Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2023

Инъекционные антипсихотические препараты пролонгированного действия в России, в современной клинической практике врача-психиатра. Вопросы прикладного практического применения №04 2023

Номера страниц в выпуске:21-27
Резюме
В статье идет речь об актуальном на сегодня положении дел с инъекционными антипсихотическими препаратами пролонгированного действия в клинической практике психиатрии в России. Освещены актуальные вопросы прикладного применения препаратов, их особенностей, тактик назначения.
Ключевые слова: инъекционные антипсихотические препараты пролонгированного действия, пролонги, ИАПД, антипсихотики-пролонги, нейролептики-пролонги, антипсихотики-депо, антипсихотики-пролонги.
Для цитирования: К.А. Маслов. Инъекционные антипсихотические препараты пролонгированного действия в России, в современной клинической практике врача-психиатра. Вопросы прикладного практического применения. Психиатрия и психофармакотерапия. 2023; 4: 21–27.

Antipsychotics of long-term action in Russia, in modern clinical practice of the psychiatrist. Questions of applied practical application

K.A. Maslov
K.R. Evgrafov Mental Hospital. 440026, Russian Federation, Penza, ul. Lermontova, d. 28. skrembler@mail.ru

Abstract
In article there is a speech about a situation with antipsychotics of long-term action in clinical practice of psychiatry in Russia now. Relevant issues of applied use of these drugs, their features, appointment tactics.
Keywords: long-acting antipsychotics, antipsychotics long-acting injectable, LAI, first-generation depot antipsychotics, FGDA, second-generation depot antipsychotics SGDA, first-generation antipsychotics long-acting injectable, FGA-LAI, second-generation antipsychotics long-acting injectable, SGA-LAI.
For citation: K.A. Maslov. Antipsychotics of long-term action in Russia, in modern clinical practice of the psychiatrist. Questions of applied practical application. Psychiatry and psychopharmacotherapy. 2023; 4: 21–27.

Введение

Инъекционные антипсихотики пролонгированного действия (далее – ИАПД, за рубежом – long-acting injectable antipsychotic, или LAI, также применяется отечественный термин «пролонги») – инъекционные формы антипсихотических препаратов, применяющиеся для длительного поддерживающего лечения и профилактики развития обострений шизофрении (преимущественно) и некоторых других психических расстройств (в подавляющем большинстве случаев – психотического уровня), с кратностью инъекций от нескольких дней до 3 месяцев (большая часть – в среднем 2–4 недели). Этого удалось добиться путем растворения сложных эфиров АП в растворе растительного масла (кунжутное, кокосовое) и другими способами (микрогранулы пролонгированного высвобождения, технологии нанокристаллов и пр.).
В настоящее время в России существует 8 лекарственных форм ИАПД (4 антипсихотика первого поколения и 4 антипсихотика второго поколения): галоперидола деканоат, флуфеназина деканоат, зуклопентиксола деканоат, флупентиксола деканоат, рисперидон (порошок для приготовления суспензии для в/м введения пролонгированного действия на 2 недели), палиперидон (суспензия для в/м введения пролонгированного действия на 1 месяц), палиперидон (суспензия для в/м введения пролонгированного действия на 3 месяца), арипипразол (суспензия для в/м введения пролонгированного действия на 1 месяц) [1]. За рубежом также существует ряд других ИАПД первого поколения, а также более популярные ИАПД второго поколения – пролонги оланзапина и палиперидона (продолжительностью действия на 6 месяцев), которые в настоящее время в России не зарегистрированы [1, 2].
Невзирая на недостатки применения ИАПД (ограниченность выбора, невозможность быстрой коррекции побочных эффектов при непереносимости, затруднения при необходимости маневра с дозировками, необходимость строгого контроля за датой последней инъекции и пр.), в некоторых ситуациях (особенно при терапии некомплаентных пациентов, пациентов со стойкой агрессией, при недобровольных госпитализациях с отсутствием критики) они позволяют проводить терапию более эффективно [3-6].

