Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2023

Тардивные (поздние) двигательные расстройства как тяжелое осложнение психофармакотерапии. Часть III – лечение №04 2023

Номера страниц в выпуске:13-20
Резюме
В первой части данного цикла статей мы описывали и обсуждали клиническую симптоматику тардивных двигательных расстройств во всем их многообразии, их эпидемиологию, классификации, связь этих расстройств с приемом тех или иных психофармакологических препаратов, влияние их на качество жизни пациентов, на их социализацию и трудоспособность. Во второй же части данного цикла статей мы обсуждали различные гипотезы об этиологии и патогенезе тардивных двигательных расстройств. В настоящей, третьей части — мы обсуждаем различные подходы к лечению тардивных двигательных расстройств, как фармакологические, так и нефармакологические.
Ключевые слова: тардивные дискинезии, тардивная акатизия, клозапин, кветиапин, резерпин, тетрабеназин, валбеназин, дейтерабеназин.
Для цитирования: Беккер Р.А., Быков Ю.В. Тардивные (поздние) двигательные расстройства как тяжелое осложнение психофармакотерапии. 
Часть III – лечение. Психиатрия и психофармакотерапия. 2023; 4: 13–20.
Tardive movement disorders as severe complications of psychopharmacotherapy. Part III – treatment 

R.A. Bekker1, Yu.V. Bykov2
1  Independent researcher in the field of psychopharmacology, Israel, Azur 5801726, str. Ben-Gurion 26/7;
2 Stavropol State Medical University, Ministry of Health, Russian Federation, Stavropol, str. Mira, 310, PO 355017

Abstract
 In the first part of this article series, we discussed the clinical symptoms of tardive movement disorders in all their diversity, their epidemiology, classification, the relationship of these disorders with the intake of certain psychopharmacological drugs, their impact on the quality of life of patients, on their socialization and ability to work. In the second part of this article series, we discussed various hypotheses regarding the etiology and pathogenesis of tardive movement disorders. In the current part, we discuss various approaches to the treatment of tardive movement disorders, both pharmacological and non-pharmacological.
Keywords: tardive dyskinesias, tardive akathisia, clozapine, quetiapine, reserpine, tetrabenazine, valbenazine, deuterabenazine.
For citation: Bekker RA, Bykov YuV. Tardive movement disorders as severe complications of psychopharmacotherapy. Part III — treatment. Psychiatry and psychopharmacotherapy. 2023; 4: 13–20.

1. Введение

Читатели, вероятно, уже знакомы с первыми двумя частями данного цикла статей. В первой его части мы обсуждали историю открытия тардивных двигательных расстройств (ТДР), их многообразную клиническую симптоматику, их распространенность в психиатрической популяции, их классификацию, связь развития этих расстройств с приемом той или иной психофармакотерапии (ПФТ), влияние этих расстройств на качество жизни пациентов, на их социализацию и трудоспособность.
Во второй части данного цикла статей мы обсуждали различные гипотезы об этиологии и патогенезе ТДР. В настоящей, третьей части — мы обсуждаем различные подходы к лечению ТДР, как фармакологические, так и нефармакологические.

2. Фармакологические методы лечения тардивных двигательных расстройств

2.1. Шаг первый: модификация режима психофармакотерапии
Одна из основных и первостепенных стратегий лечения ТДР включает модификацию схемы приема АП, такую как: 1) снижение дозы АП; 2) прекращение приема АП; 3) переход с одного АП на другой; 4) использование более высоких доз АП для «маскировки» симптомов ТДР [Ricciardi L et al, 2019].
2.1.1. Полная отмена любых антипсихотиков как таковых, или снижение дозы текущего антипсихотика
Нельзя забывать о том, что пациентам с психотическими расстройствами обычно требуется длительная антипсихотическая терапия для поддержания их ремиссии, а прекращение приема АП, как правило, связано с ухудшением симптомов с течением времени и высокой частотой рецидивов [Takeuchi H et al, 2021].
Таким образом, у таких пациентов отмена АП зачастую просто исключена, а изменение дозы или переход на другой антипсихотический препарат следует проводить с большой осторожностью [Ricciardi L et al, 2019].
У пациентов, которым АП назначаются по показаниям, отличным от первичного психотического расстройства, попытки полной отмены АП могут быть более осуществимыми; однако все равно в некоторых случаях у пациентов возникают дискинезия отмены и низкие показатели ремиссии [Meyer JM, 2016].
2.1.2. Замена текущего антипсихотика на другой, имеющий более низкий риск развития тардивных двигательных расстройств
Переход с типичного АП (ТАП), особенно галоперидола, на атипичный (АП) с более низким сродством к D2 рецепторам, например на клозапин или кветиапин, может быть эффективным для уменьшения симптомов ТДР [Ricciardi L et al, 2019].
Однако необходимо помнить, что все антипсихотические препараты связаны с риском ТДР; тем не менее имеющиеся данные свидетельствуют о том, что такой риск может быть ниже при приеме именно группы ААП [Ricciardi L et al, 2019].
Считается, что именно клозапин представляет собой ААП с более низким риском экстрапирамидных побочных эффектов по сравнению с другими ТАП и ААП, возможно, из-за его более низкого сродства к дофаминовым D2 рецепторам [Seeman P, 2014].
Метаанализ 16 исследований показал, что при переводе пациентов с других АП на клозапин наблюдалось значительное снижение ТРД, при этом наибольшее снижение наблюдалось именно у пациентов с умеренной и тяжелой тардивной дискинезией [Mentzel TQ et al, 2018].

