Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2010

Кожные осложнения фенотиазиновой терапии (обзор литературы) №03 2010

Номера страниц в выпуске:33-37
Проблема побочного действия лекарственных средств (ЛС) в настоящее время вызывает большую озабоченность во всем мире. Практически все фармацевтические препараты с выраженной фармакологической активностью, к числу которых относятся и антипсихотики, оказывая лечебное действие, в то же время могут вызывать нежелательные реакции, приводящие в ряде случаев к тяжелым осложнениям и даже летальному исходу. Со стороны кожных покровов отмечаются различные проявления побочных эффектов, характерные практически для всех нейролептиков. Однако, как правило, наиболее часто кожные аллергические реакции связаны с аминазином и реже наблюдаются при лечении другими антипсихотическими препаратами.
Проблема побочного действия лекарственных средств (ЛС) в настоящее время вызывает большую озабоченность во всем мире [9, 21]. Практически все фармацевтические препараты с выраженной фармакологической активностью, к числу которых относятся и антипсихотики, оказывая лечебное действие, в то же время могут вызывать нежелательные реакции, приводящие в ряде случаев к тяжелым осложнениям и даже летальному исходу [9, 23, 31–33, 46, 48].
Со стороны кожных покровов отмечаются различные проявления побочных эффектов, характерные практически для всех нейролептиков [30]. Однако, как правило, наиболее часто кожные аллергические реакции связаны с аминазином и реже наблюдаются при лечении другими антипсихотическими препаратами [27].
Частота кожных побочных реакций при фенотиазиновой нейролептической терапии составляет от 5 до 17% [8, 10, 20, 35, 51]. Некоторые авторы приводят еще большие цифры – у 1/3 больных, получавших нейролептики, наблюдались поражения кожи [52].
Среди серьезных осложнений, наблюдаемых у психически больных, леченных производными фенотиазина, видное место занимают разного рода токсико-аллергические поражения кожи (токсикодермии), которые нередко являются единственным проявлением непереносимости больным ЛС [10].
Токсикодермия (токсико-аллергический дерматит) – острое воспаление кожных покровов, а иногда и слизистых оболочек, развивающееся под действием аллергизирующих, токсических или токсико-аллергических факторов [12].
В этиологии токсикодермии главную роль играют экзогенные причины, в первую очередь разные лекарственные препараты, в том числе нейролептики фенотиазинового ряда [12, 25]. Основа патогенеза токсикодермии – аллергическая реакция [12, 19, 20, 25, 66]. Лекарственная токсикодермия служит проявлением сенсибилизирующего действия медикамента. В ее патогенезе часто сочетаются токсический и аллергический компоненты (особенно в случае длительного введения препарата), что и обусловливает развитие характерных для лекарственной болезни многообразных поражений кожи, слизистых оболочек, нервной и сосудистой систем, внутренних органов [32, 33].
Патогенные агенты попадают в организм разными способами (энтерально, парентерально, аэрогенно). Таким образом, этиологический фактор при токсикодермии воздействует не непосредственно на кожу, как при контактных дерматитах, а проникает в нее гематогенным путем [12]. Кроме того, фенотиазины (главным образом аминазин) занимают ведущее место среди других ЛС, вызывающих также и контактные дерматиты [10, 11, 17, 27], развивающиеся в результате всасывания препарата при попадании непосредственно на кожу.
Нейролептики фенотиазинового ряда характеризует достаточно высокий индекс сенсибилизации при непосредственном контакте с препаратом. Так, у медицинских работников он достигает 60% [17]. Иногда достаточно только следов вещества, чтобы развилась выраженная местная аллергическая реакция [10, 17], например при прикосновении к таблетке. Это послужило основанием для выпуска указанных медикаментов в форме драже [17].
Аллерген, проникая внутрь клеток кожи и других тканей, вступает в соединение с функциональными структурами цитоплазмы (нуклеопротеинами, митохондриями). Поражение кожи может возникнуть в результате подавления лекарственным препаратом ферментных систем, токсического поражения тканей, сосудов и изменения реактивности организма. При аллергической токсикодермии в сыворотке крови появляются антитела. Сенсибилизация определяется количеством аллергена, поступающего в организм, частотой его воздействия и антигенной активностью, а также иммунной реактивностью организма [12]. Способствуют сенсибилизации перенесенные и имеющиеся аллергические заболевания, наследственная предрасположенность к аллергическим процессам [6, 12, 17, 25].
Среди иммунных механизмов фенотиазиновой токсикодермии ведущую роль играет антителозависимая цитотоксичность, когда ЛС выступает в качестве гаптена и при соединении его с антителом активизируется лизис клеток или их фагоцитоз [12].
