Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2023

Антипсихотик третьего поколения арипипразол: эффективность и безопасность при расстройствах шизофренического спектра (анализ современных данных) №02 2023

Номера страниц в выпуске:17-34
Резюме
Данная наша статья посвящена обзору новейших данных об эффективности и безопасности применения арипипразола в лечении шизофрении, шизоаффективного расстройства (ШАР) и других расстройств шизофренического спектра (РШС), появившихся в научной литературе со времени выхода предыдущей нашей статьи, посвященной арипипразолу. В рамках данной статьи мы решили особое внимание уделить вопросу об эффективности арипипразола в отношении устранения негативной и когнитивной симптоматики РШС, поскольку уже достаточно давно было доказано, что именно нарушения в доменах негативной и когнитивной симптоматики, а не продуктивная симптоматика – в наибольшей степени отрицательно влияют на качество жизни пациентов с РШС, на их трудоспособность и на долгосрочный прогноз заболевания. Отдельное внимание мы также уделили вопросу о влиянии арипипразола на циркадные ритмы у пациентов с шизофренией (в связи с данными о том, какую существенную роль их нарушение играет в общем механизме патогенеза шизофрении и как часто бессонница или сдвиг времени засыпания предшествует рецидиву психоза) и вопросу о его эндокринной и метаболической безопасности (влияния на массу тела, уровень пролактина, уровень гликемии и липидный спектр плазмы).
Ключевые слова: шизофрения, негативная симптоматика, когнитивная симптоматика, нарушения циркадных ритмов, антипсихотик третьего поколения, метаболическая безопасность, D2 парциальный агонист, арипипразол.
Для цитирования: Ю.В. Быков, Р.А. Беккер. Антипсихотик третьего поколения арипипразол: эффективность и безопасность при расстройствах шизофренического спектра (анализ современных данных). Психиатрия и психофармакотерапия. 2023; 2: 17–34.

Third generation antipsychotic aripiprazole: efficacy and safety in schizophrenic spectrum disorders (analysis of current data)

Yu.V. Bykov1, R.A. Bekker2

1 Stavropol State Medical University, Ministry of Health, Russian Federation, Stavropol, str. Mira, 310, PO 355017.
2 Independent researcher in the field of psychopharmacology, Israel, Azur 5801726, str. Ben-Gurion 26/7.

Abstract
This article is devoted to the review of the latest data on the efficacy and safety of aripiprazole in the treatment of schizophrenia, schizoaffective disorder and other schizophrenic spectrum disorders, which have appeared in the scientific literature since the publication of our previous article on aripiprazole. Within the framework of this article, we decided to pay special attention to the discussion regarding the effectiveness of aripiprazole in relation to the elimination of negative and cognitive symptoms of schizophrenia. It has long been shown that disturbances in these domains, and not productive symptoms per se – have the greatest negative impact on the quality of life of patients with schizophrenia, on their ability to maintain a job and on the long-term general prognosis of the disease. We also paid special attention to the discussion regarding the effect of aripiprazole on circadian rhythms in patients with schizophrenia. There is accumulating data on the significant role the circadian rhythm disruption might play in the overall mechanism of the pathogenesis of schizophrenia. Often an episode of insomnia or a marked delay in the time to fall asleep precedes a relapse of psychosis. We also have thoroughly reviewed here the existing data on the endocrine and metabolic safety of aripiprazole, in particular on its effects on body weight, prolactin levels, glycemia levels and blood lipid profile.
Keywords: schizophrenia, negative symptoms, cognitive symptoms, circadian rhythm disruption, metabolic safety, third generation antipsychotic, aripiprazole.
For citation: Yu.V. Bykov, R.A. Bekker. Third generation antipsychotic aripiprazole: efficacy and safety in schizophrenic spectrum disorders (analysis of current data). Psychiatry and psychopharmacotherapy. 2023; 2: 17–34.

Введение

Шизофрения – это достаточно распространённое хроническое психическое расстройство, которым на протяжении жизни страдает около 1% населения Земли. Это заболевание примерно в равной степени поражает пациентов мужского и женского пола [1; 2].
Дебют шизофрении обычно приходится на самый работоспособный возраст – от 14 до 35 лет. Это влечёт за собой сильные негативные социальные и экономические последствия как для пациентов и их семей, так и для общества и государства в целом [3].
Все симптомы шизофрении традиционно было принято подразделять на три больших домена [2]:
1) домен «позитивной», или «продуктивной» симптоматики, в который входят, в частности, такие симптомы, как стойкие, некорригируемые ложные убеждения (бред) и обманы восприятия (галлюцинации и иллюзии);
2) домен «негативной» симптоматики, в который входят, например, такие симптомы, как апатия, абулия (снижение или полная утрата воли, инициативы, побуждений), амотивация, ангедония (снижение или полная утрата способности испытывать радость и удовольствие от жизни в целом и от прежде доставлявших удовольствие вещей или занятий в частности), анергия (снижение энергетического потенциала личности), притупление или уплощение эмоций и аффекта;
3) домен кататонической симптоматики, в который входят, например, такие симптомы, как вычурные манеры и/или позы, грубая дезорганизация поведения.
Однако в последние десятилетия стало более популярным разделение всей симптоматики шизофрении на бóльшее количество субдоменов. Так, из общего домена «негативной симптоматики» стали выделять субдомены «собственно негативной симптоматики», когнитивной и депрессивной (или, шире, аффективной) симптоматики, а также субдомен социальной дезадаптации [2]:
Наибольшей проблемой в лечении шизофрении, шизоаффективного расстройства (ШАР) и вообще расстройств шизофренического спектра (РШС) – является трудность устранения именно негативной симптоматики данных заболеваний, понимаемой в широком смысле (то есть, включая и депрессивные проявления, и когнитивные нарушения (КН), и социальную дезадаптацию) [4].
Продуктивная (позитивная) симптоматика у большинства пациентов с РШС, за исключением сравнительно немногих пациентов с непрерывным течением болезни, обычно активно присутствует только в периоды обострений или рецидивов заболевания, и сравнительно легко купируется или контролируется антипсихотиками (АП), даже первого поколения (АП-1П). Кроме того, не всегда наличие остаточной или инкапсулированной продуктивной симптоматики сколь-либо существенно влияет на поведение пациента, на его трудоспособность или на общее качество его жизни [4].
В то же время негативная симптоматика (включая КН и социальную дезадаптацию) у пациентов с шизофренией и другими РШС, как правило, сохраняется и в периоды ремиссии или относительной клинической стабильности, и нередко имеет тенденцию к нарастанию с течением времени и/или с увеличением количества перенесённых эпизодов психоза. Показано, что именно негативная симптоматика, понимаемая в широком смысле (включая КН и социальную дезадаптацию), в наибольшей степени отрицательно влияет и на общее качество жизни пациентов с РШС, и на их трудоспособность, и на долгосрочный прогноз заболевания [4].
Всю негативную симптоматику РШС по механизму её патогенеза можно подразделить на первичную и вторичную. При этом имеется в виду, что первичная негативная симптоматика – имманентно присуща самому этому заболеванию, что она является одним из ключевых, патогномоничных признаков шизофрении, и что она развивается именно вследствие первичных нейробиологических нарушений, свойственных шизофрении – например, таких, как дефицит дофаминергической активности в префронтальной коре [4].
В то же время вторичная негативная симптоматика – может быть вызвана наличием позитивных (продуктивных) симптомов (например, то, что со стороны может выглядеть как «социальная отгороженность» и «недоступность контакту», может быть вызвано погруженностью пациента в собственные галлюцинаторно-бредовые переживания), или наличием депрессии и/или тревоги, или побочными эффектами (ПЭ) применяемых для лечения шизофрении психотропных препаратов (особенно часто – специфическим ПЭ от применения АП-1П или завышенных доз АП 2-го и 3-го поколений (АП-2П и АП-3П) – так называемым «нейролептик-индуцированным дефицитарным синдромом», НИДС), или же – злоупотреблением алкоголем и/или психоактивными веществами (ПАВ) [4].
Заболевание шизофренией ассоциируется со статистически достоверным снижением ожидаемой продолжительности жизни в среднем на срок от 16,3 до 18,7 лет, по сравнению с представителями общей популяции. Это связано как с повышенным риском суицида среди пациентов с шизофренией, так и с повышенной частотой курения, злоупотребления алкоголем и ПАВ, рискованного сексуального поведения, агрессии или аутоагрессии в этой популяции, а также с пренебрежением этими пациентами собственным здоровьем и регулярными обследованиями, плохим качеством питания и медицинского обслуживания, низким социально-экономическим статусом таких пациентов, и с таким специфическим фактором, как повышенный риск ожирения, сахарного диабета (СД) 2-го типа, метаболического синдрома (МС), артериальной гипертензии (АГ) и других сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в этой популяции [5].
Уже достаточно давно было показано, а в недавних исследованиях вновь подтверждено, что лечение шизофрении с помощью АП ассоциируется с более низким риском смертности от всех причин и с более высоким качеством жизни, по сравнению с отсутствием такового лечения [6].