Краткая история ИАПД

Первый АП – хлорпромазин был открыт в 1950-м году, внедрен в широкую клиническую практику с 1953 года [7], а уже с 1960-х годов были разработаны, исследованы и внедрены в клиническую практику первые ИАПД, что было попыткой улучшить длительное лечение психотических расстройств, особенно у низкокомплаентных пациентов, поскольку они могли давать более длительный эффект в терапевтической дозировке на протяжении недель [8].
Первым из внедренных в практику ИАПД стал пролонг флуфеназина [9], затем пролонг флупентиксола в 1968-м году [10], галоперидола в 1981-м [11, 12], через десятилетия пришло время пролонгов для атипичных антипсихотиков – первым в 2002 году был пролонг рисперидона [13], затем, менее чем через десять лет, за ним пошли остальные атипики [14].
Помимо ИАПД, в настоящее время развиваются другие виды систем доставки антипсихотиков, и их будущее развивается, есть работы по поводу интраназальных форм [15], трансдермальных пластырей, подкожных имплантатов и других устройств длительного действия (например, помпы) [16].
В табл. 1 представлены примерные годы начала широкого внедрения ИАПД в клиническую практику.

Лечебные и побочные эффекты

Механизм действия ИАПД ничем не отличается от механизма действия АП и обусловлен преимущественно влиянием на блокаду дофаминовых (в первую очередь D2-типа) рецепторов в дофаминергических путях (главным образом в мезолимбическом) и в меньшей степени влиянием на другие рецепторы (α-адренорецепторов, м-холинорецепторов, H1-гистаминорецепторов и др.) в ЦНС и на периферии.
По данным качественных исследований, частота несоблюдения режима терапии у пациентов с шизофренией составляет от 50% и более [19, 20], а ИАПД значительно улучшают соблюдение режима терапии, уменьшают риск рецидива и регоспитализации в сравнении с пероральными антипсихотиками в реальной клинической практике, могут снизить смертность, в том числе среди пациентов с первым эпизодом шизофрении [21].
Имеются качественные современные исследования, указывающие на эффективность ИАПД в лечении преимущественно маниакальной симптоматики при БАР и расстройствах шизофренического спектра у пациентов с низкой приверженностью к терапии [22], правомочно также применение при БАР как в монотерапии, так и в комплексе с нормотимиками [23], причем, по данным исследований, применение ИАПД второго поколения предпочтительнее, чем первого, с точки зрения побочных эффектов, переносимости и влияния на исходы (включая суициды), приверженности терапии [24-27], а также экономического эффекта для системы здравоохранения в целом [28].
Дополнительные преимущества ИАПД, как и недостатки, обусловлены лекарственной формой, таким образом, сфера применения ИАПД несколько ограничена в сравнении с другими лекарственными формами (показания к применению представлены в табл. 2).
В табл. 3 представлены рекомендуемые диапазоны дозировок ИАПД в России (минимальные/стартовые, оптимальные и максимальные) [23].
В сравнении с таблетированными препаратами ИАПД более предпочтительны в связи с отсутствием у них «абсорбционного метаболизма», который связан с всасыванием препарата из желудочно-кишечного тракта при оральном приеме [29-33]. 
Основные преимущества пролонгированных форм перед пероральными и короткодействующими инъекционными [34]:
1) непрерывность терапевтического воздействия;
2) отсутствие необходимости контроля за приемом препарата, кроме инъекций для пациентов с низким комплаенсом;
3) более низкая и стабильная концентрация препарата в крови и, как следствие, более низкая частота побочных эффектов;
4) более низкая курсовая стоимость терапии (при длительном приеме, с учетом снижения частоты рецидивов и госпитализаций).
Основные клинически значимые проблемы применения ИАПД и тактика их профилактики и коррекции представлены в табл. 4.

Классификация

В настоящее время в России (как и во всем мире) существует 2 группы ИАПД: ИАПД первого поколения (за рубежом – first-generation depot antipsychotics, или FGВA, также first-generation antipsychotics long-acting injectable, или FGA-LAI), к ним относятся пролонги галоперидола, флуфеназина, зуклопентиксола, флупентиксола, и ИАПД второго поколения (за рубежом – second-generation depot antipsychotics, или SGDA, также second-generation antipsychotics long-acting injectable, или SGA-LAI), к ним относятся пролонги рисперидона, палиперидона, арипипразола [3].