Большое значение имеют и неиммунные механизмы лекарственной токсикодермии, в частности комбинированное действие препарата и ультрафиолетового излучения (фототоксические реакции), а также развитие иммунных фотоаллергических реакций [12, 22, 25, 35]. Фенотиазиновые нейролептики усиливают вредное воздействие инсоляции на кожу. При этом под влиянием ультрафиолетовых лучей образуются цитотоксические фотопродукты, которые действуют на цитоплазматическую мембрану клеток эпидермиса в качестве химически поражающего агента (фототоксический эффект). Наиболее неприятными побочными явлениями при применении некоторых фенотиазинов являются фотоаллергические реакции кожи [25]. У больных развивается фоточувствительность, проявления которой напоминают солнечные ожоги, а у рабочих на фармацевтических предприятиях, медсестер, контактирующих с препаратами, возникают фотоконтактный дерматит и другие аллергические реакции [11, 17, 27, 30]. Иногда чувствительность к свету настолько велика, что через 2 года после прекращения лечения этими препаратами достаточно в течение 10 мин подвергаться воздействию солнечных лучей через закрытое окно, чтобы развилась экземоподобная реакция [25].
Несомненную провоцирующую роль инсоляции при возникновении лекарственных дерматитов подтверждает и то обстоятельство, что в большинстве случаев поражения локализуются на коже открытых частей тела и появляются преимущественно в период интенсивного солнечного облучения [10, 11, 27, 35, 53]. Нередко после исключения влияния солнечных лучей острые кожные явления быстро стихают [10, 49].
Клинически изменения кожи при фотоаллергических реакциях проявляются в виде эритематозно-отечных, эритематозно-сквамозных, экзематозных очагов, буллезных высыпаний, нередко оставляющих после себя стойкую пигментацию [12, 14, 41].
Кроме того, хлорпромазин сам по себе вызывает пигментацию кожи, так как увеличивает содержание в ней меланина [22, 25, 30]. Особенно часто такая характерная пигментация появляется у женщин [30], усиливаясь при одновременном воздействии ультрафиолетовых лучей [25]. При лечении фенотиазинами могут также наблюдаться появление угревидных высыпаний в связи с гипертрофией сальных желез [25] и явления себореи [27].
Как уже отмечалось, клинические проявления фенотиазиновой токсикодермии весьма разнообразны – от доброкачественно протекающих кратковременных эритематозно-лихеноидных высыпаний до выраженных, сопровождающихся тяжелыми общими явлениями, универсальных эксфолиативных эритродермий, вплоть до эпидермального некролиза (синдром Лайелла) [9, 12]. Наиболее частыми патологическими изменениями кожи при нейролептической терапии являются сыпи уртикарного, коревидного, папуловезикулезного и экзантемоподобного характера. Значительно реже возникают геморрагические (петехиальные) поражения, типа многоформной экссудативной эритемы, а также буллезно-некротические [12, 41].
Выраженный зуд, связь с приемом лекарственного препарата, обильные высыпания на конечностях, наличие высыпаний на лице, рецидивы заболевания – все эти симптомы характерны для токсикодермии [12]. При тяжелом течении токсикодермии из общих симптомов могут наблюдаться функциональные нарушения со стороны нервной системы (раздражительность, сменяющаяся депрессивным состоянием, бессонница, эмоциональная лабильность и др.), повышение температуры, сопровождающееся общим недомоганием, разбитостью, преходящими артралгиями, симптомами поражения сердечно-сосудистой системы, в том числе и мелких сосудов (что обусловливает развитие геморрагического компонента), а также печени и почек (лекарственная болезнь) [12, 32, 33]. Субъективные симптомы в основном сводятся к ощущению зуда, жжения, напряжения и болезненности кожи пораженных участков [12].
Аллергические лекарственные поражения кожи значительно чаще наблюдаются у женщин, чем у мужчин [6, 17, 21, 45, 48, 58].
Течение лекарственной токсикодермии при условии быстрой отмены препарата обычно непродолжительное. Вместе с тем в случае поражения сердечно-сосудистой системы и внутренних органов прогноз может быть неблагоприятным [12]. По серьезности прогноза и трудности диагностики на первом месте среди поражений внутренних органов стоит аллергический миокардит [12, 25]. Однако наибольшую витальную опасность представляет так называемый синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), который является тяжелейшей формой медикаментозной токсикодермии [3–5, 7, 9, 12, 21, 58, 60, 69]. Его частота составляет 0,3% от всех случаев лекарственной аллергии [34]. Остановимся на этом вопросе более подробно.
Синдром Лайелла описан автором в 1956 г. [61], хотя подобные наблюдения встречались и ранее [62]. Это тяжелое, угрожающее жизни больного иммуноаллергическое заболевание, представляющее собой острую кожно-висцеральную патологию и характеризующееся интенсивной эпидермальной отслойкой и некрозом эпидермиса с образованием обширных пузырей и эрозий на коже и слизистых оболочках [12, 21].
Синдром развивается как реакция на сочетанное воздействие токсических, лекарственных и инфекционных агентов, возникающая на фоне высокой степени гиперчувствительности организма [3, 5, 9, 12, 21, 25, 58, 60, 63, 72]. Чаще всего причинами заболевания являются ЛС, среди которых фигурируют и фенотиазиновые нейролептики [3, 6, 15, 21, 35, 38, 66, 69, 72]. Как правило, у пациентов в анамнезе отмечаются гиперчувствительность к каким-либо препаратам или веществам [10, 12, 21, 67], а также различные аллергические заболевания [6, 7]. Часто развитию патологии предшествует острый инфекционный процесс [21, 58, 60].