Краткий экскурс в историю психофармакологии

Как известно сегодня, эра широкого применения психофармакотерапии (ПФТ) для лечения психических заболеваний началась с того, что в самом начале 1950-х годов французский анестезиолог и нейробиолог Анри Лабори обратил внимание на то, что хлорпромазин (аминазин), производное ветеринарного противоглистного препарата фенотиазина, изначально предложенный ему на испытание компанией Рон-Пуленк Рорер в качестве нового, потенциально более эффективного, чем испытывавшийся им ранее прометазин (пипольфен), седативного, антигистаминного и гипотермического (облегчающего охлаждение организма) средства – оказывает необычное действие на предоперационных больных, вызывая у них не просто сонливость и седацию (как это умели до него дифенгидрамин и прометазин), но резкое снижение тревоги, страха и беспокойства перед операцией, полное безразличие к внешним эмоциональным стимулам, и что включение хлорпромазина в премедикацию предотвращает развитие посленаркозного возбуждения, а применение его у пациентов с послеоперационным или инфекционным делирием – приводит к купированию делириозного состояния [7; 8].
Впечатлившись этим эффектом хлорпромазина, Анри Лабори приложил усилия для того, чтобы убедить своих друзей-психиатров из больницы Святой Анны – полковника Жана Парера и его младших коллег – испытать хлорпромазин на своих пациентах. Вскоре этот препарат, впервые в истории человечества, был испытан на 24-летнем Жаке П. с острым маниакальным состоянием (правда, не в монотерапии, а в комбинации с другими известными в то время седатиками – опием, бромидом калия, фенобарбиталом и скополамином). Хлорпромазин у Жака П. оказался настолько эффективным, что позволил лечащим врачам разрешить этому юноше прогулки в городе в сопровождении санитара с последующим возвращением в клинику – уже на следующий день после первой внутримышечной инъекции 50 мг хлорпромазина, а выписать его из больницы – всего через 2 недели, а не через много месяцев, как это бывало с ним ранее при предыдущих маниакальных эпизодах [7; 8; 9].
Узнав об экспериментах полковника Жана Парера и его коллег с хлорпромазином, Жан Деле и Пьер Деникер, представлявшие конкурирующие психиатрическое учреждение – решили тоже приложить усилия для того, чтобы получить у компании Рон-Пуленк Рорер некоторое количество образцов хлорпромазина для испытания на своих пациентах. В отличие от Жана Парера с коллегами, Жан Деле и Пьер Деникер по принципиальным соображениям решили испытывать хлорпромазин только в монотерапии. Уже в 1952-м году они обнаружили, что хлорпромазин, помимо непосредственно очевидного седативного эффекта, оказывает также специфическое антипсихотическое действие на пациентов с шизофренией и другими острыми психозами [7; 8; 9].
Хлорпромазин оказался настолько эффективным, что позволил освободить от многолетнего и даже многодесятилетнего пребывания в психиатрических стационарах сотни тысяч хронических больных с шизофренией по всему миру. А некоторым из этих пациентов хлорпромазин позволил не только вернуться домой, но и заново интегрироваться в общество и восстановить трудоспособность [7; 8; 9].
Примерно в те же годы в США Натан Кляйн, вдохновившись описаниями у древних индийских врачей лечебного эффекта снадобья «сарпагандха» на больных с чем-то очень напоминающим острые маниакальные состояния и/или острые психозы (в состав этого снадобья входил, наряду с уже давно известными европейским врачам седатиками – опием, каннабисом, белладонной, также экстракт раувольфии змеиной, содержащий алкалоид резерпин) – решил предпринять исследование эффективности резерпина и суммы алкалоидов раувольфии (уже доступных в то время в качестве средств лечения гипертонической болезни) у психиатрических пациентов. И тоже довольно быстро обнаружил специфический антипсихотический эффект резерпина [7; 8; 9].
Именно хлорпромазин и резерпин – стали исторически первыми препаратами из группы АП. Их открытие породило в тогдашней психиатрии настоящую «психофармакологическую революцию», привело к ликвидации терапевтического нигилизма в психиатрии и к первой волне деинституционализации, гуманизации и либерализации в психиатрии [7; 8; 9].
Довольно быстро было обнаружено, что механизм антипсихотического действия хлорпромазина и его позднее синтезированных аналогов (трифлуоперазина и др.) – сводится к блокаде дофаминергических рецепторов подтипа D2, а механизм антипсихотического действия резерпина – к истощению внутриклеточных запасов дофамина, и что сила антипсихотического действия первых известных АП – пропорциональна их D2 блокирующей активности и частоте вызываемых ими ЭПС [7; 8; 9].
Это, в свою очередь, привело к формулировке так называемой «дофаминовой гипотезы шизофрении», согласно которой сильная D2 блокада, вызывающая у пациентов хотя бы минимальные, но клинически заметные, проявления ЭПС и НИДС – обязательно, имманентно необходима для достижения порога антипсихотического действия того или иного АП [7; 8; 9].
Однако позднее, уже в начале 1960-х годов, были синтезированы и введены в клиническую практику такие АП, как пимозид (который обладает, наряду с очень сильными D2 дофаминоблокирующими свойствами, также свойствами сильного антагониста 5-HT7 подтипа серотониновых рецепторов и свойствами блокатора медленных кальциевых каналов, и который часто называют «АП полуторного поколения», так как он вызывает меньше ЭПС и НИДС в эквивалентных с галоперидолом дозах, при сопоставимой с галоперидолом или даже более высокой антипсихотической активности), а также сульпирид (который является, хотя и слабым (~15% от внутренней агонистической активности дофамина, против 30% у арипипразола), но всё же парциальным агонистом, а не молчаливым полным антагонистом дофаминовых D2 рецепторов и может в некотором смысле рассматриваться как историческая предтеча арипипразола) и – самое главное – клозапин [7; 8; 9; 10].
Создание и внедрение в клиническую практику этих трёх препаратов доказало принципиальную возможность достижения мощного антипсихотического эффекта без выраженных проявлений ЭПС и НИДС. Кроме того, оно также помогло специалистам осознать, что патогенез шизофрении – на самом деле гораздо сложнее примитивной «дофаминовой гипотезы» [7; 8; 9; 10; 11].
Именно пимозид, сульпирид, и особенно клозапин – стали историческими предтечами или родоначальниками группы так называемых «атипичных антипсихотиков» (ААП), иначе называемых «антипсихотиками второго поколения» (АП-2П). В последующем, на основе полученных при изучении именно этих трёх химических соединений новых знаний об особенностях их рецепторных профилей и механизмов действия, были постепенно синтезированы и внедрены в клиническую практику многие другие АП-2П, в частности, рисперидон, палиперидон, оланзапин, кветиапин, клотиапин, азенапин и другие [7; 8; 9; 10; 11].
Все вышеупомянутые АП-2П по своему механизму действия и особенностям своего рецепторного профиля могут быть грубо подразделены на две большие подгруппы: мультирецепторные антагонисты («-пины» – клозапин, оланзапин, клотиапин, кветиапин, азенапин), и преимущественно серотонин-дофаминовые антагонисты («-доны» – рисперидон, палиперидон и др.). Общим свойством как тех, так и других, однако, является их более высокий аффинитет к связыванию с 5-HT2A и 5-HT2C подтипами серотониновых рецепторов, по сравнению с их же аффинитетом к D2 подтипу дофаминовых рецепторов [7; 8; 9; 
10; 11].
Именно эти рецепторные свойства препаратов группы АП-2П, косвенным (непрямым) образом, через вызываемую ими уже в малых дозах сильную блокаду 5-HT2A и 
5-HT2C подтипов серотониновых рецепторов, обуславливает их «атипичность», то есть – их пониженную склонность вызывать ЭПС и акатизию (за счёт косвенного повышения уровня дофамина в нигростриарной системе), НИДС и нейролептические депрессии, нейролептик-индуцированные КН, ангедонию (за счёт косвенного повышения уровня дофамина в префронтальной коре и в эмоциональных центрах лимбической системы), а также их потенциально более высокую, по сравнению с АП-1П, эффективность в отношении устранения негативной, когнитивной и аффективной симптоматики шизофрении и РШС, при сопоставимой с АП-1П их эффективности в отношении позитивной (продуктивной) симптоматики шизофрении и РШС [7; 8; 9; 10; 11].
Cоздание и внедрение в широкую клиническую практику АП-2П, несомненно, было огромным шагом вперёд, по сравнению с использованием для лечения шизофрении и других психозов только доступных до этого препаратов группы АП-1П. Именно широкое применение АП-2П позволило, наконец, избавить многих пациентов с шизофренией и другими психотическими расстройствами от вынужденной (и казавшейся когда-то абсолютно неизбежной, в рамках устаревшей ныне «дофаминовой гипотезы шизофрении») необходимости испытывать выраженные проявления ЭПС и/или НИДС и/или нейролептической депрессии в процессе лечения АП [7; 8; 9; 10; 11].
А это, в свою очередь, позволило значительно повысить приверженность пациентов с психотическими расстройствами к лечению АП-2П, по сравнению с эпохой использования для этого только АП-1П. Это также позволило снизить общий уровень ПЭ при лечении АП-2П, по сравнению с лечением АП-1П, улучшить переносимость и профиль как краткосрочной, так и, в особенности, долгосрочной безопасности лечения АП-2П по сравнению с АП-1П (в частности, за счёт резкого снижения риска развития таких опасных и грозных осложнений терапии АП, как злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) и поздние дискинезии (ПД)) [7; 8; 9; 10; 11].
Тем не менее, очень быстро стало понятным, что преимущественное использование АП-2П, а не АП-1П – тоже далеко не полностью решает все стоящие перед психиатрией при лечении шизофрении и других РШС задачи [7; 8; 9; 10].
Во-первых, быстро обнаружилось, что именно вследствие упомянутых нами выше особенностей своих рецепторных профилей, которые включают в себя, среди прочего, сильный, высокоаффинный антагонизм к 5-HT2C подтипу серотониновых рецепторов (что способствует повышению аппетита, появлению избирательного аппетита на сладкое, и одновременному снижению чувствительности тканей к инсулину) – все без исключения АП-2П (будь то рисперидон, кветиапин или, в особенности, оланзапин, клотиапин и клозапин) – ассоциируются даже с более высоким риском развития ожирения, СД 2-го типа, дислипидемии и МС, чем АП-1П (которые, как мы сегодня уже хорошо знаем, тоже были изначально далеко не безобидными в этом плане) [7; 8; 9; 10;].
Во-вторых же, обнаружилось, что, хотя АП-2П, с теоретической точки зрения, действительно потенциально могут быть эффективнее АП-1П в устранении негативных, когнитивных и аффективных симптомов шизофрении и РШС (или, как минимум, они должны намного реже вызывать вторичные, ятрогенные нарушения в соответствующих субдоменах симптоматики шизофрении) – но их реальная клиническая эффективность в отношении устранения симптоматики данных субдоменов всё ещё оставляет желать очень много лучшего [7; 8; 9; 10; 11].
Всё вышесказанное, вместе взятое (как проблемы с повышенной частотой развития метаболических ПЭ при применении АП-2П, или с высокой частотой развития ЭПС, НИДС и нейролептических депрессий при применении АП-1П, так и ограниченная или недостаточная эффективность обоих поколений АП в устранении негативной, когнитивной и аффективной симптоматики шизофрении и других РШС) – послужило стимулом для поиска, создания и внедрения в клиническую практику так называемых АП-3П, которым вменялось в обязанность иметь улучшенный (освобождённый от нежелательных взаимодействий) рецепторный профиль, новые механизмы действия, пониженный по сравнению с АП-2П риск развития ожирения и метаболических нарушений (при одновременном сохранении характерного для АП-2П низкого риска развития ЭПС, НИДС и нейролептических депрессий), лучшую по сравнению как с АП-1П, так и с АП-2П общую переносимость и безопасность, меньший общий уровень ПЭ, а также потенциально более высокую, по сравнению как с АП-1П, так и с АП-2П, эффективность в отношении негативных, когнитивных и аффективных симптомов шизофрении [7; 8; 9; 10; 11].
Исторически первым представителем АП-3П, который обладает всеми вышеперечисленными желательными свойствами – как раз и является герой нашего сегодняшнего обзора – препарат арипипразол [7; 8; 9; 10; 11].
Ниже мы кратко осветим интересную историю его создания (не все знают, что предтечей его синтеза был гастроэнтерологический, а вовсе не психотропный препарат), уделим внимание особенностям его режима дозирования и применения, а затем опишем его уникальные фармакологические свойства. При этом мы уделим особое внимание изучению влияния арипипразола на негативную симптоматику и когнитивное функционирование пациентов с шизофренией и РШС, на нормализацию и синхронизацию у этих пациентов циркадных ритмов и паттернов суточной секреции мелатонина (устранение весьма нередкого у них десинхроноза и синдрома позднего засыпания), а также особенностям его переносимости и спектра его ПЭ, в том числе – вопросам его эндокринологической и метаболической безопасности.

Несколько слов об истории открытия арипипразола

Ещё в конце 1970-х годов коллектив японских учёных во главе с Otsuka исследовал фармакологическую активность различных производных 2(1Н)-хинолинона. Эти исследования привели к открытию ребамипида – популярного ныне гастропротекторного препарата для лечения хронического гастрита и трудно заживающих язв желудка (в России одобрен под торговыми названиями Ребагит и Гастростат). В спектре фармакологической активности ребамипида присутствуют такие свойства, как способность активировать циклооксигеназу и увеличивать биосинтез простагландинов в слизистой желудка, увеличивать секрецию защитной слизи, улучшать кровообращение в слизистой желудка, а также мощная антиоксидантная и анти-свободнорадикальная активность [12].
Поскольку в те годы было уже хорошо известно, что для снижения патологически повышенной кислотности желудка важно наличие у того или иного препарата H1, а ещё лучше H2 гистаминоблокирующей (см. ранитидин) и/или М-холиноблокирующей (см. пиренцепин) активности, а для того, чтобы быть эффективным прокинетиком – нужна D2 дофаминоблокирующая или парциальная D2 агонистическая активность в ЖКТ (см. метоклопрамид и сульпирид) – то нет ничего удивительного в том, что потенциальный новый гастропротектор ребамипид тут же был изучен на предмет наличия у него и этих рецепторных свойств [12].
При этом оказалось, что сам ребамипид не обладает сколь-либо значимым связыванием с дофаминовыми D2 рецепторами ни в ЖКТ, ни в ЦНС. Однако некоторые другие производные 2(1Н)-хинолинона оказались активны в этом отношении, и проявляли антипсихотическую активность в серии опытов на животных [12].
В результате была синтезирована серия (4-фенил-1-пиперазинил) алкокси-2(1Н) производных хинолинона. Среди всего этого ряда производных хинолинона Otsuka с соавторами, на основе гениального предвидения ими возможности реализации принципиально нового механизма антипсихотического действия, выбрали соединение под кодовым названием OPC-4392, важным свойством которого была способность проявлять парциальный агонизм к пресинаптическим ауторегуляторным D2 рецепторам, и благодаря этому – тормозить или снижать высвобождение дофамина пресинаптической клеткой. Это и был арипипразол [10; 12].
На тот момент это было инновационным, революционно новым психофармакологическим подходом к задаче снижения патологически повышенной дофаминергической активности в мезолимбической системе, по сравнению с прямой блокадой постсинаптических D2 дофаминергических рецепторов мезолимбической системы (как у большинства известных до арипипразола АП), или с истощением внутриклеточных депо дофамина (как у резерпина) – с теми подходами, которые монопольно использовались до открытия арипипразола в лечении шизофрении и других психозов [10; 12].
Позднее, однако, было показано, что в механизмах как общего антипсихотического, так и антинегативного, прокогнитивного и антидепрессивного действия арипипразола играет роль его парциальный агонизм вовсе не только к пресинаптическим (как изначально полагали Otsuka с соавторами), но и к постсинаптическим дофаминовым D2 рецепторам, сопровождающийся функциональной селективностью в отношении активации разных дофаминергических внутриклеточных сигнальных каскадов и восстановлением нормального баланса дофамина в ЦНС (повышением его там, где он патологически снижен, и снижением – там, где он патологически повышен) [10; 12].
Так или иначе, основное новшество открытия Otsuka с соавторами на тот момент заключалось в том, что они показали, что частичная активация пресинаптических ауторегуляторных D2 дофаминергических рецепторов способна эффективно уменьшать патологически повышенное высвобождение дофамина в мезолимбическом пути (и тем самым – эффективно купировать продуктивную психопатологическую симптоматику), в то же время не оказывая существенного негативного влияния на дофаминергическую активность в префронтальной коре и в эмоциональных центрах лимбической системы (то есть, не усугубляя уже имеющиеся при шизофрении КН, негативную и депрессивную симптоматику, не вызывая НИДС, нейролептической депрессии, усиления ангедонии или притупления эмоций), а также на дофаминергическую активность в нигростриарной и тубероинфундибулярной системах (то есть, не вызывая гиперпролактинемии и/или выраженных ЭПС) [10; 12]. 