Особенности применения

Важные фармакокинетические параметры ИАПД – период полувыведения препарата, рекомендуемая кратность инъекций, время достижения пиковой и равновесной концентрации, которые представлены в табл. 5.
Необходимо отметить, что все присутствующие в обороте в России ИАПД метаболизируются в печени, и только палиперидона пальмитат преимущественно почками [44].
Важное клиническое значение имеет сила основного (антипсихотического) действия препарата, которая наиболее часто оценивается по т.н. «хлорпромазиновому эквиваленту». Не стоит относиться к указанной концепции как к какой-то константе, по данным некоторых авторов, у многих антипсихотиков и ИАПД хлорпромазиновый эквивалент не совсем линеен (особенно при сравнении между собой антипсихотиков первого и второго поколения) [35, 36], поэтому при принятии клинического решения необходимо принимать во внимание инструкцию к ИАПД, клинические рекомендации, а также другие источники научной информации.
Ниже представлены хлорпромазиновые эквиваленты для ИАПД (табл. 6) [35, 37] и эквивалентные дозировки различных лекарственных форм рисперидона и палиперидона (табл. 7).

Тактика применения

С учетом официально зарегистрированных инструкций по применению лекарственных препаратов, в настоящее время в России существует основная сложившаяся тактика применения ИАПД в клинической практике, а именно: лечение ИАПД обычно начинают в стационаре (хотя в индивидуальных случаях можно рассмотреть и амбулаторную инициацию лечения ИАПД, но стационар предпочтительнее) сразу после купирования острой психотической симптоматики, часто на фоне приема таблетированных форм делают внутримышечно инъекцию препарата в рекомендованной дозировке, затем, в случае удовлетворительной переносимости, при отсутствии значимых побочных эффектов в течение первой 1-2 недель после инъекции таблетированную форму препарата отменяют (только для ИАПД первого поколения), и продолжают терапию исключительно инъекциями, регулируя (только для ИАПД первого поколения) продолжительность периода между инъекциями или дозу инъекций, после стабилизации психического состояния (у основной массы ИАПД время до достижения равновесной концентрации препарата в крови составляет в среднем около 2 месяцев), дозу ИАПД возможно постепенно снижать до минимальной поддерживающей, также либо уменьшая разовую дозу, либо увеличивая интервал между инъекциями (только для ИАПД первого поколения) [38]. Срок лечения не должен составлять менее года после достижения клинической медикаментозной ремиссии; в случае неэффективности или недостаточной эффективности терапии, резистентности, при отсутствии противопоказаний возможно рассмотрение вопроса о присоединении к терапии клозапина, в случае коморбидной аффективной симптоматики возможно дополнительное назначение нормотимиков, антидепрессантов, в случае коморбидной тревожной или диссомнической симптоматики возможно (обычно кратковременное – до 1 месяца) назначение транквилизаторов, при развитии побочных эффектов в виде ЭПР — возможно назначение т.н. «корректоров ЭПР» [38] (пиковые концентрации ИАПД, в основном первого поколения, достигают максимума в среднем от 2 до 7 дней после инъекции, что даже при хорошей переносимости может требовать эпизодического приема корректоров ЭПР) [39, 40].
Также, по данным исследований, считается, что в рамках среднетерапевтических дозировок по эффективности собственно антипсихотического действия нет значимых различий ИАПД между собой [41-43], однако есть разница в побочных эффектах, цене, доступности и других параметрах.
Зарегистрированные в России в настоящее время ИАПД, с учетом торговых наименований, представлены в табл. 8.
Важными для клинической практики являются цена и доступность препарата (законодательное регулирование льготного лекарственного обеспечения, политика аптечных сетей), но эти показатели в значительной степени подвержены изменениям (изменение цен, законодательная практика национальной системы здравоохранения), окончательное же решение о назначении того или иного препарата принимает лечащий врач с учетом показаний, противопоказаний, клинического профиля препартата, его фармакодинамики, фармакокинетики, индивидуальных особенностей пациента и вышеуказанных параметров.
Значимыми аспектами применения ИАПД являются возраст, с которого они разрешены к применению, влияние на управление транспортными средствами и деятельность, требующую повышенной концентрации внимания, а также применение при беременности и лактации (согласно официальным инструкциям к лекарственным средствам), и они (согласно инструкциям по применению) несколько отличаются у различных ИАПД, они представлены в табл. 9.