Основу патогенеза синдрома Лайелла, как и других видов токсикодермии, составляет аллергическая реакция [21, 58, 63, 72], приводящая к острому повреждению клеток, вызванному высвобождением лизосомальных структур [7]. Иммунные механизмы включают цитотоксическое действие лимфоцитов на клетки эпидермиса. Наблюдается инфильтрация эпидермиса активированными лимфоцитами и макрофагами, выделяющими цитокины, которые вызывают гибель клеток, лихорадку и другие проявления [12].
Клиническая картина заболевания хорошо изучена [3–5, 7, 9, 12, 13, 21, 25, 34, 36, 50, 61, 72]. Синдром Лайелла развивается остро через несколько часов или дней после приема препарата. Иногда наблюдается продромальный период в виде небольшой лихорадки, слабости, головной боли, миалгии, болезненности кожи, жжения или зуда конъюнктивы.
Внезапно поднимается температура до 39–40°С, появляется сыпь пятнистого и/или петехиального характера, могут наблюдаться уртикарии или пузыри, часто высыпания напоминают многоформную экссудативную эритему (эритематозная стадия) [12, 63]. Нередко первые высыпания появляются на слизистых оболочках полости рта, носа, гениталий и глаз [9, 12, 21, 34, 64, 70]. В течение нескольких дней развивается болезненная эритродермия, на фоне которой начинает происходить отслоение эпидермиса. Наблюдается симптом «смоченного белья», когда при прикосновении к коже она начинает сморщиваться, легко оттягивается и отторгается с образованием обширных, выделяющих обильный серозный или серозно-геморрагический экссудат, крайне болезненных эрозий. По мере прогрессирования процесса продолжают появляться неправильной формы пузыри с дряблыми покрышками, заполненные серозным содержимым и склонные к слиянию (буллезная стадия), легко разрывающиеся с эрозированием обширных поверхностей (десквамационная стадия) [9, 34]. В разгар болезни пораженная поверхность напоминает ожог кипятком II–III степени [4, 12, 21]. Площадь поражения кожных покровов – более 30% поверхности тела, чаще превышает 50–60% [4, 21].
При легком надавливании на пузырь увеличивается его размер вследствие отслойки эпидермиса по периферии пузыря под действием повышенного давления его содержимого (симптом Асбо-Ганзена). Симптом Никольского резко положительный (легкое надавливание пальцем на кожу сбоку от пузыря приводит к увеличению его площади). Возможны изъязвления слизистой оболочки полости рта (некротически-язвенный стоматит), трахеи, бронхов, желудочно-кишечного тракта, половых органов (вагинит, баланопостит) [4, 7, 9, 12, 21, 34, 58, 59, 64, 67, 70, 74]. Нередко в патологический процесс вовлекаются слизистые оболочки глаз, что может привести к помутнению роговицы и снижению зрения, кератомаляции, атонии слезных канальцев и гиперсекреции слезных желез [4, 7, 9, 21, 25, 34, 58]. Геморрагический (с переходом в язвенно-некротический) конъюнктивит может быть наиболее ранним проявлением заболевания [25, 34].
Из придатков кожи особенно часто поражаются ногти, реже – волосы. Отторжение ногтевых пластинок обычно сопровождает особенно тяжелое течение заболевания [4, 7].
Обширные эрозивные поверхности на коже и слизистых оболочках отделяют обильный серозный или серозно-геморрагический экссудат, подсыхающий на отдельных участках с образованием корок. В случае присоединения вторичной инфекции характер отделяемого становится гнойным, возникает специфический запах «гниющего белка». Вынужденное положение больного из-за резкой болезненности кожи и эрозивных поверхностей нередко приводит к возникновению вяло заживающих язв (пролежней), преимущественно в местах давления: в области лопаток, локтевых суставов, крестца и пяток [7, 21].
В последующем происходит резкое ухудшение общего состояния. Больные жалуются на резкую болезненность кожи, жжение, повышенную чувствительность, парестезии. Держится высокая температура, отмечаются сильные головные боли, сонливость или тревожность, возможна прострация; наблюдаются симптомы обезвоживания, в том числе нарушения кровообращения вследствие сгущения крови. Глотание затруднено из-за резкой болезненности, пациенты отказываются от еды [12]. Страдает функция почек (острый канальцевый некроз [6, 15, 38]). Эрозирование слизистой оболочки уретры приводит к болезненности и нарушению мочеиспускания [7, 12, 21].
До развития некролиза эпидермиса правильный диагноз поставить трудно. Важным диагностическим признаком является появление резкой болезненности как высыпаний, так и здоровой кожи [12, 21] – боль причиняет даже прикосновение простыни [21].
Выраженная общая симптоматика обусловлена нарастающей интоксикацией, вызванной потерей жидкости и белка через пораженные эрозированные поверхности и последующим нарушением водно-электролитного баланса, а также развитием инфекционных поражений (пневмоний, вторичного инфицирования кожи) и угрожающими кровотечениями из желудочно-кишечного тракта [4, 12, 25, 34, 70, 74].