Арипипразол: общая характеристика

Первоначально арипипразол, под торговым названием Abilify® получил одобрение FDA, датированное 15 ноября 2002 года, только для лечения шизофрении, и только в виде пероральной таблетированной формы, выпускаемой в различных дозировках (2, 5, 10, 15, 20 и 30 мг) [7; 10].
С того времени на рынке появились новые формы выпуска оригинального арипипразола, а также – в связи с истечением срока патентной монополии компании-производителя – различные его дженерики [7; 10]. 
Среди доступных на сегодняшний день на мировом фармацевтическом рынке форм выпуска арипипразола имеются такие: обычные таблетки для перорального применения в различных дозировках, орально диспергируемые таблетки для рассасывания под языком (также в различных дозировках), раствор для приёма внутрь, инъекционный быстродействующий арипипразол (15 мг/мл), арипипразол в свечах различных дозировок, и две формы пролонгированного арипипразола для внутримышечного введения – арипипразола моногидрат и арипипразола лауроксил [7; 10].
Список показаний (как официальных, прописанных в утверждённой FDA инструкции производителя, так и off-label) к клиническому применению арипипразола со времени его введения в практику в 2002 году также значительно расширился. В частности, было доказано, что арипипразол эффективен и безопасен не только в лечении шизофрении, но и в лечении ШАР и других расстройств психотического спектра (РПС), и в купировании острых маниакальных, гипоманиакальных и смешанных эпизодов, и в лечении униполярных и биполярных депрессивных расстройств (в качестве потенцирующего агента к антидепрессантам (АД) или к препаратам лития), и в длительном поддерживающем противорецидивном лечении биполярного аффективного расстройства (БАР), и в лечении различных бредовых и галлюцинаторных расстройств, и в лечении тикозных расстройств и синдрома Туретта (СТ), и в купировании раздражительности, агрессивности, стереотипий при расстройствах аутистического спектра (РАС), в купировании агрессивности и других поведенческих нарушений на фоне деменции или умственной отсталости (УО), и даже (в режиме off-label, в качестве потенцирующего агента к АД) – в лечении некоторых резистентных к монотерапии АД тревожных расстройств (ТР), обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР) и других расстройств обсессивно-компульсивного спектра (РОКС) [10; 13].
Существуют даже предварительные данные о том, что, возможно, арипипразол, благодаря своей парциальной D2/D3 агонистической активности и своей способности восстанавливать патологически пониженную дофаминергическую нейропередачу в префронтальной коре и улучшать корковый контроль поведения – может быть эффективен в устранении ключевых, ядерных симптомов синдрома дефицита внимания (СДВГ) – того заболевания, которое традиционно лечится вовсе не с помощью применения АП, а, напротив, с помощью дофаминергических психостимуляторов (ПС) типа амфетамина, метилфенидата [10; 13].
В частности, арипипразол у некоторых пациентов с СДВГ, по-видимому, может способствовать уменьшению таких типичных симптомов СДВГ, как неорганизованность, невнимательность, повышенная отвлекаемость, импульсивность, неспособность планировать свои дела на длительную перспективу, предпочтение краткосрочных или сиюминутных целей перед долгосрочными, нетерпеливость [10; 13].
При этом следует отметить, что никакие другие АП для лечения ядерных симптомов собственно самого СДВГ не применяются (они либо не показали эффективности, либо даже показали способность усугублять свойственные СДВГ КН), хотя они довольно часто применяются для контроля агрессивности, раздражительности, импульсивности, а также симптомов таких нередко коморбидных с СДВГ заболеваний, как тики, РАС, оппозиционно-вызывающее или диссоциальное расстройство поведения, или для уменьшения бессонницы и вечерней гиперстимуляции на фоне терапии ПС [10; 13].
Кроме того, арипипразол, как и некоторые другие АП-2П и АП-3П, является не только АП, но и нормотимиком (НТ), то есть стабилизатором настроения [10; 13].

Фармакодинамика (механизм действия) и рецепторный профиль арипипразола

Арипипразол – это исторически первый представитель так называемых АП-3П, общей особенностью которых, по сравнению с АП-2П – является их улучшенный рецепторный профиль, и вытекающий из особенностей их рецепторного профиля улучшенный профиль их метаболической и эндокринологической безопасности, при сохранении за АП-3П важного преимущества (появившегося ещё в эпоху АП-2П) над АП-1П, в части низкого уровня вызывания ЭПС и НИДС и более высокой, по сравнению с АП-1П, эффективности в отношении негативных, когнитивных и депрессивных симптомов шизофрении и других РШС [10; 14].
Арипипразол также является исторически первым из введённых в клиническую практику АП, механизм антипсихотического действия которых основан не на блокаде D2 дофаминергических рецепторов мезолимбического и мезокортикального путей в головном мозгу (ГМ), а на парциальном агонизме по отношению к ним [10; 14].
Благодаря этому, в тех областях ГМ, где дофаминергическая активность при шизофрении изначально снижена (например, в префронтальной коре, или в эмоциональных центрах лимбической системы) – арипипразол действует как функциональный агонист. Он повышает патологически сниженную в этих областях ГМ дофаминергическую нейропередачу. Этот эффект, как полагают, обуславливает часть антинегативного, прокогнитивного и антидепрессивного действия арипипразола при шизофрении и аффективных расстройствах [10; 14].
А вот в тех областях ГМ, в которых дофаминергическая активность при шизофрении изначально повышена (например, в мезолимбическом пути) – арипипразол действует как функциональный антагонист. Он снижает патологически повышенную в этих областях ГМ дофаминергическую нейропередачу. Это, как полагают, обуславливает антипсихотический эффект арипипразола, его влияние на продуктивную психопатологическую симптоматику [10; 14].
Такая способность арипипразола по-разному влиять на уровень дофаминергической активности в разных областях ГМ и восстанавливать её нормальный баланс – представляет особую терапевтическую ценность именно при лечении шизофрении и других РШС. Это связано как с потенциально более высокой эффективностью такого подхода к лечению РШС в устранении негативной, когнитивной и депрессивной симптоматики этих заболеваний, по сравнению с традиционными подходами, так и с возможностью избежать развития тех ПЭ, которые связаны с неизбирательной блокадой дофаминергических D2 рецепторов по всему ГМ, и которые характерны для применения АП более ранних поколений. Сюда относятся, в частности, такие ПЭ, как гиперпролактинемия, ЭПС, НИДС [10; 14].
Применение арипипразола для лечения шизофрении и других РШС приводит к эффективной стабилизации параметров как дофаминергической, так и серотонинергической нейропередачи в прилежащем ядре (Nucleus Accumbens, NAcc), в вентральной области покрышки (Ventral Tegmental Area, VTA) и в префронтальной коре (Prefrontal Cortex, PFC). Это приводит к эффективной редукции под влиянием лечения арипипразолом как позитивных (продуктивных), так и негативных, когнитивных и аффективных симптомов шизофрении [10; 15].
Арипипразол, в отличие от многих других АП, не обладает клинически значимым сродством к α1 адренергическим, H1 гистаминовым или к мускариновым (M1-5) холинергическим рецепторам. Это обуславливает низкую вероятность развития при лечении им таких ПЭ, как ортостатическая гипотензия и тахикардия (связанные с α1 адренергической блокадой), сонливость и седация (связанные с H1 гистаминовой блокадой), запоры, сухость во рту, парез аккомодации, нарушения памяти, снижение когнитивных функций и др. (связанные с М-холинергической блокадой) [10; 16].
Для понимания спектра психотропной активности арипипразола важно также наличие у него таких рецепторных свойств, как сильная парциальная агонистическая активность в отношении 5-HT1A подтипа серотониновых рецепторов, а также достаточно сильный, высокоаффинный антагонизм его в отношении 5-HT2A и 5-HT7 подтипов серотониновых рецепторов [10; 17; 18].
Все три вышеупомянутых рецепторных свойства арипипразола приводят (косвенными механизмами) к повышению дофаминергической активности в префронтальной коре и в нигростриарной и тубероинфундибулярной системах. Это приводит к дополнительному уменьшению вероятности развития ЭПС, НИДС и/или гиперпролактинемии при лечении арипипразолом (и без того достаточно низкой, в силу его уже упоминавшегося нами выше парциального агонизма к D2 дофаминовым рецепторам), а также к дополнительному усилению антинегативного, антидепрессивного, прокогнитивного и, возможно, даже собственно антипсихотического (антибредового и антигаллюцинаторного) эффектов арипипразола [10; 17; 18].
Кроме того, парциальная 5-HT1A агонистическая активность арипипразола и его антагонизм к 5-HT2A и 5-HT7 подтипам серотониновых рецепторов ассоциируются также с проявлением анксиолитического эффекта. Это тоже немаловажно, в свете того, что тревога часто входит в симптоматику шизофрении, особенно в периоды обострения или рецидива [10; 17; 18]. 
Интересно отметить, что арипипразол проявляет не просто парциальный агонизм к D2 подтипу дофаминергических рецепторов, но также и своеобразную функциональную селективность в отношении активации тех или иных внутриклеточных сигнальных каскадов, ассоциированных с активацией D2 рецепторов. Так, например, арипипразол, в отличие от эндогенного агониста D2 рецепторов – дофамина, который активирует все внутриклеточные сигнальные каскады, идущие вниз от этого рецептора, примерно в одинаковой степени – проявляет низкую эффективность в отношении активации внутриклеточного сигнального каскада p38 MAPK, по сравнению с его же (арипипразола) влиянием на высвобождение арахидоновой кислоты или на ингибирование накопления циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) [15; 17; 19].
Такая своеобразная функциональная селективность арипипразола в отношении активации разных дофаминергических внутриклеточных сигнальных каскадов, идущих вниз от D2 рецептора (по сравнению с тем, как это делает их эндогенный агонист – дофамин) – гораздо лучше, чем сам по себе факт парциального агонизма арипипразола по отношению к D2 подтипу дофаминергических рецепторов, объясняет как то, что для проявления антипсихотического действия арипипразола необходим очень высокий процент занятости им D2 рецепторов стриатума (свыше 90%), так и то, что, несмотря на столь высокий процент оккупации арипипразолом D2 рецепторов стриатума, он вызывает очень мало ЭПС (не считая акатизии), и практически никогда не вызывает НИДС [15; 17; 19].
Кроме того, функциональная селективность арипипразола в отношении активации разных дофаминергических внутриклеточных сигнальных каскадов – означает также и то, что способность арипипразола регулировать дофаминергическую нейропередачу в разных областях ГМ и восстанавливать её нормальный баланс – зависит не только от исходного уровня активности дофаминергической системы в данной конкретной области ГМ (например, дофаминергической гиперактивности в мезолимбическом нервном пути при продуктивной симптоматике и, напротив, гипофункции дофаминергической системы в префронтальной коре и в эмоциональных центрах лимбической системы при когнитивной дисфункции, при негативной и/или депрессивной симптоматике) – но и от того клеточного микроокружения, в котором экспрессируются D2 дофаминовые рецепторы в той или иной области ГМ [15; 17; 19].
Такая нейроанатомическая избирательность связывания арипипразола с D2 дофаминергическими рецепторами в определённых областях ГМ, при сравнительном «игнорировании» им возможности связывания с D2 рецепторами других областей ГМ, обусловленная его вышеописанной функциональной селективностью к разным внутриклеточным дофаминергическим каскадам – опять-таки, потенциально может способствовать повышению его терапевтической эффективности (за счёт относительно избирательного связывания с D2 рецепторами «только там, где надо»), при одновременном снижении риска развития ряда ПЭ, таких, как ЭПС, НИДС и гиперпролактинемия (за счёт сравнительно слабого связывания арипипразола с D2 рецепторами «там, где не надо», то есть там, где клеточное микроокружение не столь подходящее для связывания) [15; 17; 19].
Патогенетические механизмы развития КН и негативной симптоматики при шизофрении и других РШС весьма сложны. Их нельзя сводить к одной лишь только недостаточности дофаминергической нейропередачи в префронтальной коре у пациентов с шизофренией и РШС. В патогенезе как КН, так и негативных симптомов шизофрении и РШС участвует великое множество и других нейромедиаторов, причём как через прямые, так и через косвенные механизмы  [20].
Тем не менее, коррекция, благодаря парциальному агонизму арипипразола к D2 и D3 подтипам дофаминовых рецепторов, исходно имеющейся у пациентов с шизофренией и РШС гипофункции дофаминергической системы в префронтальной коре – может способствовать как более эффективному лечению свойственных шизофрении и РШС специфических КН, так и более значительной редукции негативной симптоматики шизофрении и РШС, по сравнению с более традиционными подходами к лечению этих заболеваний  [10; 20].
Снижение же риска развития ожирения, СД 2-го типа, дислипидемии, гиперхолестеринемии или МС при назначении арипипразола (как в монотерапии, так и в качестве адъюванта или корректора метаболических и эндокринных нарушений в дополнение к какому-либо другому АП) – связывают в большей мере с особенностями воздействия арипипразола на серотонинергические, а не на дофаминергические системы ГМ [10; 21]. 
Так, одной из причин относительно высокого риска развития ожирения, СД 2-го типа, дислипидемии и других метаболических нарушений, включая самую тяжёлую их форму (развёрнутую картину МС) при приёме таких АП-2П, как клозапин, оланзапин, кветиапин, рисперидон – считают их высокое сродство к серотониновым рецепторам подтипа 5-HT2C [10; 16; 21]. 
Это рецепторное свойство данных препаратов как само по себе, так и – особенно – в сочетании с сильной H1 гистаминоблокирующей и/или M-холиноблокирующей активностью, тоже свойственной этим препаратам – приводит к резкому повышению аппетита, к появлению избирательного влечения к сладкому, и одновременно – к снижению чувствительности периферических тканей к инсулину. Всё это, вместе взятое, закономерно приводит к развитию ожирения и неблагоприятных метаболических сдвигов при длительной терапии данными АП. Конкретно в случае оланзапина и клозапина (но не в случае кветиапина или рисперидона) проблема усугубляется ещё и наличием у них сильной 5-HT3 блокирующей активности, которая блокирует нормальную рвотную реакцию на переедание и тем самым способствует развитию патологической прожорливости [10; 16; 21].
Между тем, арипипразол, в отличие от всех упоминавшихся выше АП-2П, обладает весьма умеренным сродством к 5-HT2C подтипу серотониновых рецепторов, практически не связывается с 5-HT3 серотониновыми рецепторами (поэтому, в отличие от клозапина и оланзапина, арипипразол не блокирует нормальную рвотную реакцию на чрезмерное переедание и не ассоциируется с развитием патологической прожорливости или компульсивного переедания), и, как мы уже указывали ранее, не обладает клинически значимым связыванием с H1 гистаминовыми или M1-5 мускариновыми холинергическими рецепторами [10; 16; 21].
Эта совокупность рецепторных свойств арипипразола клинически транслируется в то, что он обладает весьма низким риском вызывания при длительном его приёме клинически значимого повышения аппетита, увеличения массы тела, сонливости и седации, ожирения и неблагоприятных метаболических сдвигов (дислипидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, нарушения толерантности к глюкозе, СД 2-го типа или МС) и связанного с этим повышения риска развития ССЗ [10; 16; 21].
Кроме того, в механизме действия арипипразола при шизофрении и других РШС важно ещё и его влияние на экспрессию различных нейротрофических факторов (НТФ), в частности, BDNF, и на процессы нейропластичности и нейрогенеза. В самом деле, достаточно давно было показано, что длительное лечение любыми антагонистами D2 дофаминовых рецепторов (будь то АП-1П или АП-2П – в этом отношении исследования не нашли особой разницы между галоперидолом и оланзапином) – приводит к постепенному уменьшению размеров ГМ (к его атрофии) и к ускорению потери серого вещества мозга, к истончению слоя коры ГМ и уменьшению размеров структур лимбической системы и гиппокампа. Эти неблагоприятные процессы и без того имеют место быть при шизофрении и аффективных расстройствах [10, 22].
В то же время арипипразол, благодаря своей парциальной агонистической активности по отношению к D2 и D3 подтипам дофаминовых рецепторов и своей способности восстанавливать дофаминергическую нейропередачу в тех областях ГМ, где она исходно понижена или дефицитна – способен, подобно полным D2 агонистам, таким, как прамипексол, повышать секрецию BDNF и других НТФ, активировать нейрогенез и нейропластические процессы в гиппокампе и структурах лимбической системы, тормозить прогрессирование атрофии различных структур ГМ при шизофрении, РШС и аффективных расстройствах [10; 22].
Эта особенность действия арипипразола на нейрогенез и нейропластичность, выгодно отличающая его как от АП-1П, так и от АП-2П – представляет собой тот важный защитный механизм, который способствует повышению устойчивости ГМ к неблагоприятным стрессовым воздействиям – устойчивости, которая резко нарушена у пациентов с шизофренией и другими РШС (что и способствует рецидивам заболевания на фоне психоэмоционального стресса, недосыпания, переутомления, интоксикаций, интеркуррентных инфекций и т.п.) [10; 22].
Действительно, Йошимура с соавторами показали, что длительное лечение арипипразолом пациентов с первым эпизодом шизофрении повышает уровень BDNF и NGF в плазме крови этих пациентов и ассоциируется с более выраженным сохранением массы ГМ и толщины префронтальной коры через 5 лет, по сравнению как с отсутствием лечения, так и с лечением другими АП (АП-1П или АП-2П) [23].