Заключение

ИАПД – лекарственная форма антипсихотических препаратов, которая с момента своего появления в 60-х годах XX века плотно заняла свою нишу в эффективной терапии пациентов преимущественно с низким комплаенсом, и которая получила «второе дыхание» в начале XXI века с появлением на рынке ИАПД второго поколения. Указанная группа препаратов хорошо изучена в многочисленных научных исследованиях высокого качества. В настоящее время ИАПД являются основой длительной патогенетической терапии психотических расстройств (преимущественно шизофренического спектра) у пациентов с недостаточной приверженностью к терапии.

Сведения об авторе: 
Маслов Константин Андреевич, врач-психиатр ГБУЗ ОПБ им. К.Р. Евграфова (г. Пенза), skrembler@mail.ru
Список исп. литературыСкрыть список
1. Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс]. URL: http://grls.rosminzdrav.ru. (Дата обращения: 02.08.2023). / Gosudarstvennyj reestr lekarstvennyh sredstv [Elektronnyj resurs]. URL: http://grls.rosminzdrav.ru. (Data obrashcheniya: 02.08.2023). [in Russian].
2. Peters L, Dyer M, Schroeder E et al. Invega Hafyera (Paliperidone Palmitate): Extended-Release Injectable Suspension for Patients With Schizophrenia. J Pharm Technol. 2023 Apr;39(2):88-94.
3. Пролонгированные нейролептики: между прошлым и будущим. В центре внимания. НЦПЗ РАМН. [Электронный ресурс]. URL: http://www.psychiatry.ru/stat/112. (Дата обращения: 02.08.2023). / Prolongirovanny`e nejroleptiki: mezhdu proshly`m i budushhim. V centre vnimaniya. NCzPZ RAMN. [Elektronnyj resurs]. URL: http://www.psychiatry. ru/stat/112. (Data obrashheniya: 02.08.2023). [in Russian].
4. Stip E, Abdel-Baki A, Bloom D et al. Long-acting injectable antipsychotics: an expert opinion from the Association des médecins psychiatres du Québec. Can J Psychiatry. 2011 Jun;56(6):367-76.
5. Dencker, S.J., & Axelsson, R. (1996). Optimising the Use of Depot Antipsychotics. CNS Drugs, 6, 367-381.
6. Davis JM, Matalon L, Watanabe MD et al. Depot antipsychotic drugs. Place in therapy. Drugs. 1994 May;47(5):741-73.
7. López-Muñoz F, Alamo C, Cuenca E et al. History of the discovery and clinical introduction of chlorpromazine. Annals of Clinical Psychiatry. 2005 Jul-Sep. 17 (3): 113–35.
8. Kane JM, Aguglia E, Altamura AC et al. Guidelines for depot antipsychotic treatment in schizophrenia. European Neuropsychopharmacology Consensus Conference in Siena, Italy. Eur Neuropsychopharmacol. 1998 Feb;8(1):55-66.
9. Johnson DA. Historical perspective on antipsychotic long-acting injections. Br J Psychiatry Suppl. 2009 Nov;52:S7-12.
10. Gottfries CG, Green L. Flupenthixol decanoate in treatment of out-patients. Acta Psychiatr Scand Suppl. 1974;255:15-24.
11. Brissos S, Veguilla MR, Taylor D et al. The role of long-acting injectable antipsychotics in schizophrenia: a critical appraisal. Ther Adv Psychopharmacol. 2014 Oct;4(5):198-219.
12. Knudsen P. Chemotherapy with neuroleptics. Clinical and pharmacokinetic aspects with a particular view to depot preparations. Acta Psychiatr Scand Suppl. 1985;322:51-75.
13. Петрова Н.Н. Антипсихотики пролонгированного действия: традиции и инновации. Психиатрия, психотерапия и клиническая психология. № 4 (22), 2015, С.121-134.
14. Naber, D. (2011). Olanzapine pamoate for the treatment of schizophrenia. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 12, 627 — 633.