В общем анализе крови отмечаются анемия, лимфопения, лейкоцитоз со сдвигом влево (количество палочко-
ядерных нейтрофилов до 15–55%), токсическая зернистость лейкоцитов, иногда эозинофилия [7, 9, 12, 21, 60]. Прогностически неблагоприятным признаком является возникновение нейтропении или агранулоцитоза [21, 58, 73]. В особо тяжелых случаях может наблюдаться панцитопения [7, 21, 57]. Биохимические изменения в крови выражаются в снижении содержания калия и кальция; нередко наблюдается азотемия [3, 7]. В клинических анализах мочи – умеренная гематурия, пиурия, появление гиалиновых, восковидных и зернистых цилиндров как результат поражения канальцевой системы почек [6, 7, 12, 21].
Заболевание прогрессирует в течение первых 3 сут. Далее его течение во многом сходно с таковым при ожоговой болезни [12]. Прогноз зависит от распространенности некроза. Чем больше площадь поражения, тем выше потери жидкости через кожу и сильнее электролитные нарушения. Частыми осложнениями бывают почечная недостаточность, бактериальные инфекции и сепсис; может развиться кахексия (из-за усиленного катаболизма), диффузная интерстициальная пневмония [12, 21, 34, 59, 65, 70].
Различают три типа течения синдрома Лайелла [4, 21, 68]:
1) сверхострое с летальным исходом в течение 2–3 сут; кожа поражена на 80–90%; вторичная инфекция; адинамия, лихорадочная кома; внутренние органы, как правило, интактны, но возможны полиорганные поражения и развитие агранулоцитоза [73];
2) острое с присоединением токсико-инфекционного процесса и вследствие этого с возможным летальным исходом в пределах 4–20-х суток заболевания; поражение почек (по типу гломерулонефрита с азотемией), легких, печени; геморрагический некроз надпочечников; сердечная недостаточность, нередко с коллапсом; прострация; кома; прогрессирующее ухудшение состояния;
3) благоприятное: несмотря на частые инфекционные осложнения, наступает выздоровление на 5–30-е сутки после начала заболевания; при благоприятном течении на 6–10-е сутки уменьшаются гиперемия, отечность кожи, постепенно эпителизируются эрозии и язвы; температура тела снижается до субфебрильной; на 3–4-й неделе на месте эрозий остаются бурые пигментированные пятна, заживают изъязвления.
Летальность при синдроме Лайелла, по данным разных авторов, достигает 25–70% [4, 12, 21, 25, 34, 50, 71], чаще погибают пожилые пациенты [4, 21, 25, 67]. Причинами смерти являются пневмония, сепсис, желудочно-кишечные кровотечения, водно-электролитные нарушения, почечная недостаточность [4, 12, 21, 59, 65, 70]. Выжившие больные выздоравливают в течение 3–4 нед, но у половины из них сохраняются остаточные поражения глаз [4, 21, 25, 34]. У лиц, перенесших синдром Лайелла, повторное назначение того же препарата вызывает рецидив, реакция развивается быстрее и по тяжести значительно превосходит первую [12].
Патологоанатомические данные, касающиеся умерших от синдрома Лайелла, индуцированного фенотиазиновыми нейролептиками, можно найти в работах ряда авторов [6, 15, 38, 54, 56, 63]. На секции, помимо описанных изменений кожи, обнаруживают признаки тяжелой дистрофии паренхиматозных органов, общее венозное полнокровие, отек мозга. При гистологическом исследовании выявляется яркая картина тяжелой аллергической реакции, характеризующаяся воспалительно-некротическими изменениями эпидермиса, дермы, а иногда и прилежащих мышц, а также продуктивно-воспалительными и фибриноидно-некротическими поражениями сосудов кожи.
Со стороны внутренних органов отмечаются весьма полиморфные морфологические изменения.
Лимфоцитарная и плазмоклеточная инфильтрация в строме печени и миокарда, плазматизация пульпы селезенки и лимфатических узлов, подострый интракапиллярный очаговый гломерулит в почках указывают на хроническую аллергическую перестройку.
Нейтрофильные и эозинофильные инфильтраты в строме миокарда, печени, в селезенке и лимфатических узлах, а нередко и в других органах, острые сосудистые изменения типа фибриноидного некроза являются признаками аллергической реакции немедленного типа. К шоковой же аллергической реакции следует отнести межуточный отек миокарда, печени, почек, селезенки, уменьшение содержания липоидов в корковом слое надпочечников, вакуолизацию, дегрануляцию и лизис базофилов в передней доле гипофиза [6].
Наряду с этим чрезвычайно ярко выражены глубокие дистрофические изменения паренхиматозных элементов внутренних органов и головного мозга. В случаях с затяжным и глубоким падением артериального давления в почках на фоне ишемии коры и резкой инъекции сосудов юкстамедуллярной зоны обнаруживаются распространенные некробиотические изменения эпителия извитых канальцев.
Изменения сосудов в разных органах главным образом острые и довольно яркие. Они выражаются, с одной стороны, в поражении сосудистых стенок в виде набухания и нечеткости структуры, иногда плазматического пропитывания средней оболочки, фибриноидного некроза всей сосудистой стенки, пролиферации и набухания клеток эндотелия и адвентиции, с другой – отмечаются нарушения тонуса и проницаемости сосудов, а также расстройства гемодинамики в виде резко выраженного застойного полнокровия, периваскулярного отека и кровоизлияний.
Именно резко выраженный дисгемический синдром с дистонией сосудов, повышенной проницаемостью их стенок и многочисленными свежими диапедезными кровоизлияниями составляет основу патоморфологической картины головного мозга при токсическом эпидермальном некролизе [6].