Фармакокинетика арипипразола

Арипипразол подвергается активной биотрансформации в печени, главным образом путём дегидрирования, гидроксилирования и N-деалкилирования, при участии изоферментов цитохрома P450 3A4 и 2D6 [24].
Период полувыведения (T1/2) перорального арипипразола – очень большой. Он подвержен значительным индивидуальным вариациям. Он колеблется от 58 до 78 часов (в среднем 70 часов), у пациентов с нормальным печёночным метаболизмом по CYP2D6. У тех же пациентов, которые являются генетически медленными метаболизаторами по CYP2D6, T1/2 арипипразола значительно удлиняется, и может достигать 140 часов [10; 25].
С одной стороны, такой большой T1/2 перорального арипипразола обуславливает замедленное достижение им стабильной равновесной концентрации (Css) в плазме крови. Для этого может потребоваться до 14 дней постоянного приёма арипипразола в фиксированной дозе. Это является, наряду с особенностями механизма действия арипипразола, одной из причин сравнительно медленного развития его терапевтического эффекта, а также одной из причин сложностей с подбором начальной дозы арипипразола и нередкого обострения продуктивной психопатологической симптоматики в начале терапии им, когда его стабильная равновесная концентрация в плазме крови (Css) ещё не достигнута [10; 25].
С другой же стороны, большой T1/2 перорального арипипразола, наряду с высоким его сродством к дофаминовым D2 рецепторам (он обеспечивает 90–95%, до 98%, занятости D2 рецепторов стриатума уже при малых и средних его дозах) и медленным их освобождением, обуславливает важное преимущество лечения арипипразолом у пациентов с недостаточной приверженностью к соблюдению режима терапии – а именно, то, что один-два случайных пропуска ежедневного приёма арипипразола, как правило, не приводят к немедленному обострению продуктивной психопатологической симптоматики (в отличие от того, что может наблюдаться при случайном одно-двукратном пропуске приёма многих других АП) [10; 25].
Единственным активным метаболитом арипипразола является дегидро-арипипразол. Концентрация этого активного метаболита в плазме крови составляет в среднем 40% от стабильной равновесной концентрации самого арипипразола в плазме крови (Css) [10; 25].
Режим дозирования арипипразола при шизофрении и других расстройствах шизофренического спектра
Лечение арипипразолом при шизофрении и других РШС, в отличие от лечения этих же заболеваний многими другими АП, рекомендуется начинать не с подбора минимальных эффективных доз, а сразу с применения его средних терапевтических доз. Связано это с тем, что при применении малых доз арипипразола и/или при их постепенном наращивании – вероятность развития инициального психомоторного возбуждения, инициальной бессонницы и/или тревоги, отказа от дальнейшей терапии арипипразолом, а также вероятность обострения продуктивной психопатологической симптоматики в начале терапии арипипразолом значительно выше, а также с большим T1/2 арипипразола, с замедленным достижением стабильной концентрации его в крови (Css), и со сравнительно медленным развитием его терапевтического эффекта [10; 26].
Вероятность развития острой акатизии при малых дозах арипипразола также парадоксально выше, чем при средних его дозах. Возможно, это связано с тем, что арипипразол в малых дозах в недостаточной степени оккупирует 5-HT1A серотониновые рецепторы, высокая степень занятости которых ассоциируется с уменьшением ЭПС и акатизии [10; 26].
У взрослых пациентов с шизофренией и ШАР в остром психотическом состоянии терапию арипипразолом обычно рекомендуется начинать сразу с 10 или 15 мг/сут (иногда – сразу с 20 мг/сут), в зависимости от тяжести исходного психического состояния на момент начала терапии [10; 26].
В дальнейшем, при необходимости, в зависимости от переносимости препарата конкретным пациентом и от наличия достаточного терапевтического эффекта от  его применения у данного конкретного пациента, доза арипипразола может быть либо увеличена с исходных 10–15 мг/сут до 15, 20 или максимально 30 мг/сут, либо, напротив, уменьшена с исходных 15–20 мг до 10 или 15 мг/сут, соответственно [10; 26].
С учётом большого T1/2 арипипразола и связанного с этим замедленного достижения стабильной концентрации его в плазме крови, а также с учётом замедленного развития его терапевтического эффекта (в силу особенностей его механизма действия) – повышение его дозы, как правило, не должно производиться ранее, чем через 2 недели постоянного приёма текущей дозы, даже если эффект её «кажется недостаточным» и вследствие этого у врача или у пациента возникает искушение увеличить дозу арипипразола раньше этого срока [10; 26; 27].
При пероральном применении для длительной профилактики рецидивов шизофрении и ШАР рекомендуемые как начальные, так и целевые дозы арипипразола обычно составляют 10, 15 или, реже, 20 мг/сут. Максимальная доза арипипразола при длительном противорецидивном лечении шизофрении и ШАР, как и в случае купирующей терапии острых психозов, составляет 30 мг/сут [10; 26; 27].
При этом следует особо подчеркнуть, что в силу особенностей рецепторного профиля арипипразола (95–98% занятости D2 дофаминовых рецепторов стриатума уже при малых дозах) – стратегия превышения его дозы сверх инструкционного максимума (30 мг/сут) в случае резистентности пациента к его стандартным дозам и отсутствия данных о том, что пациент является быстрым метаболизатором арипипразола – та стратегия, которая довольно хорошо работает с такими АП, как оланзапин (для которого в литературе имеются данные об успешном превышении доз вплоть до 60 мг/сут в резистентных случаях) или кветиапин (для которого в литературе имеются данные об успешном применении вплоть до 1600 мг/сут при резистентности) – с арипипразолом не работает [10].
В 2021 году были опубликованы данные небольшого систематического обзора и мета-анализа исследований, посвящённых нахождению наиболее оптимальной дозы арипипразола для коррекции негативной и когнитивной симптоматики шизофрении (именно для этих субдоменов симптоматики чрезмерное завышение доз АП часто оказывается вредным для достижения терапевтического эффекта). В этот мета-анализ вошли 3 таких исследования. 
В них арипипразол использовался в дозах от 2 до 30 мг/сут [4].
На построенном авторами этого мета-анализа графике кривой «доза-эффект в отношении негативной и когнитивной симптоматики» видно чёткое плато эффекта 
в районе 11,9 мг/сут (то есть, округляя, в районе 10 мг/сут), с последующим перегибом вниз (то есть со снижением эффективности в отношении данных субдоменов симптоматики) при дозах выше 15 мг/сут (то есть при дозах 20 или 30 мг/сут). На основании этого авторы данного мета-анализа заключили, что дозы арипипразола выше 10–15 мг/сут, как минимум, не более (а возможно, что и менее) эффективны в отношении купирования именно негативной и когнитивной симптоматики шизофрении, чем стандартные 10 или 15 мг/сут [4].
Таким образом, как и в случае со многими другими АП, для арипипразола тоже существуют данные о том, что дозы выше среднетерапевтических (которыми в случае арипипразола принято считать дозы 10 или 15 мг/сут), то есть дозы 20 или 30 мг/сут – в целом не ассоциируются с повышением его общей или антинегативной терапевтической эффективности, как в остром купирующем лечении шизофрении, так и в длительной профилактике рецидивов, по сравнению с его стандартными дозами (10 или 15 мг/сут) – зато такие его дозы могут ассоциироваться с повышением риска развития разнообразных ПЭ [10; 26; 27].
Тем не менее, несмотря на наличие таких данных, в реальной клинической практике арипипразол иногда вводят сразу в более высокой дозе, чем рекомендуемые производителем препарата 10 или 15 мг/сут (т.е. сразу в дозе 20 или 30 мг/сут), или же увеличивают его дозу раньше, чем через 2 недели. Нередко это связано не с клинической необходимостью, а со стремлением врача как можно быстрее добиться терапевтического эффекта, и как можно быстрее выписать пациента из стационара (каждый день госпитализации в условиях западных стран стоит очень дорого) [10; 26; 27].
Вместе с тем, серия недавних исследований показала, что использование с самого начала доз арипипразола, превышающих 15 мг/сут (т.е. 20 или 30 мг/сут), или быстрое наращивание дозы арипипразола сверх этого уровня – возможно, может быть более эффективным в отношении купирования острого рецидива шизофрении, по крайней мере у части пациентов и по крайней мере в отношении быстроты редукции именно продуктивной (позитивной) психопатологической симптоматики, но не в отношении негативной и когнитивной симптоматики [28].
По дозированию арипипразола при шизофрении у детей исследований сравнительно мало (не во всех странах мира вообще признаётся существование такого отдельного диагноза, как «детская шизофрения»). Тем не менее, поскольку арипипразол официально одобрен FDA для устранения симптомов агрессивности, раздражительности или стереотипий и навязчивостей у детей с РАС, начиная с 2 лет, то при лечении детей с шизофренией можно, по аналогии, ориентироваться на предписанный в инструкции к арипипразолу режим дозирования для детей с РАС от 2 до 12 лет [26; 27].
Согласно инструкции производителя препарата, детям в возрасте от 2 до 12 лет арипипразол назначают в дозах от 2 мг/сут до 10 мг/сут, сообразно возрасту и массе тела ребёнка, характеру подлежащей лечению психической патологии, тяжести психического состояния ребёнка, индивидуальной переносимости и терапевтического эффекта. 
В последующем начальная доза арипипразола может быть, при необходимости, увеличена вплоть до 10 мг/сут (при недостаточной эффективности меньших его доз и сравнительно хорошей его переносимости), или, напротив, уменьшена вплоть до 2 мг/сут или до полной отмены препарата (например, при плохой его переносимости, выраженных ПЭ, или по миновании клинической необходимости в дальнейшем приёме арипипразола) [26; 27].
Режим дозирования арипипразола у подростков от 12 до 18 лет с шизофренией, ШАР и другими РШС – в целом не отличается от такового у взрослых (старше 18 лет) с такими же заболеваниями. Однако при подборе дозы арипипразола у подростков с этими заболеваниями необходимо всё же учитывать возраст и массу тела подростка, индивидуальную переносимость пациентом данного препарата, а также вопросы безопасности долгосрочной терапии высокими дозами любых АП (в частности, повышение риска развития ПД с увеличением кумулятивной дозы АП за жизнь) [10; 26; 27]. 