15. Currier G, Walsh P. Safety and efficacy review of inhaled loxapine for treatment of agitation. Clin Schizophr Relat Psychoses. 2013 Apr;7(1):25-32.
16. Rabin C, Liang Y, Ehrlichman RS et al. In vitro and in vivo demonstration of risperidone implants in mice. Schizophr Res. 2008 Jan;98(1-3):66-78.
17. Sieberns S, Spechtmeyer H. cis(Z)-Clopenthixol decanoate a new depot neuroleptic. Int Pharmacopsychiatry. 1982;17(3):170-84.
18. Free U.S. Outpatient Drug Usage Statistics [Electronic resource]. ClinCalc DrugStats Database. URL: http://clincalc.com/DrugStats/. (access date: 02.08.2023).
19. Glazer WM. Who receives long-acting antipsychotic medications? Psychiatr Serv. 2007 Apr;58(4):437.
20. Byerly M., Fisher R., Rush A.J. et al. Comparison of clinician vs electronic monitoring of antipsychotic adherence in schizophrenia (poster). Presented at the 41st annualmeeting of the American College of Neuropsychopharmacology. San Juan, Puerto Rico. 2000, Dec. 10.
21. Tiihonen J, Mittendorfer-Rutz E, Majak M et al. Real-World Effectiveness of Antipsychotic Treatments in a Nationwide Cohort of 29 823 Patients with Schizophrenia. JAMA Psychiatry. 2017;74:686-693.
22. Pacchiarotti I, Tiihonen J, Kotzalidis GD et al. Long-acting injectable antipsychotics (LAIs) for maintenance treatment of bipolar and schizoaffective disorders: A systematic review. Eur Neuropsychopharmacol. 2019 Apr;29(4):457-470.
23. Samalin L, Nourry A, Charpeaud T et al. What is the evidence for the use of second-generation antipsychotic long-acting injectables as maintenance treatment in bipolar disorder? Nord J Psychiatry. 2014 May;68(4):227-35.
24. Gigante AD, Lafer B, Yatham LN. Long-acting injectable antipsychotics for the maintenance treatment of bipolar disorder. CNS Drugs. 2012 May 1;26(5):403-20.
25. Marcus SC, Zummo J, Pettit AR et al. Antipsychotic Adherence and Rehospitalization in Schizophrenia Patients Receiving Oral Versus Long-Acting Injectable Antipsychotics Following Hospital Discharge. J Manag Care Spec Pharm. 2015 Sep;21(9):754-68.
26. Huang CY, Fang SC, Shao YJ. Comparison of Long-Acting Injectable Antipsychotics With Oral Antipsychotics and Suicide and All-Cause Mortality in Patients With Newly Diagnosed Schizophrenia. JAMA Netw Open. 2021 May 3;4(5):e218810.
27. Kishimoto T, Hagi K, Kurokawa S et al. Long-acting injectable versus oral antipsychotics for the maintenance treatment of schizophrenia: a systematic review and comparative meta-analysis of randomised, cohort, and pre-post studies. Lancet Psychiatry. 2021 May;8(5):387-404.
28. Lin D, Thompson-Leduc P, Ghelerter I et al. Real-World Evidence of the Clinical and Economic Impact of Long-Acting Injectable Versus Oral Antipsychotics Among Patients with Schizophrenia in the United States: A Systematic Review and Meta-Analysis. CNS Drugs. 2021 May;35(5):469-481.
29. Barnes TR, Curson DA. Long-term depot antipsychotics: a risk-benefit assessment. Drug Saf 1994; 10: 464–79.
30. Kane JM, Davis JM, Schooler N et al. A multidose study of haloperidol decanoate in the maintenance treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry 2002; 159: 554–60.
31. Marder SR, Midha KK, Van Putten T et al. Plasma levels of fluphenazine in patients receiving fluphenazine decanoate: relationship to clinical response. Br J Psychiatry 1991; 158: 658–65.
32. Midha KK, Hubbard JW, Marder SR et al. Impact of clinical pharmacokinetics on neuroleptic therapy in patients with schizophrenia. J Psychiatry Neurosci 1994; 19: 254–64.