Признаки аллергической реакции в головном мозге выражены слабо и непостоянно. Можно наблюдать немногочисленные и небольшие периваскулярные круглоклеточные инфильтраты, изредка нерезко выраженную пролиферацию клеточных элементов сосудистой стенки и умеренную, преимущественно периваскулярную пролиферацию микроглии.
Иная картина изменений отмечается со стороны олигодендроглии. Ее клетки всегда значительно и диффузно гиперплазированы, гипертрофированы, с увеличенным количеством отростков; нередко наблюдается преобладание отечных форм олигоцитов. Астроцитарная глия обнаруживает пролиферативно-дистрофические изменения.
Нейроны разных отделов головного мозга в состоянии острого набухания, особенно выраженного в их ядрах, где видны набухшие и разрыхленные ядрышки. В коре отмечаются явления диффузного цитолиза, захватывающего разные ее слои, а также признаки аноксических повреждений.
В гипоталамических ядрах, несмотря на ярко выраженную шоковую реакцию со стороны внутренних органов, почти не наблюдается признаков активации нейросекреторных элементов. Напротив, обнаруживаются их глубокие дистрофические изменения. В ретикулярной формации выявляется острое поражение нервных клеток с кариоцитолизом и нейронофагией. По сравнению с близлежащими бульбарными ядрами поражение нейронов ретикулярной формации выглядит более тяжелым. Не исключено, что глубокое повреждение этих структур, имеющих непосредственное отношение к поддержанию гомеостаза в организме, может отчасти объяснить тяжесть клинических симптомов, наблюдающихся при синдроме Лайелла [6].
У больных шизофренией при лечении нейролептическими препаратами описан приблизительный аналог синдрома Лайелла – тяжелый буллезно-некротический дерматит [6, 10, 15, 35, 36, 40, 44, 45], который в последнее время рассматривают как проявление так называемой генерализованной аллергической реакции (ГАР) [18, 44, 45]. При этом в рамках ГАР наблюдаются не только патологические изменения кожи, но и более выраженные соматовегетативные сдвиги, а также определенные неврологические и психопатологические нарушения [42–45]. Чаще ГАР развивается при повторных приступах рекуррентной или приступообразно-прогредиентной шизофрении [45].
Из всех нейролептических осложнений ГАР выделяется наибольшим летальным риском [2, 18, 19, 36, 38, 45, 47, 55, 66]. По данным Б.Д.Цыганкова, смертность от ГАР при стандартном лечении составляет 83% и даже при правильно организованной реанимационной терапии – 46% [45].
Основным признаком этой патологии является появление у больных шизофренией при нейролептической терапии булл на коже [10, 11, 15, 35, 38, 40, 45]. Отмечено, что ГАР чаще развивается у женщин в возрасте от 35 до 50 лет [6, 26, 35, 36, 45] при применении преимущественно аминазина, реже – других нейролептиков [27]. Предрасполагающими факторами к развитию ГАР считают наличие в анамнезе аутоиммунных и аллергических заболеваний [1, 24, 26], а также признаков органической недостаточности центральной нервной системы [16, 24, 45].
Аллергические реакции с буллезным дерматитом в некоторых случаях протекают легко. Появление булл не сопровождается выраженными соматовегетативными нарушениями и изменением психического статуса. Клинические проявления, как правило, редуцируются в течение 1–2 нед после прекращения лечения нейролептиками [10, 35, 36]. В других случаях, несмотря на проведение противоаллергических мероприятий и отмену нейролептиков, не удается остановить патологический процесс, протекающий тяжело, с токсикозом и развитием полной клинической картины ГАР, что часто приводит к летальному исходу [2, 18, 19, 26, 28, 35, 36, 43, 45, 47, 55, 66].
При развитии ГАР в соматической сфере выделяют следующие синдромы [45]: экстрапирамидно-вегетативный, гиповолемический, кардиоваскулярный, гемодинамический, метаболический и буллезно-эпидермолизный. Выраженность того или иного синдрома при ГАР зависит прежде всего от формы шизофренического психоза [45].
Вегетосоматические расстройства при ГАР вначале соответствуют клинической картине среднетяжелого злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС) [18, 45]. Они проявляются в виде лихорадки неправильного типа, часто с инверсией температурной кривой (утром температура выше, чем вечером), тахикардии, не соответствующей уровню гипертермии (пульс-температурная диссоциация), тахипноэ, потливости, гиперсаливации, колебаний артериального давления.
С 2–3-х суток лихорадочного периода появляются клинические признаки гиповолемии. Снижается тургор кожи, уменьшается масса тела, внешний вид больных говорит о том, что болезнь приобретает токсический характер.
Параллельно вегетативным расстройствам развиваются и неврологические нарушения, представленные экстрапирамидным синдромом (мышечная скованность с явлениями каталепсии, гипертонус, тремор, гиперкинезы, акатизия, тасикинезия). В структуре психического статуса преобладают кататонические расстройства (возбуждение, сменяющееся субступором и ступором) и нарушение сознания как эндогенного (онейроидные и аментивноподобные состояния), так и экзогенного (сопор, кома) характера.