Оценка клинической эффективности и безопасности применения арипипразола в лечении шизофрении и расстройств шизофренического спектра

В опубликованном в 2014 году Кокрановском систематическом обзоре и мета-анализе, посвящённом изучению вопроса о сравнительной эффективности и безопасности арипипразола в сопоставлении с другими АП-2П и АП-3П при лечении шизофрении, ШАР и других РШС – было показано, что арипипразол при этих заболеваниях сопоставим по эффективности с рисперидоном (который считается эталоном сравнения среди АП-2П, подобно тому, как галоперидол обычно считают эталоном сравнения среди АП-1П), и что арипипразол, по-видимому, несколько эффективнее зипрасидона в отношении купирования как позитивных, так и негативных симптомов шизофрении [2].
Кроме того, арипипразол, согласно выводам авторов данного обзора, в среднем лучше переносится и имеет меньше ПЭ, чем такие АП-2П, как оланзапин и рисперидон. В частности, арипипразол гораздо реже, чем оланзапин или рисперидон, ассоциировался с проявлением таких ПЭ, как сонливость, тахикардия, ортостатическая гипотензия, нарушения ритма сердца, тремор, повышение уровня пролактина или неблагоприятные изменения в липидном и гликемическом профилях крови [2].
Кроме того, авторы этого обзора также показали, что применение арипипразола приводит к статистически достоверно более выраженному улучшению общего качества жизни, по сравнению с применением клозапина или кветиапина (вероятно, из-за отсутствия у арипипразола склонности вызывать такие типичные для этих двух АП-2П ПЭ, как сонливость, тахикардия, ортостатическая гипотензия, повышение аппетита и прибавка массы тела, неблагоприятные изменения в липидном и гликемическом профилях крови) [2].
Применение арипипразола также ассоциировалось с более низкой частотой возникновения ЭПС, по сравнению с большинством других АП-2П и АП-3П (кроме клозапина, кветиапина и илоперидона, у которых частота возникновения ЭПС ещё ниже). Арипипразол реже и в меньшей степени вызывает повышение аппетита и прибавку массы тела, неблагоприятные сдвиги метаболических параметров, чем большинство АП-2П (особенно в сравнении с такими из них, как оланзапин, рисперидон, клозапин, кветиапин) [2].
Опубликованный годом позднее – в 2015 году – систематический обзор и мета-анализ всех имевшихся на тот момент данных об эффективности и безопасности применения арипипразола в лечении шизофрении и РШС – позволил авторам подтвердить выводы более ранних исследований о высокой эффективности и безопасности применения данного АП как в краткосрочном, так и в долгосрочном лечении шизофрении и РШС [29].
Так, в частности, авторы этого обзора констатировали, что как в краткосрочных (4–8 недель), так и в средне- и долгосрочных (26 и 52 недели) двойных слепых РКИ было достоверно установлено, что арипипразол эффективен, безопасен и хорошо переносится при лечении шизофрении, ШАР и других РШС [29].
Большинство из тех исследований, которые посвящены изучению эффективности и безопасности применения арипипразола в лечении шизофрении и РШС, и которые появились в научной литературе за время, прошедшее с момента составления нашего предыдущего обзора, посвящённого арипипразолу [30] – касаются применения при этих заболеваниях одной из двух его новейших пролонгированных инъекционных форм (арипипразола лауроксила и/или арипипразола моногидрата).
Это не должно вызывать особого удивления, поскольку вопросы эффективности и безопасности перорального применения арипипразола в лечении шизофрении и РШС – относятся к давно разрешённым в науке вопросам. Поэтому вопросы, связанные с пероральным арипипразолом, ныне закономерно вызывают меньший интерес исследователей, чем когда-то ранее.
Тем не менее, проецируя результаты исследований других пролонгированных АП в сопоставлении с их пероральными формами, на ситуацию с арипипразолом – можно утверждать, что, если пролонгированная форма арипипразола показала высокую степень безопасности, то у пероральной его формы она заведомо ещё выше (например, потому, что при возникновении серьёзных ПЭ на фоне перорального приёма препарата – достаточно просто прекратить его приём, тогда как в случае с пролонгированной инъекционной формой придётся достаточно долго ждать выведения препарата из организма, а также потому, что при пероральном приёме возможна организация плановых кратковременных «лекарственных каникул», снижающих риск развития поздних дискинезий (ПД)) [10].
С другой же стороны, имеющиеся данные позволяют утверждать, что пролонгированная инъекционная форма арипипразола может быть ещё эффективнее пероральной в предотвращении рецидивов шизофрении и в торможении нарастания негативной симптоматики (возможно, вследствие того, что при использовании пролонгированной инъекционной формы арипипразола легче контролировать приверженность пациента с шизофренией к лечению) [10].
Поэтому, несмотря на то, что в Россию ни одна из двух пролонгированных инъекционных форм арипипразола пока не поставляется – мы полагаем, что рассмотрение современных научных данных, посвящённых изучению эффективности и безопасности применения этих форм выпуска арипипразола – может быть небезынтересным и для практикующих врачей в России. Рассмотрим подробнее эти данные ниже.

Предрегистрационные исследования III фазы эффективности и безопасности инъекционного пролонга арипипразола лауроксила в лечении шизофрении

В опубликованном в 2015 году 12-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ сравнивалась эффективность и безопасность двух доз инъекционного пролонга арипипразола лауроксила (441 мг и 882 мг каждые 4 недели), в сопоставлении с плацебо, в лечении острого рецидива шизофрении [31].
Все участники данного РКИ – пациенты с острым рецидивом шизофрении – были рандомизированы к получению каждые 4 недели одной инъекции глубоко в ягодичную мышцу – 441 мг или 882 мг арипипразола лауроксила, либо плацебо. Первичными конечными точками (primary endpoints) в данном РКИ были определены улучшение от исходного (до начала исследования) уровня по шкале позитивных и негативных симптомов шизофрении (PANSS) и по шкале общего клинического впечатления CGI-I, по сравнению с плацебо. Дополнительно исследовалось влияние арипипразола на депрессивную симптоматику в рамках шизофрении, измеренную по шкале Гамильтона HAM-D [31].
Авторы данного РКИ сумели показать, что обе исследованные дозы арипипразола лауроксила статистически достоверно эффективнее плацебо по влиянию как на позитивные, так и на негативные симптомы шизофрении, измеренные по шкале PANSS, а также по влиянию на депрессивную симптоматику в рамках шизофрении, измеренную по шкале HAM-D. Отличие от плацебо наблюдалось на сроках 2, 4, 6, 8 и 12 недель исследования, и становилось более выраженным к концу его (что логично, так как давно известно, что арипипразол – сравнительно медленный АП, развёртывание эффекта которого требует от клинициста и от пациента известного терпения) [31].
Показатели шкалы общего клинического впечатления (CGI-I) в обеих дозовых группах арипипразола также были статистически достоверно лучше, чем в группе плацебо (р<0,001)  [31].
При этом обе исследованные дозы арипипразола лауроксила оказались в целом безопасными и хорошо переносились пациентами с острым рецидивом шизофрении. Вместе с тем, авторы данного РКИ отметили, что частота возникновения акатизии в обеих дозовых группах арипипразола была в 2 раза выше, чем этот же показатель в группе, получавшей плацебо [31].