2.1.3. Не рекомендуется: использование более высоких доз антипсихотических препаратов для временной маскировки симптомов тардивных двигательных расстройств
Еще в 70-х годах прошлого века небольшие исследования оценивали эффект использования высоких доз галоперидола или других АП для «маскировки» проявлений ТДР [Frangos E, Christodoulides H, 1975]. Хотя в некоторых из этих исследований сообщалось об улучшении симптомов ТДР, эта практика в настоящее время используется редко, поскольку преимущества этого подхода очень кратковременны, а симптомы этого патологического состояния неизбежно возвращаются у большинства пациентов. Кроме того, более высокие дозы АП могут привести к ухудшению вызванного лекарствами паркинсонизма или акатизии [Ricciardi L et al, 2019].

2.2. Шаг второй: назначение тех или иных антидискинетических препаратов
Если шаги по модификации антипсихотической терапии не улучшают проявления ТДР, то далее рассматривается возможность лечения антидискинетиками. Препараты против ТДР условно можно разделить на 3 основные группы, основываясь сначала на доказательствах и клиническом опыте [Factor SA, 2020]:
1) первый уровень — ингибиторы VMAT2, поскольку два из трех представителей этой группы имеют уровень доказательности A и рекомендуются в качестве препаратов первого выбора при лечении ТДР;
2) второй уровень — другие препараты с меньшим уровнем доказательности;
3) третий уровень — другие препараты, которые были изучены, потенциально могут быть полезными, но не имеют достаточных доказательств.
Прежде чем обсуждать варианты лечения, нам необходимо обсудить стандартную меру диагностики динамики ТРД, а именно «Шкалу оценки аномальных непроизвольных движений» (Abnormal Involuntary Movement Scale; AIMS), которая была разработана в 1976 году [Kane JM et al, 2018]. Это клиническая шкала, состоящая из 12 пунктов. Первые 7 пунктов оценивают тяжесть движений в зависимости от местоположения, рото-лицевых движений, движений конечностей и туловища. Дополнительные элементы включают оценку суждения и стоматологический статус. В современных исследованиях для более новых препаратов зачастую используется и измеряется только часть из этой шкалы (элементы 1-7) с помощью видеооценки [Factor SA, 2020].

2.2.1. Ингибиторы белка VMAT2
VMAT2 является ключевым везикулярным белком, который пересекает мембрану и участвует в рециркуляции дофамина, норадреналина и серотонина после их обратного поступления в нейрон из синаптической щели, то есть VMAT2 перемещает эти моноамины из цитозоля через мембрану и изолирует их в везикулы, обеспечивая их хранение и быстрое повторное использование [Factor SA, 2020]. Ингибиторы VMAT2 блокируют такую упаковку моноаминов в везикулах, что приводит к быстрой деградации в цитозоле моноаминоксидазой. В конечном итоге это приводит к истощению пресинаптического дофамина и других моноаминов, пропорциональному уровню ингибирования VMAT2 [Factor SA, 2020]. Таких препаратов три, и о каждом из них пойдет речь.

2.2.1.1. Валбеназин
Валбеназин действует, уменьшая цитозольное поглощение и хранение дофамина в синаптических везикулах, избирательно ингибируя рецептор везикулярного моноаминового транспортера 2 (VMAT2), тем самым делая его доступным для цитозольных ферментов [Grigoriadis DE et al, 2017]. Метаанализ, куда были включены 8 двойных слепых РКИ (1821 пациент с ТДР), показал, что в целом валбеназин оказался эффективным препаратом с безопасным и хорошо переносимым профилем. 3 двойных слепых плацебо РКИ проводились в течение 6 и 12 недель [Luo R et al, 2017; Hauser RA et al, 2107; O’Brien CF et al, 2015], в то время как 5 других РКИ проводились в течение длительного периода — 52 недели [Factor SA et al, 2017; Correll CU et al, 2017; Kane JM et al, 2017; Josiassen RC et al, 2017; Thai-Cuarto D et al, 2018] для анализа долгосрочных эффектов валбеназина.
Эффективность и переносимость были продемонстрированы во всех этих исследованиях, а оценка по шкале AIMS составила более чем 50% для валбеназина в дозе 80 мг/сут [Patel RS et al, 2019].