Появление булл заметно ухудшает состояние больных с переходом на уровень тяжелых расстройств. Буллы, как правило, возникают через несколько дней от момента повышения температуры в симметричных местах (пятки, ягодицы, коленные и локтевые суставы). После того как они вскрываются, под их поверхностью определяются глубокие трофические язвы. Развивается прогрессирующий буллезный дерматит с обширными глубокими некрозами кожи, подкожной клетчатки, мышц. Затем могут присоединиться инфекционно-септические осложнения, а также острая почечная недостаточность, вызванная интоксикацией.
Сдвиги в лабораторных показателях возникают с первых дней фебрилитета, принимая выраженный характер к моменту появления булл. В клинических анализах крови отмечается снижение гемоглобина и эритроцитов, сегментоядерный нейтрофилез со сдвигом влево, лимфопения, увеличение скорости оседания эритроцитов. Выявляются признаки сгущения крови (повышение общего белка плазмы и гематокрита), увеличение содержания в плазме натрия, мочевины, креатинина, а также гипокалиемия. На более поздних этапах заболевания развивается метаболический синдром в виде гипо- и диспротеинемии, метаболического ацидоза, коагулопатии.
Патологоанатомические изменения органов при ГАР связаны преимущественно с дистрофическими и гемодинамическими нарушениями [45]. Выявляется отек головного мозга с выраженной гиперемией мягкой мозговой оболочки и мозговой ткани. Во внутренних органах имеют место застойное полнокровие и тяжелая дистрофия. Часто наблюдаются изъязвления слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, а также петехиальные кровоизлияния в серозные оболочки.
Детальное изложение гистологических изменений в органах при этой патологии приведено в ряде исследований [6, 8, 15, 29, 39]. В частности, по данным указанных авторов, кожные явления представлены в форме геморрагически-буллезных высыпаний, переходящих в некроз дермы. В зонах поражения кожи обнаруживаются изменения стенок сосудов с явлениями фибриноидного некроза и выраженными нарушениями гемодинамики (отек, кровоизлияния). Выявляются также распространенный межуточный отек сердца, почек, легких, кожи, а также явления серозного гепатита с острыми дистрофическими изменениями печеночной паренхимы и наличием в отдельных случаях воспалительных изменений и очажков некроза. Кроме того, в почках нередко наблюдаются картина острого гломерулита и дистрофические изменения эпителия извитых канальцев. Выявленные изменения подтверждают токсико-иммунную природу ГАР [29, 45].
Патология головного мозга определяется токсико-дистрофическими нарушениями, соответствующими острой токсико-аноксической энцефалопатии [37]. Наблюдаются также преимущественно цитотоксический отек мозговой ткани и дисциркуляторные расстройства. В.А.Ромасенко [29] при этом отмечает множественные изменения в гипоталамической области (диапедезные геморрагии, значительный отек и разрыхление субэпендимарного слоя в зоне III желудочка, острое набухание и сотовидную дегенерацию нейронов, хроматолиз, клетки-тени).
Таким образом, под диагнозом ГАР следует понимать «родственное» ЗНС нейролептическое осложнение, возникающее при несвоевременной отмене нейролептиков [44, 45]. Это осложнение в равной степени может включаться в клиническую картину обеих форм фебрильных приступов шизофрении (собственно фебрильной шизофрении и ЗНС) и значительно утяжелять их течение и прогноз [44, 45]. В целом ГАР можно рассматривать как вариант нейролептической «острой фебрильной энцефалопатии» [45] или как аутоиммунный энцефалит с преимущественным поражением гипоталамуса [18].
В настоящем обзоре не рассматриваются вопросы лечения описанной патологии. Это предмет отдельного исследования. Заканчивая изложение материала, следует лишь подчеркнуть, что знание патогенеза, патоморфологии, клинической картины, принципов диагностики и лечения, т. е. мультидисциплинарный подход [21], дает реальную возможность для улучшения профилактики, терапии и прогноза кожных проявлений побочного действия антипсихотиков фенотиазинового ряда.
Список исп. литературыСкрыть список
1. Авруцкий Г.Я., Гурович И.Я., Громова В.В. Фармакотерапия психических заболеваний. М., 1974.
2. Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психически больных: Руководство для врачей. 2-е изд. М., 1988.
3. Адаскевич В.П. Неотложная дерматология. М., 2001.
4. Адаскевич В.П. Клиника синдрома Лайелла. 2009.- www.stomed.ru
5. Адаскевич В.П. Синдром Лайелла. 2009. www.medeffect.ru
6. Айзенштейн Ф.А. Некоторые вопросы соматической заболеваемости и причин смерти при шизофрении. Патологическая анатомия и некоторые вопросы танатогенеза шизофрении. Под ред. В.А.Ромасенко. М., 1972; с. 119–93.
7. Данилов С. Токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). 2009. www.lor.inventech.ru
8. Демидова Л.П. Соматические изменения у психически больных при лечении аминазином. Журн. невропатол. и психиат. 1956; 2: 172–9.
9. Змушко Е.И., Белозеров Е.С. Медикаментозные осложнения. Краткий справочник. СПб., 2001.
10. Каламкарян А.А. Буллезные аминазиновые дерматиты. Журн. невропатол. и психиат. 1960; 5: 593–4.