33. Nayak RK, Doose DR, Nair NP. The bioavailability and pharmacokinetics of oral and depot intramuscular haloperidol in schizophrenic patients. J Clin Pharmacol 1987; 27: 144–50.
34. Мосолов С.Н., Калинин В.В., Еремин А.В. Cравнительная эффективность и пере¬носимость нового поколения антипсихотических средств при лечении обострений шизофрении (мета-анализ оригинальных исследований оланзапина, рисперидона, кветиапина, клозапина и галоперидола]. // Новые достижения в терапии психиче¬ских заболеваний / Под ред. С.Н. Мосолова. - М., 2002. С. 82-94.
35. Atkins M, Burgess A, Bottomley C et al. Chlorpromazine equivalents: a consensus of opinion for both clinical and research applications. Psychiatric Bulletin. 1997 Apr, 21(4): 224-226.
36. Филилеева О.В., Мосолов С.Н. Эквивалентные дозировки антипсихотических препаратов. Современная терапия психических расстройств. 2019. №3. С. 36-44. / Filileeva O.V., Mosolov S.N. E`kvivalentny`e dozirovki antipsixoticheskix preparatov. Sovremennaya terapiya psixicheskix rasstrojstv. 2019. №3. S. 36-44. [in Russian].
37. Danivas V, Venkatasubramanian G. Current perspectives on chlorpromazine equivalents: Comparing apples and oranges! Indian J Psychiatry. 2013 Apr-Jun. 55(2): 207–208.
38. Рабочая группа РОП. 2019. Клинические рекомендации по диагностике и лечению психических и поведенческих расстройств. Проект клинических рекомендаций "Шизофрения (F20)". Сайт Российского общества психиатров. [Электронный ресурс]. URL: http://psychiatr.ru/ download/4244?view=1&name=КР_+Шизофрения_25-11.pdf (дата обращения: 02.08.2023) / Rabochaya gruppa ROP. 2019. Klinicheskie rekomendacii po diagnostike i lecheniyu psixicheskix i povedencheskix rasstrojstv. Proekt klinicheskix rekomendacij "Shizofreniya (F20)". Sajt Rossijskogo obshhestva psixiatrov. [E`lektronny`j resurs]. URL: http://psychiatr. ru/download/4244?view=1&name=КР_+Шизофрения_25-11.pdf (Data obrashheniya: 02.08.2023). [in Russian].
39. Jann MW, Ereshefsky L, Saklad SR. Clinical pharmacokinetics of the depot antipsychotics. Clin Pharmacokinet. 1985 Jul-Aug;10(4):315-33.
40. Jrgensen A, Overø KF. Clopenthixol and flupenthixol depot preparations in outpatient schizophrenics. III. Serum levels. Acta Psychiatr Scand Suppl. 1980;279:41-54.
41. Romero Guillena S.L. Paliperidone palmitate vs conventional depot antipsychotics. Poster presented at EPA Congress, Munich. 2014. March 1–4.
42. Оленева Е.В., Рывкин П.В., Ладыженский М.Я. Возможности палиперидона пальмитата в длительной противорецидивной терапии шизофрении (обзор доказательных исследований). Современная терапия психических расстройств. 2018. – № 1. – С. 37:44.
43. Cameron C, Zummo J, Desai DN et al. Aripiprazole Lauroxil Compared with Paliperidone Palmitate in Patients with Schizophrenia: An Indirect Treatment Comparison. Value Health. 2017;20(7):876-885.
44. Correll CU, Kim E, Sliwa JK et al. Pharmacokinetic Characteristics of Long-Acting Injectable Antipsychotics for Schizophrenia: An Overview. CNS Drugs. 2021 Jan;35(1):39-59.
Количество просмотров: 203
Предыдущая статьяТардивные (поздние) двигательные расстройства как тяжелое осложнение психофармакотерапии. Часть III – лечение
Следующая статьяИстория отечественной психиатрии в период от 90-х годов XX до начала XXI века: вклад школы А.В. Снежневского
Прямой эфир