Влияние арипипразола на негативную симптоматику

Арипипразол используется в клинической практике при лечении шизофрении и других РШС уже около двух десятилетий. Тем не менее, лишь в нескольких исследованиях особое, прицельное внимание уделялось изучению влияния этого препарата на негативную симптоматику шизофрении и РШС. Вместе с тем, накопленный клинический опыт применения арипипразола в лечении этих расстройств позволяет утверждать, что арипипразол, при сопоставимой с другими АП эффективности в отношении позитивных (продуктивных) симптомов шизофрении и РШС – может быть особенно эффективным в устранении именно негативных симптомов этих расстройств [10; 29].
Так, ещё в раннем РКИ от 2008 года, в котором спектр антипсихотического действия арипипразола сопоставлялся с таковым спектром действия у стандартного АП-1П сравнения – галоперидола, арипипразол показал явное превосходство над галоперидолом в отношении влияния на негативную симптоматику шизофрении и РШС. Однако этот факт сам по себе ещё не позволяет однозначно утверждать о наличии у арипипразола какого-либо специфического антинегативного действия. Скорее, здесь речь может идти о том, что арипипразол (как и все прочие АП-2П и АП-3П), в отличие от АП-1П, при адекватных (не завышенных) дозах сам не вызывает вторичную негативную симптоматику (НИДС) и не усугубляет уже имеющуюся у пациента первичную негативную симптоматику [32].
Другое, значительно более свежее (от 2022 года), исследование на этот счёт – гораздо интереснее. В этом РКИ спектр антипсихотического действия арипипразола на разные субдомены симптоматики шизофрении и РШС сопоставлялся не с таковым спектром у АП-1П галоперидола, а с воздействием АП-2П амисульприда, которому, как известно, тоже приписывают наличие выраженных антинегативных свойств. Тем не менее, авторы этого исследования сумели показать, что арипипразол значительно превосходит амисульприд по влиянию на негативную симптоматику шизофрении и РШС [33].
Хорошо известно, что среди всех доступных на сегодняшний день на мировом фармацевтическом рынке АП – только клозапин, синтезированный более чем 60 лет назад, имеет статистически достоверное и неоспоримое преимущество в эффективности перед всеми прочими АП во всех доменах симптоматики шизофрении (как позитивной, так и негативной). По этой причине именно клозапин называют «абсолютным и до сих пор непревзойдённым чемпионом, эталоном антипсихотической активности» [10; 34].
Именно клозапин по сей день  является «золотым стандартом» терапии тяжёлых и полирезистентных шизофренических психозов. Он помогает от ⅓ до ⅔ из тех пациентов с шизофренией, которым не смогли помочь никакие другие АП и даже применение электросудорожной терапии (ЭСТ). Клозапин рассматривается как «самый антинегативный и самый атипичный из всех известных ныне АП». Однако, из-за плохой переносимости и большого количества ПЭ, в том числе таких жизнеопасных, как агранулоцитоз (1%) или острый эозинофильный миокардит (1%), клозапин ныне рассматривается как препарат глубокого резерва, применяемый только при неуспешности терапии как минимум 2-мя АП-2П или АП-3П разного химического строения и как минимум одним АП-1П [10; 34].
Вместе с тем, несмотря на общую высокую антипсихотическую – и в том числе антинегативную – активность клозапина, существует немало пациентов с тяжёлыми и/или полирезистентными формами шизофрении, которые не получают достаточного облегчения позитивной и/или негативной симптоматики даже на монотерапии высокими дозами клозапина. Показано, что по крайней мере части из таких пациентов можно помочь, используя метод аугментации клозапина добавлением арипипразола, и что при этом особенно хорошо поддаётся редукции именно негативная симптоматика [10; 34].
Несмотря на то, что резко выраженные и рано развившиеся первичные негативные симптомы (так называемый «первичный дефицитарный синдром», primary deficit syndrome, который многие авторы предлагают отличать от «просто» первичной негативной симптоматики, изначально нерезко выраженной и/или постепенно развивающейся по ходу прогрессирования заболевания) – обычно рассматриваются как весьма прогностически неблагоприятное и чаще всего необратимое явление – в литературе имеется сообщение о клиническом случае 34-летней женщины с подобным «первичным дефицитарным синдромом», которой удалось помочь с помощью внутримышечных инъекций арипипразола пролонгированного действия. В течение срока примерно от 6 до 9 месяцев лечения эта женщина постепенно вернулась к своему доболезненному уровню социального и когнитивного функционирования и смогла восстановить трудоспособность [35].
Этот клинический случай, на взгляд описавших его авторов – во-первых, доказывает, что арипипразол действительно может обладать выраженным специфическим антинегативным действием, а во-вторых – показывает, что даже случаи выраженного «первичного дефицитарного синдрома» (т.е. случаи рано развившегося и ярко выраженного специфического «шизофренического дефекта личности») – вовсе не всегда следует априорно рассматривать как необратимые и/или как заведомо терапевтически бесперспективные [35].

Влияние арипипразола на когнитивное функционирование пациентов с шизофренией

В рецепторном профиле арипипразола имеется несколько особенностей, которые, теоретически, должны придавать данному препарату прокогнитивные свойства, то есть – способность улучшать когнитивное функционирование у пациентов с шизофренией и аффективными расстройствами. В частности, важными в контексте улучшения когнитивной функции рецепторными свойствами арипипразола являются его парциальный агонизм к D2 и D3  подтипам дофаминергических рецепторов, а также его парциальный агонизм к 5-HT1A подтипу серотониновых рецепторов [10; 36; 37].
Оба эти рецепторных свойства арипипразола способствуют повышению патологически сниженной дофаминергической активности в префронтальной коре. В случае с парциальным агонизмом к D2 и D3 дофаминовым рецепторам – этот эффект арипипразола реализуется непосредственно через их стимуляцию в префронтальной коре, а в случае с парциальным агонизмом к 5-HT1A серотониновым рецепторам – косвенно, через снятие пресинаптического гетерорегуляторного, опосредованного 5-HT1A рецепторами, тормозящего влияния на секрецию дофамина  [10; 36; 37].
 Кроме того, арипипразол также является довольно высокопотентным (Ki=20,1 nM) антагонистом 5-HT7 подтипа серотониновых рецепторов. Между тем, антагонизм к этому подтипу серотониновых рецепторов косвенным механизмом приводит к повышению концентраций моноаминов (дофамина и норадреналина), а также гистамина, ацетилхолина и ГАМК, в префронтальной коре. Это ассоциируется с улучшением когнитивного функционирования, поэтому наличие у того или иного перспективного препарата сильных 5-HT7 блокирующих свойств сегодня признаётся одной из важных целей при создании новых АД и АП [10; 36; 37].
И действительно, в нескольких обсервационных исследованиях, опубликованных ещё в 2009 и 2010 годах, было показано, что применение перорального арипипразола способствует коррекции КН у пациентов с шизофренией и улучшает их когнитивное функционирование [38; 39].
Затем, в более позднем (от 2012 года) 12-недельном открытом проспективном многоцентровом исследовании было показано, что пероральный арипипразол у пациентов с шизофренией вызывает статистически достоверное (p<0,01) значительное улучшение вербальных когнитивных функций, которое становится заметным уже начиная с 4-й недели терапии [40].

Влияние арипипразола на регуляцию циркадных ритмов у пациентов с шизофренией

Как мы уже упоминали в предыдущем разделе, посвящённом изучению влияния арипипразола на когнитивное функционирование пациентов с шизофренией, этот препарат является, кроме всего прочего, высокопотентным (Ki=20,1 nM) антагонистом 5-HT7 подтипа серотониновых рецепторов. Между тем, одна из важных физиологических функций этого подтипа серотониновых рецепторов заключается в регуляции циркадных ритмов и секреции мелатонина эпифизом [10; 36; 37].
На этом основании уже достаточно давно было выдвинуто предположение о том, что арипипразол может положительно влиять на нарушенную регуляцию циркадных ритмов и секреции мелатонина у пациентов с шизофренией, БАР и депрессивными расстройствами. В частности, было выдвинуто предположение, что арипипразол может помочь устранить характерный для всех этих заболеваний «синдром позднего засыпания» (delayed sleep phase syndrome) и недостаток вечерне-ночной секреции мелатонина [10; 41; 42].
Этот, теоретически предсказанный на основании высокого сродства арипипразола к 5-HT7 подтипу серотониновых рецепторов, нормализующий и синхронизирующий эффект терапии арипипразолом на циркадные ритмы и секрецию мелатонина у пациентов как с шизофренией, так и с аффективными расстройствами – сначала был отмечен в серии клинических случаев и подтверждён в одном небольшом пилотном открытом исследовании [10; 41; 
42; 43].
А затем этот эффект арипипразола был строго доказан в двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ, в котором участвовали 104 клинически стабильных или находящихся в стадии ремиссии пациента с шизофренией или с аффективными расстройствами, у которых, несмотря на достижение ими ремиссии или клинической стабильности, сохранялся синдром позднего засыпания. Арипипразол эффективно сдвигал циркадные ритмы этих пациентов на более раннее время суток, устранял синдром позднего засыпания, а также способствовал повышению концентрации мелатонина в слюне, измеренной в 21:00 
[10; 44].

Влияние арипипразола на эндокринные и метаболические параметры у пациентов с шизофренией и другими расстройствами шизофренического спектра