11. Каламкарян А.А., Стоянов Б.Г. Дерматиты от аминазина. Сов. мед. 1957; 9: 126–8.
12. Косорукова И.М. Токсикодермия. Рус. мед. журн. 2004. www.celltherapy.ru
13. Лайбер Б., Ольбрих Г. Клинические синдромы. М., 1974.
14. Левер У.Ф. Гистопатология кожи. М., 1958.
15. Левкович-Соколова А.П. Морфологические изменения при буллезно-некротической форме аминазиновой токсикодермии. Журн. невропатол. и психиат. 1960; 5: 595–601.
16. Малыгин В.Л. Клинико-патогенетические подходы к терапии шизоаффективных приступов шизофрении с кататоническими нарушениями. Дис. … канд. мед. наук. М., 1992.
17. Мурзич А.В., Голубев М.А., Кручинин А.Д. Лекарственная аллергия. Южно-Российский мед. журн. 1999; 2–3: 38–43.
18. Нельсон А.И. Клинико-организационная модель подразделений интенсивной терапии и реанимации в структуре психиатрических больниц. Дис. … канд. мед. наук. М., 1999.
19. Никифоров Г.Н. Осложнения аллергического происхождения при лечении нейролептиками. Актуальные вопросы психофармакотерапии. Кемерово, 1970; с. 389–90.
20. Никифоров Г.Н. К вопросу о токсико-аллергических осложнениях, возникающих при лечении нейролептиками. Журн. невропатол. и психиат. 1971; 5: 757–60.
21. Овчинникова Е.А., Овчинникова Л.К., Ушкалова А.В. О развитии тяжелых токсико-аллергических реакций лекарственного происхождения. Фарматека. 2002; 2–3 (55). –www.pharmateca.ru
22. Парняков А.В., Шелыгин К.В., Богданов А.Б. Методические указания для студентов факультета клинической психологии по предмету: «Психофармакотерапия». Архангельск: Северный государственный медицинский университет, 2005.
23. Петков В. Основные механизмы нежелательных эффектов лекарств. Лекарственная болезнь. Под ред. Г.Маждракова, П.Попхристова. София, 1973; с. 15–78.
24. Петраков Б.Д., Цыганков Б.Д. Эпидемиология психических расстройств. М., 1996.
25. Попхристов П., Баджеков Б. Поражения кожи лекарствами. Лекарственная болезнь. Под ред. Г.Маждракова и П.Попхристова. София, 1973; с. 79–163.
26. Равкин И.Г., Голодец Р.Г., Самтер Н.Ф., Соколова-Левкович А.П. Опасные для жизни осложнения, наблюдающиеся у больных шизофренией при лечении их нейролептиками. Вопр. психофармакол. 1967; 2: 47–60.
27. Райский В.А. Психотропные средства в клинике внутренних болезней. М., 1982.
28. Райский В.А. Некоторые аспекты дифференциальной диагностики и терапии фебрильной шизофрении. Вопросы психофармакотерапии. М., 1984; с. 87–90.
29. Ромасенко В.А. Гипертоксическая шизофрения. М., 1967.
30. Рыженко И.М. Побочные эффекты, связанные с особенностями применения антипсихических средств. Провизор. 2003; 15. www.provisor.com.ua
31. Рыженко И.М., Зайченко А.В., Кудина А.В. Побочные эффекты антипсихотических препаратов и их профилактика. Провизор. 2008; 1. www.provisor.com.ua
32. Северова Е.Я. Неспецифические реакции больных на лекарства (Лекарственная болезнь). М., 1969.
33. Северова Е. Я. Лекарственная непереносимость. М., 1974.
34. Синдром Лайелла. Справочник-путеводитель практикующего врача. 2000 болезней от А до Я. Под ред. И.Н.Денисова и Э.Г.Улумбекова. М., 1999. www.mma.ru
35. Смулевич А.Б. О некоторых токсико-аллергических реакциях, связанных с применением аминазина. Журн. невропатол. и психиат. 1960; 5: 585–92.
36. Смулевич А.Б. О влиянии аллергии с буллезно-некротическими изменениями кожных органов, связанных с применением аминазина. Труды московского НИИ психиатрии МЗ РСФСР. М., 1961; 27: 196–200.
37. Снесарев П.Е. Общая гистопатология мозговой травмы. М., 1946.
38. Соколова-Левкович А.П. Морфологический анализ действия аминазина в эксперименте и по данным изучения анатомо-клинических наблюдений. Автореф. дис. … докт. мед. наук. М., 1967.
39. Тиганов А.С. Фебрильная шизофрения. Клиника, патогенез, лечение. М., 1982.
40. Успенская В.М. О лекарственных токсико-аллергических реакциях при лечении психических заболеваний. Клиника и механизмы патоморфоза соматогенных психических заболеваний. Свердловск, 1978; с. 103–7.
41. Цветкова Г.М., Мордовцев В.Н. Патоморфологическая диагностика заболеваний кожи. Руководство. М., 1986.
42. Цыганков Б.Д. К клинической дифференциации ургентных состояний при шизофрении. Актуальные проблемы клиники, лечения и социальной реабилитации психически больных. М., 1982; с. 104–6.
43. Цыганков Б.Д. Влияние злокачественного нейролептического синдрома на течение приступов шизофрении. Проблемы неотложной психиатрии. М., 1985; с. 167–70.
