Organization. WHO mortality database: raw data files. Geneva: World Health Organization; 2015.
92. Youssef NA, Abdelmalek MF, Binks M, Guy CD, Omenetti A, Smith AD, Diehl AM, Suzuki A. Associations of depression, anxiety and antidepressants with histological severity of nonalcoholic fatty liver disease. Liver Int. 2013;33(7):1062-70. DOI:10.1111/liv.12165
93. Zahn A, Seubert L, Jünger J, Schellberg D, Weiss KH, Schemmer P, Stremmel W, Sauer P, Gotthardt DN. Factors influencing long‐term quality of life and depression in German liver transplant recipients: a single‐centre cross‐sectional study. Ann Transplant. 2013;18:327-35. DOI: 10.12659/AOT.883962
94. Zhabenko O, Krentzman AR, Robinson EA, Brower KJ. A longitudinal study of drinking and depression as predictors of insomnia in alcohol-dependent individuals. Subst Use Misuse. 2013;48(7):495-505. DOI: 10.3109/10826084. 2013.781182
95. Zunszain PA, Anacker C, Cattaneo A, Carvalho LA, Pariante CM. Carvalho LA, Pariante CM. Glucocorticoids, cytokines and brain abnormalities in depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2011;35:722-9. DOI: 10.1016/j.pnpbp.2010.04.011
Количество просмотров: 172
Предыдущая статьяКомплаенс (терапевтическое сотрудничество) в медицине: клинические, психологические и психотерапевтические аспекты (обновленная версия статьи)
Следующая статьяЭволюция теорий болезни и психических расстройств в античности: «римский» период
Прямой эфир