Уже в ранних исследованиях, посвящённых изучению эффективности и безопасности применения арипипразола в лечении шизофрении, ШАР и других РШС, было зафиксировано, что арипипразол, как правило, очень хорошо переносится с эндокринной и метаболической точек зрения, и что он гораздо реже и в гораздо меньшей степени, чем большинство других АП (как АП-1П, так и АП-2П), вызывает повышение аппетита, увеличение массы тела, нарушения регуляции углеводного обмена, дислипидемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию и гиперпролактинемию, и нередко даже снижает уровень пролактина в крови [45].
Последнее свойство арипипразола представляется очень важным при подборе длительной терапии АП у женщин, поскольку уже достаточно давно было показано, что высокий уровень пролактина в плазме крови статистически достоверно повышает риск развития синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) и рака молочной железы (РМЖ) [46; 47].
Действительно, последние исследования показывают, что длительное назначение арипипразола, в отличие от длительного назначения многих других АП (как АП-1П, так и АП-2П) – не ассоциируется с повышением риска развития ни СПКЯ, ни РМЖ [48].
Очень важно также то, что арипипразол, в отличие от многих других АП (как АП-1П, так и АП-2П) – не склонен нарушать чувствительность тканей к инсулину (и может даже повысить её при её исходном нарушении, как это делают D2 агонисты типа бромокриптина), не вызывает инсулинорезистентности тканей и нарушения толерантности к глюкозе, не повышает значимо уровень глюкозы в плазме крови натощак [49].
Это свойство арипипразола особенно важно для беременных женщин с шизофренией, поскольку хорошо известно, что повышение уровня глюкозы в плазме крови и снижение чувствительности тканей организма матери к инсулину – и без того всегда закономерно происходят во время беременности. Дополнительное же негативное влияние психотропных препаратов на эти параметры может повысить риск развития гестационного СД. А это, в свою очередь, может повысить риск рождения крупного плода, а также риск связанных с этим осложнений, таких, как разрывы промежности, шейки или тела матки во время родов, необходимость в экстренном кесаревом сечении и т.п. [50].
Говоря о применении арипипразола у беременных женщин с шизофренией, следует отметить также, что арипипразол обладает высоким уровнем эмбриологической и тератологической безопасности. В нескольких исследованиях было показано, что применение арипипразола у беременных, как в пероральной форме, так и в форме пролонгированного препарата для внутримышечных инъекций – не ассоциируется с повышением риска врождённых дефектов развития плода или с повышением риска неврологических расстройств у новорождённых, и в то же время – достаточно надёжно предотвращает рецидивы психоза, нередко случающиеся именно в период беременности или в раннем послеродовом периоде [51; 52].
Задолго до этого, в доклинических исследованиях на животных, было показано, что арипипразол даже в тех дозах, которые в пересчёте на человека в десятки раз превышают клинически применяемые у человека дозы – не вызывает у беременных самок крыс и мышей каких-либо пороков развития плода, а в культурах клеток не проявляет мутагенных или генотоксических свойств [51; 52].
Арипипразол в дозах от 5 до 20 мг/сут не только сам снижает уровень пролактина в плазме крови при его применении в режиме монотерапии (или, как минимум, не приводит к клинически значимому повышению), но и обладает способностью нормализовывать патологически повышенный уровень пролактина в плазме крови при его добавлении к другому АП [10; 53; 54].
На этом основании, стратегия комбинирования относительно низких или средних доз арипипразола с каким-либо другим АП – была предложена для коррекции гиперпролактинемии, вызванной применением этого другого АП [10; 53; 54].
Такая стратегия имеет смысл в тех случаях, когда пациента почему-либо невозможно или не удаётся полностью перевести на монотерапию одним только арипипразолом, а одновременное с каким-либо другим АП применение D2 агонистов (таких, как бромокриптин или каберголин) с целью коррекции гиперпролактинемии у этого же пациента оказывается неэффективным, нецелесообразным, затруднительным или невозможным (например, из-за плохой переносимости данным конкретным пациентом нередко вызываемой D2 агонистами тошноты и гипотензии, или из-за явного снижения у него эффективности терапии АП на фоне добавления D2 агониста, и связанного с этим риска обострения психоза) [10; 53; 54].
Кроме того, арипипразол также пытались использовать в качестве адъювантного средства не только для коррекции гиперпролактинемии у пациентов, получающих какие-либо другие АП, но и для улучшения общего метаболического профиля, а также для снижения массы тела пациентов [55; 56; 57; 58].
Так, ещё в 2008–2009 годах были опубликованы данные двух открытых пилотных исследований, в которых изучалось влияние добавления арипипразола к клозапину или к оланзапину на массу тела и на метаболические параметры пациентов. В обоих исследованиях была зафиксирована статистически достоверная тенденция к снижению массы тела и улучшению гликемического и липидного профилей плазмы крови у пациентов после добавления арипипразола к клозапину или к оланзапину [55; 56].
Эти предварительные данные о возможной эффективности арипипразола в качестве корректора ожирения и метаболических нарушений у пациентов, получающих клозапин – закономерно вызвали у других исследователей интерес к более детальному изучению данного вопроса, но уже в формате РКИ [57; 58].
Так, в одном подобном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом РКИ, результаты которого были опубликованы в 2010 году, было показано, что назначение арипипразола в дозах от 5 до 15 мг/сут в дополнение к клозапину – ассоциируется со статистически достоверным значительным снижением массы тела, улучшением липидного и гликемического профилей крови пациентов, а также с редукцией патологически повышенного аппетита (особенно на сладкое) [57].
В другом, более позднем (опубликованном в 2013 году) двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ изучалось влияние добавления арипипразола к клозапину на параметры углеводного обмена у пациентов с шизофренией, длительно получающих клозапин. Авторы этого РКИ показали, что добавление арипипразола к клозапину способно улучшить некоторые параметры углеводного обмена у пациентов, получающих клозапин – в частности, чувствительность тканей к инсулину, уровень гликемии натощак, уровни фруктозамина и гликированного гемоглобина в крови [58].
На основании всех этих данных, как минимум в шести систематических обзорах, опубликованных в период с 2012 по 2016 годы и посвящённых изучению вопроса об эндокринной и метаболической безопасности применения арипипразола в длительном противорецидивном лечении шизофрении, было высказано предположение о том, что арипипразол, возможно, может служить корректором не только гиперпролактинемии, но и некоторых других метаболических нарушений (в частности, дислипидемии, нарушений углеводного обмена, прибавки массы тела), нередко наблюдаемых при терапии другими АП, при добавлении его к этим АП [59; 60; 61; 62; 63; 64].
На данный момент пока ещё представляется весьма преждевременным делать окончательный вывод о том, что добавление арипипразола к какому-либо другому АП может служить эффективной стратегией защиты или как минимум снижения риска развития СД 2-го типа, ожирения, дислипидемии, гиперхолестеринемии или МС. Вместе с тем, результаты, полученные к настоящему времени в ряде исследований, позволяют выдвинуть гипотезу о том, что такой эффект арипипразола может иметь место быть. Необходимо дальнейшее исследование вопроса о том, почему эндокринные и метаболические риски при лечении комбинациями АП, включающими в качестве одного из компонентов арипипразол, статистически значимо отличаются от таковых рисков при монотерапии многими другими обычно назначаемыми АП или другими комбинациями АП (не включающими в себя арипипразол) [21].
И хотя стратегия комбинирования арипипразола с каким-либо другим АП, с целью снижения эндокринных и метаболических рисков от применения этого АП, пока ещё остаётся спорной и недостаточно исследованной, во многом экспериментальной стратегией – то, что стратегия перевода с других АП на монотерапию арипипразолом у пациентов с уже имеющимися эндокринными и метаболическими нарушениями или с высоким риском их развития (например, по причине неблагоприятной наследственности) – является одной из наиболее оптимальных стратегий ведения таких пациентов – на сегодня уже является бесспорным [10; 65; 66; 67].
Разумеется, подвергалась тщательному исследованию также эндокринная и метаболическая безопасность новейшей пролонгированной формы арипипразола – арипипразола лауроксила для ежемесячных внутримышечных инъекций [68].
Так, в 2017 году Насралла с соавторами опубликовали результаты 52-недельного открытого сравнительного исследования метаболической и эндокринной безопасности длительного применения в монотерапии двух разных доз пролонгированного инъекционного арипипразола лауроксила (441 мг и 882 мг каждые 4 недели) для профилактики рецидивов шизофрении [68].
Это исследование по своему формату было продолжением организованного ранее этими же авторами 12-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого РКИ по изучению эффективности и безопасности применения арипипразола лауроксила в остром, купирующем лечении шизофрении [68].
После окончания фазы РКИ, тем пациентам, у которых с помощью применения арипипразола лауроксила был достигнут положительный терапевтический эффект в отношении купирования острых симптомов рецидива шизофрении – была предложена опция бесплатного продолжения терапии арипипразолом лауроксилом уже в открытом формате (без ослепления и рандомизации) на срок ещё до 52 недель, при наличии у пациента такого желания [68].
Авторы этого исследования сумели показать, что применение арипипразола лауроксила для длительной профилактики рецидивов шизофрении – является высоко метаболически безопасным, и даже может приводить к улучшению некоторых (хотя и не всех) эндокринных и метаболических параметров, при обоих стандартных режимах его дозирования (441 или 882 мг каждые 4 недели), на протяжении, по крайней мере, 52 недель терапии [68].
У всех принявших участие в данном исследовании пациентов наблюдалось статистически достоверное (p<0,01) значительное снижение уровня пролактина в плазме крови, а также снижение уровня общего холестерина и триглицеридов в плазме крови, улучшение липидного профиля (соотношения фракций холестерина), уменьшение атерогенного индекса [68].
Вместе с тем, у пациентов, длительно получавших арипипразола лауроксил для профилактики рецидивов шизофрении, наблюдалось также незначительное увеличение массы тела, небольшое повышение уровня глюкозы крови натощак и уровня гликированного гемоглобина (HbA1c). Однако эти неблагоприятные метаболические сдвиги были гораздо менее выраженными, чем те, которые были ранее зафиксированы в исследованиях метаболической и эндокринной безопасности таких АП-2П, как оланзапин, кветиапин, рисперидон, азенапин. Авторы не обнаружили клинически значимой разницы по влиянию на метаболические и эндокринные параметры или массу тела между двумя дозовыми группами арипипразола лауроксила (441 мг и 882 мг каждые 4 недели) [68].