44. Цыганков Б.Д. Клинико-психопатологическая дифференциация фебрильных приступов шизофрении. Неотложные состояния в психиатрии. М., 1989; с. 129–36.
45. Цыганков Б.Д. Клинико-патогенетические закономерности развития фебрильных приступов шизофрении и система их терапии. М., 1997.
46. Щекина Е.Г., Дроговоз С.М. Взаимосвязь побочных эффектов и механизмов действия психотропных препаратов. 2008. www.provisor.com.ua
47. Ayd FJ. Fatal hyperpyrexia during chlorpromazine therapy. J Clin Exp Psychopathol 1956; 17: 189–92.
48. Bigby M, Jick S, Jick H, Arndt K. Drug-induced cutaneous reactions: a report from the Boston Collaborative Drug Surveillance Program on 15,438 consecutive in patients, 1975–1982. JAMA 1986; 256: 3358–63.
49. Сahn MM., Levy EJ. Arch Dermat 1957; 75: 38.
50. Doval-Garcia I, LeCleach L, Bocquet H et al. Toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome: does early withdrawal of causative drugs decrease the risk of death? Arch Dermatol 2000; 136: 323–7.
51. Freyhan FA. Chlorpromazine and Mental Health. London, 1955; p. 71.
52. G?de EB, Heinrich K. Klinische Beobachtungen bei Medaphenbehandlunge in der Psychiatrie. Nervenarzt 1955; 26 (2): 49–54.
53. Goldman D. Chlorpromazine and Mental Health. London, 1955; p. 19.
54. Gossran G. Derm. Wschr 1965; 153 (14): 394.
55. Hollister LE, Kanter SL. Essential hyperlipemia treated with heparin and chlorpromazine. Gastroenterol 1955; 29 (6): 1096–9.
56. Jaeger H, Delacretaz F. Dermatologica 1965; 110: 53–4.
57. Jarrett P, Rademaker M, Havill J, Pullon H. Toxic epidermal necrolysis treated with cyclosporin and granulocyte colony stimulating factor. Clin Exp Dermatol 1997; 22: 146–7.
58. Kathy G, Supple. Toxic epidermal necrolysis: a critical care challenge. BMJ 1998; 316: 1295–8.
59. Lebargy F, Wolkenstein P, Gisselbrecht M et al. Pulmonary complications in toxic epidermal necrolysis: a prospective clinical study. Intensive Care Med 1997; 23: 1237–44.
60. Lloyd E, King G. Adverse Drug Reactions and Dermatologist. The Symposium «Drug Actions, Interactions, Reactions». Canada, Toronto, 2000.
61. Lyell A. Brit J Derm 1956; 68: 355.
62. Mayer J. Die Nebenwirkungen der Arzneimittel auf die Haut. Jena, 1950.
63. McQueen A, Smith NP. The Skin Anderson JR. Muir’s Textbook of Pathology, 12th ed., 1985.
64. Meneux E, Wolkenstein P, Haddad B et al. Vulvovaginal involvement in toxic epidermal necrolysis: a retrospective study of 40 cases. Obstet Gynecol 1998; 91: 283–7.
65. Minamihaba O, Nakamura H, Sata M et al. Progressive bronchial obstruction associated with toxic epidermal necrolysis. Respirology 1999; 41: 93–5.
66. Mullins IF, Cohen JM, Farrington EF. Cutaneous sensitivity reactions to chlorpromazine. JAMA 1955; 159 (9): 836–9.
67. Murphy J T, Purdue GF, Hunt JL. Toxic epidermal necrolysis. J Burn Care Rehabil 1997; 18: 417–20.
68. Paul CN, Voigt DW, Clyne KE, Hansen SL. Case report: oxaprozin and fatal toxic epidermal necrolysis. J Burn Care Rehabil 1998; 19: 321–3.
69. Roujeau JC, Stern RS. Severe adverse cutaneous reactions to drugs. N Engl J Med 1994; 331: 1272–85.
70. Sugimoto Y, Mizutani H, Sato T et al. Toxic epidermal necrolysis with severe gastrointestinal mucosal cell death: a patient who excreted long tubes of dead intestinal epithelium. J Dermatol 1998; 25: 533–8.
71. Viard I, Wehrli P, Dullani R et al. Inhibition of toxic epidermal necrolysis by blockade of CD95 with human intravenous immunoglobulin. Science 1998; 16: 490–8.
72. Wolkenstein P, Revuz J. Toxic epidermal necrolysis. Dermatol Clin 2000; 18: 485–95.
73. Yamada H, Takamori K, Yaguchi H, Ogawa H. A study of the efficacy of plasmapheresis for the treatment of drug induced toxic epidermal necrolysis. Ther Apher 1998; 2: 153–6.
74. Zachariae CO, Fogh K. Toxic epidermal necrolysis after treatment with lamotrigine. Ugeskr Laeger 1998; 160: 6656–7.
Количество просмотров: 1793
Предыдущая статьяМесто каберголина (Достинекса) в корректирующей терапии синдрома нейролептической гиперпролактинемии
Следующая статьяКлинико-динамическая характеристика страха потери контроля и сумасшествия
Прямой эфир