Заключение

Как видно из приведённых нами данных литературы, арипипразол является родоначальником всей группы АП-3П, которые отличаются от АП-2П улучшенным профилем эндокринной и метаболической безопасности, лучшей переносимостью при длительном приёме, а также более высокой эффективностью в отношении негативной и когнитивной симптоматики шизофрении.
Арипипразол высокоэффективен и безопасен в лечении шизофрении. Он особенно эффективен в случаях с преобладанием негативной и/или когнитивной симптоматики. При этом он обладает сопоставимой с другими АП эффективностью в отношении позитивной (продуктивной) симптоматики, такой, как бред и галлюцинации, нарушения мышления, дезорганизация поведения, агрессивность.
Благодаря особенностям механизма своего антипсихотического действия, который заключается не в блокаде D2 дофаминовых рецепторов мезокортикального и мезолимбического путей, а в парциальном агонизме к ним – арипипразол практически не вызывает «традиционных» ЭПС (лекарственного паркинсонизма и острых дискинезий), хотя довольно часто вызывает акатизию (обычно легко устранимую применением липофильного β-адреноблокатора, такого, как пропранолол).
Благодаря этой же особенности механизма действия, арипипразол не вызывает повышения уровня пролактина в крови (и даже может способствовать его снижению) и не даёт ассоциированных с гиперпролактинемией ПЭ, таких, как гинекомастия, олиго- или азооспермия, импотенция у мужчин, нарушения менструального цикла вплоть до полной аменореи, фригидность, галакторея у женщин. Он также не повышает риск развития РМЖ или пролактиномы гипофиза.
Поскольку арипипразол, в отличие от многих других АП, не обладает клинически значимой тропностью к гистаминовым H1 и серотониновым 5-HT2C рецепторам, то он, как правило, не вызывает повышения аппетита и прибавки массы тела, не влияет негативно на метаболические параметры (уровень глюкозы в крови, чувствительность тканей к инсулину, уровень холестерина и липидный спектр крови).
Более того, есть данные о том, что добавление арипипразола к некоторым другим АП, таким, как клозапин, кветиапин или оланзапин – может служить эффективной стратегией уменьшения или коррекции вызываемых ими метаболических нарушений, и одновременно – усиливать влияние данных АП на негативную симптоматику шизофрении. 
В спектре психотропной активности арипипразола, наряду с выраженным общим и селективным антипсихотическим, антинегативным, прокогнитивным и социализирующим эффектами, присутствует также выраженная антидепрессивная, антиманиакальная и нормотимическая (тимостабилизирующая) активность и способность нормализовывать циркадные ритмы и вечерне-ночную секрецию мелатонина у пациентов с шизофренией и аффективными расстройствами.
С учётом того, что в рамках шизофрении и ШАР различные аффективные синдромы встречаются очень часто, а депрессивная симптоматика вообще входит в один из основных кластеров симптомов шизофрении, и того, сколь важную роль играют нарушения циркадных ритмов в общем патогенезе шизофрении и аффективных расстройств – наличие у арипипразола таких свойств является очень терапевтически ценным.
Резюмируя, мы хотим сказать, что арипипразол – это не просто «ещё один хороший АП» – это такой АП, терапевтический потенциал которого при шизофрении и других РШС часто недооценивается или незаслуженно игнорируется (отчасти вследствие таких объективных причин, как упоминавшиеся нами в более ранней статье трудности перевода на него с других АП, относительно медленное развёртывание его терапевтического эффекта, возможность иногда обострения психотической симптоматики в начале терапии им и др.). Он заслуживает более частого использования при шизофрении, ШАР и других РШС.
Список исп. литературыСкрыть список
1. Perälä J, et al. Lifetime prevalence of psychotic and bipolar I disorders in a general population. Arch. Gen. Psychiatry. 2007;64:19-28.
2. Khanna P, Suo T, Komossa K, Ma H, Rummel-Kluge C, El-Sayeh HG, Leucht S, Xia J. Aripiprazole versus other atypical antipsychotics for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev. 2014;2014(1):CD006569.
3. Kessler RC, et al. Age of onset of mental disorders: a review of recent literature. Curr. Opin. Psychiatry. 2007;20:359-364.
4. Sabe M, Zhao N, Crippa A, Kaiser S. Antipsychotics for negative and positive symptoms of schizophrenia: dose-response meta-analysis of randomized controlled acute phase trials. NPJ Schizophr. 2021;7(1):43.
5. Laursen TM. Life expectancy among persons with schizophrenia or bipolar affective disorder. Schizophr. Res. 2011;131:101-104.
6. Vermeulen J, et al. Antipsychotic medication and long-term mortality risk in patients with schizophrenia; a systematic review and meta-analysis. Psychol. Med. 2017;47:2217-2228.
7. Casey AB, Canal CE. Classics in Chemical Neuroscience: Aripiprazole. ACS Chem Neurosci. 2017;8(6):1135-1146.
8. Беккер РА, Быков ЮВ, Морозов ПВ. Выдающиеся психиатры ХХ века. – М.: ИД «Городец», 2019. –256 с.
9. Lopez-Munoz F, Alamo C, Cuenca E et al. History of the discovery and clinical introduction of chlorpromazine. Ann Clin Psychiatry. 2005;17(3):113-135.
10. Stahl SM. Stahl's essential psychopharmacology: neuroscientific basis and practical applications. 5th Ed. Cambridge university press. 2021. 642 p. ISBN 978-1108838573.
11. De Hert M, Detraux J, van Winkel R et al. Metabolic and cardiovascular adverse effects associated with antipsychotic drugs. Nat Rev Endocrinol. 2011;8(2):114-126.
12. Banno K, Fujioka T, Kikuchi T et al. Studies on 2(1H)-quinolinone derivatives as neuroleptic agents I. Synthesis and biological activities of (4-phenyl-1-piperazinyl)-propoxy-2(1H)-quinolinone derivatives. Chem Pharm Bull (Tokyo) 1988;36(11):4377-4388.
13. Stelmach A, Guzek K, Rożnowska A, Najbar I, Sadakierska-Chudy A. Antipsychotic drug-aripiprazole against schizophrenia, its therapeutic and metabolic effects associated with gene polymorphisms. Pharmacol Rep. 2023;75(1):19-31.
14. Ворсина ОП, Сапожникова ЕВ, Ярославцев РО, Троценко ИВ. Применение арипипразола (Абилифай) в терапии шизофрении и шизоаффективных расстройств // Психиатрия и психофармакотерапия. 2009. Т. 11. № 1. С. 34-36.
15. Simon N, Azorin JM. [Aripiprazole as dopamine partial agonist model: Basic concepts and clinical impact]. Encephale. 2018;44(6):558-564.
16. European Medicines Agency—EMA. Abilify (aripiprazole): summary of product characteristics. 2009.
17. Mailman RB, Murthy V. Third Generation Antipsychotic Drugs: Partial Agonism or Receptor Functional Selectivity? Curr Pharm Des. 2010;16(5):488-501.
18. Bartolomeis A, Latte G, Tomasetti C et al. Glutamatergic postsynaptic density protein dysfunctions in synaptic plasticity and dendritic spines morphology: relevance to schizophrenia and other behavioral disorders pathophysiology, and implications for novel therapeutic approaches. Mol Neurobiol. 2014;49(1):484-511.
19. Urban JD, Vargas GA, Von Zastrow M, Mailman RB. Aripiprazole has functionally selective actions at dopamine D2 receptor-mediated signaling pathways. Neuropsychopharmacology. 2007;32(1):67-77.
20. Carlsson A, Waters N, Holm-Waters S, Tedroff J, Nilsson M, Carlsson ML. Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2001;41:237-260.
21. Ijaz S, Bolea B, Davies S et al. Antipsychotic polypharmacy and metabolic syndrome in schizophrenia: a review of systematic reviews. BMC Psychiatry. 2018;18(1):275.
22. Lieberman JA, Bymaster FP, Meltzer HY, et al. Antipsychotic drugs: comparison in animal models of efficacy, neurotransmitter regulation, and neuroprotection. Pharmacol Rev. 2008;60(3):358-403.
23. Yoshimura R, Hori H, Ikenouchi-Sugita A, et al. Aripiprazole altered plasma levels of brain-derived neurotrophic factor and catecholamine metabolites in first-episode untreated Japanese schizophrenia patients. Hum Psychopharmacol. 2012;27(1):33-38.
24. Soria-Chacartegui P, Villapalos-García G, Zubiaur P et al. Genetic Polymorphisms Associated With the Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and Adverse Effects of Olanzapine, Aripiprazole and Risperidone. Front Pharmacol. 2021;12:711940.
25. Kinghorn WA, McEvoy JP. Aripiprazole: Pharmacology, Efficacy, Safety and Tolerability. Expert Rev. Neurotherapeutics. 2005; 5:297-307.
26. Otsuka Pharmaceutical Co, L. Abilify® Prescribing Information.
2014.
27. Abilify® (aripiprazole) tablets [prescribing information]. Tokyo: Otsuka America Pharmaceutical, Inc; (2020).
28. Zhu LR. Comparative analysis of the effects of different doses of aripiprazole on schizophrenia. Worlds Latest Med Inf Dig. (2019) 19:137-138.
29. Di Sciascio G, Riva MA. Aripiprazole: from pharmacological profile to clinical use. Neuropsychiatr Dis Treat. 2015; 11: 2635—2647.
30. Быков ЮВ, Беккер РА. Арипризол — уникальный антипсихотик с широким спектром применения в психиатрии: факты и перспективы. Психиатрия и психофармакотерапия. 2017; 19 (4): 30-47.
31. Meltzer HY, Risinger R, Nasrallah HA. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of aripiprazole lauroxil in acute exacerbation of schizophrenia. J. Clin. Psychiatry. 2015;76:085-090.
32. Irismar B, Oliveira R De, Elkis H et al. Aripiprazole for patients with schizophrenia and schizoaffective. CNS Sptr. (2008) 14:93-102.
33. Nielsen MO, Kristensen TD, Bojesen KB et al. Differential Effects of Aripiprazole and Amisulpride on Negative and Cognitive Symptoms in Patients With First-Episode Psychoses. 2022;13:834333.
34. Clarke LA, Lindenmayer LP, Kaushik S. Clozapine augmentation with aripiprazole for negative symptoms. J Clin Psychiatry. 2006;67(4):675-676.
35. James S, Kapugama C, Al-Uzri M. Use of Aripiprazole Long Acting Injection in Negative Symptoms of Schizophrenia. Case Rep Psychiatry. 2016;2016:7912083.
36. Zajdel P, Kos T, Marciniec K et al. Novel multi-target azine sulfonamides of cyclic amine derivatives as potential antipsychotics with pro-social and pro-cognitive effects. Eur J Med Chem. 2018;145:790-804. doi: 10.1016/j.ejmech.2018.01.002.
37. Bricker BA, Peprah K, Kang HJ, Ablordeppey SY. Evaluation of SYA16263 as a new potential antipsychotic agent without catalepsy. Pharmacol Biochem Behav. 2019;179:55-62. doi: 10.1016/j.pbb. 2019.02.003.
38. Kim SW, Shin IS, Kim JM, Lee JH, Lee YH, Yang SJ, et al. Effectiveness of switching to aripiprazole from atypical antipsychotics in patients with schizophrenia. Clin Neuropharmacol. 2009;32:243-249.
39. Riedel M, Spellmann I, Schennach-Wolff R, Musil R, Dehning S, Cerovecki A, et al. Effect of aripiprazole on cognition in the treatment of patients with schizophrenia. Pharmacopsychiatry. 2010;43:50-57.
40. Bervoets C, Morrens M, Vansteelandt K, Kok F, de Patoul A, Halkin V, et al. Effect of aripiprazole on verbal memory and fluency in schizophrenic patients: results from the ESCAPE study. CNS Drugs. 2012;26(11):975-982.
41. Tashiro T. Improvement of a patient's circadian rhythm sleep disorders by aripiprazole was associated with stabilization of his bipolar illness. J Sleep Res. 2017;26(2):247-250. doi: 10.1111/jsr.12496.
42. Matsui K, Takaesu Y, Inoue T, Inada K, Nishimura K. Effect of aripiprazole on non-24-hour sleep-wake rhythm disorder comorbid with major depressive disorder: a case report. Neuropsychiatr Dis Treat. 2017;13:1367-1371. doi: 10.2147/NDT.S136628.
43. Omori Y, Kanbayashi T, Sagawa Y et al. Low dose of aripiprazole advanced sleep rhythm and reduced nocturnal sleep time in the patients with delayed sleep phase syndrome: an open-labeled clinical observation. Neuropsychiatr Dis Treat. 2018;14:1281-1286. doi: 10.2147/NDT.S158865.
44. Takaki M, Ujike H. Aripiprazole is effective for treatment of delayed sleep phase syndrome comorbid with schizophrenia or bipolar disorder: results of randomized controlled study. Clin Neuropharmacol. 2021;37(4):123-124.
45. Han M, Huang XF, Deng C. Aripiprazole differentially affects mesolimbic and nigrostriatal dopaminergic transmission: implications for long-term drug efficacy and low extrapyramidal side-effects. Int J Neuropsychopharmacol. 2009;12(7):941-952.
46. Lee HJ, Ormandy CJ. Interplay between progesterone and prolactin in mammary development and implications for breast cancer. Mol Cell Endocrinol. 2012;357(1-2):101-107.
47. Wang M, Wu X, Chai F, Zhang Y, Jiang J. Plasma prolactin and breast cancer risk: a meta- analysis. Sci Rep. 2016;6:25998.
48. Taipale H, Solmi M, Lähteenvuo M, Tanskanen A, Correll CU, Tiihonen J. Antipsychotic use and risk of breast cancer in women with schizophrenia: a nationwide nested case-control study in Finland. Lancet Psychiatry. 2021;8(10):883-891.
49. Taylor DM. Aripiprazole: a review of its pharmacology and clinical use. Int J Clin Pract. 2003;57(1):49-54.
50. Plows JF, Stanley JL, Baker PN, Reynolds CM, Vickers MH. The pathophysiology of gestational diabetes mellitus. Int J Mol Sci. 2018;19(11):3342.
51. Damkier P, Videbech P. The safety of second-generation antipsychotics during pregnancy: a clinically focused review. CNS Drugs. 2018;32(4):351-366.
52. Galbally M, Frayne J, Watson SJ, Snellen M. Aripiprazole and pregnancy: a retrospective, multicentre study. J Affect Disord. 2018;238:593-596.
53. Lee BH, Kim YK, Park SH. Using aripiprazole to resolve antipsychotic-induced symptomatic hyperprolactinemia: a pilot study. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2006;30(4):714-717.
54. Sheldrick AJ, Gründer G. Aripiprazole reduces serum prolactin in a woman with prolactinoma and acute psychosis. Pharmacopsychiatry. 2008;41(4):160.
55. Chang JS, Ahn Y, Park HJ, et al. Aripiprazole augmentation in clozapine-treated patients with refractory schizophrenia: an 8-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry. 2008; 69: 720—731.
56. Henderson DC, Fan X, Copeland PM, et al. Aripiprazole added to overweight and obese olanzapine-treated schizophrenia patients. J Clin Psychopharmacol 2009; 29: 165—169.
57. Fleischhacker WW, Heikkinen ME, Olié JP, et al. Effects of adjunctive treatment with aripiprazole on body weight and clinical efficacy in schizophrenia patients treated with clozapine: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Int J Neuropsychopharmacol 2010; 13: 1115—1125.
58. Fan X, Borba CP, Copeland P, et al. Metabolic effects of adjunctive aripiprazole in clozapine-treated patients with schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 2013; 127: 217—226.
59. Gallego JA, Nielsen J, De Hert M, Kane JM, Correll CU. Safety and tolerability of antipsychotic polypharmacy. Expert Opin Drug Saf. 2012;11(4):527-542.
60. Correll CU, Agarwal V, Cohen D, De Hert M, Nielsen J. Selective effects of individual antipsychotic cotreatments on cardiometabolic and hormonal risk status: results from a systematic review and meta-analysis. Schizophr Bull. 2013;39:S29-S30.
61. Tracy DK, Sendt KV, Shergill SS. Antipsychotic polypharmacy: still dirty, but hardly a secret. A systematic review and clinical guide. Curr Psychopharmacology. 2013;2(2):143-171.
62. Mizuno Y, Suzuki T, Nakagawa A et al. Pharmacological strategies to counteract antipsychotic-induced weight gain and metabolic adverse effects in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophr Bull. 2014;40(6):1385-1403.
63. Srisurapanont M, Suttajit S, Maneeton N, Maneeton B. Efficacy and safety of aripiprazole augmentation of clozapine in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis of randomized-controlled trials. J Psychiatr Res. 2015;62:38-47.
64. Galling B, Roldan A, Rietschel L et al. Safety and tolerability of antipsychotic co-treatment in patients with schizophrenia: results from a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(5):591-612.
65. Newcomer JW, Campos JA, Marcus RN, et al. A multicenter, randomized, double-blind study of the effects of aripiprazole in overweight subjects with schizophrenia or schizoaffective disorder switched from olanzapine. J Clin Psychiatry 2008; 69: 1046—1056.
66. Stroup TS, Byerly MJ, Nasrallah HA, et al. Effects of switching from olanzapine, quetiapine, and risperidone to aripiprazole on 10-year coronary heart disease risk and metabolic syndrome status: results from a randomized controlled trial. Schizophr Res 2013; 146:
190—195.
67. Stroup TS, McEvoy JP, Ring KD, et al. A randomized trial examining the effectiveness of switching from olanzapine, quetiapine, or risperidone to aripiprazole to reduce metabolic risk: comparison of antipsychotics for metabolic problems (CAMP). Am J Psychiatry 2011; 168: 947—956.
68. Nasrallah HA, Aquila R, Stanford AD et al. Metabolic and endocrine profiles during 1-year treatment of outpatients with schizophrenia with aripiprazole lauroxil. Psychopharmacol. Bull. 2017;47:35-43.
Количество просмотров: 255
Предыдущая статьяТипология кататонических расстройств, выступающих в клиническом пространстве шизофрении и расстройств шизофренического спектра
Следующая статьяКомплаенс (терапевтическое сотрудничество) в медицине: клинические, психологические и психотерапевтические аспекты (обновленная версия статьи)
Прямой эфир