2.2.1.2. Дейтерабеназин
Дейтерабеназин является высокоселективным ингибитором VMAT2. Он истощает запасы дофамина в синаптических нервных везикулах путем ингибирования VMAT2 [Deutetrabenazine: DrugBank, 2016]. Это увеличивает доступность дофамина на периферии, который не может транспортироваться в синаптические пузырьки, и в конечном итоге подвергается деградации в организме. Следовательно, уровни дофамина, доступные для использования, уменьшаются, тем самым уменьшая аномальные движения при ТДР [Deutetrabenazine: DrugBank, 2016]. Исследования дейтерабеназина включали 2 РКИ, в каждом из которых использовалась однократная суточная доза в течение 12 недель [Fernandez HH et al, 2017; Anderson KE et al, 2017]. В исследовании с гибкой дозировкой (n=117) [Fernandez HH et al, 2017] дейтерабеназин начинали с 6 мг 2 раза в день и при необходимости еженедельно повышали дозу на 6 мг/сут в течение до 6 недель, после чего следовала поддерживающая фаза (6 недель) в той же дозе. В исследовании с фиксированной дозой (n=298) [Anderson KE et al, 2017] дейтерабеназин назначали 6 мг 2 раза в день (n=75), 12 мг 2 раза в день (n=74) или 18 мг 2 раза в день (n=75). Увеличение дозы проводили на 6 мг/сут в течение 4-й недели последующим поддерживающим периодом в течение последующих 8 недель. В исследовании Fernandez с соавт. [Fernandez HH et al, 2017] наблюдалось значительное снижение степени тяжести ТДР при применении дейтерабеназина по сравнению с плацебо (p=0,019). В исследовании Anderson с соавт. [Anderson KE et al, 2017] после 12 недель лечения было отмечено значительное улучшение оценки тяжести симптомов ТДР при применении дейтерабеназина по сравнению с плацебо.

2.2.1.3. Тетрабеназин
Тетрабеназин состоит из смеси двух энантиомеров, альфа-тетрабеназина и бета-тетрабеназина, в соотношении один к одному. Каждый энантиомер метаболизируется до 2 изомеров [Solmi M et al, 2018]. Изомеры (+)альфа- и (-)альфа-дигидротетрабеназина (DHTBZ) обладают обратимой ингибирующей активностью в отношении VMAT-2 (сродство тетрабеназина к VMAT-2 составляет Ki ≈100 нМ), в то время как (+)бета- и (-)бета-изомеры DHTBZ являются слабыми антагонистами дофамина D2 (Ki ≈2100 нМ) [Solmi M et al, 2018]. В систематическом обзоре эффективности тетрабеназина при ТДР [Leung JG, Breden EL, 2011] сообщалось о результатах анализа 12 исследований. Каждое исследование имело очень небольшой размер выборки. Продолжительность исследования РКИ варьировала от 1 до 20 недель, а доза тетрабеназина варьировалась от 50 до 150 мг/сут [Leung JG, Breden EL, 2011]. Только в одном испытании тетрабеназин сравнивали с активным контролем, а именно с галоперидолом, но не было показано преимуществ в снижении ТДР по сравнению с галоперидолом [Kazamatsuri H et al, 1973]. В одном проспективном простом слепом исследовании дискинезия «исчезла» у 1 из 3 пациентов, «улучшилась» у 1 из 4 пациентов [Kazamatsuri H et al, 1972]. В целом на данный момент отсутствуют высококачественные двойные слепые плацебо РКИ без убедительных доказательств эффективности тетрабеназина при ТДР [Solmi M et al, 2018].

2.2.2. Различные дофаминергические препараты
2.2.2.1. Амантадин 
Существует 2 РКИ [Angus S et al, 1997; Pappa S et al, 2010] по эффективности амантадина при ТДР с низким [Angus S et al, 1997] (класс II) и высоким [Pappa S et al, 2010] (класс III) риском систематической ошибки. Эти испытания включали в общей сложности 38 пациентов с шизофренией и ТДР. Пациентов лечили амантадином в дозе до 400 мг ежедневно в течение 1 или 2 недель, а затем переходили на плацебо (или наоборот). В обоих исследованиях сообщалось о статистически значимом преимуществе амантадина в отношении симптомов ТДР, по шкале AIMS, по сравнению с лечением плацебо, хотя величина эффекта в обоих исследованиях была небольшой. Доказательств в поддержку использования амантадина для лечения ТДР крайне мало. Амантадин можно рассматривать для лечения ТДР, если более известные методы лечения противопоказаны или неэффективны [Ricciardi L et al, 2019].
2.2.2.2. Прямые агонисты дофаминовых рецепторов D2 и D3 подтипов
5 пациентов с шизофренией и 1 с алкогольной зависимостью с ТДР получали бромокриптин в течение 2 8-недельных периодов [Häggström JE et al, 1982]. Первое испытание было проведено во время лечения АП, а второе — после 3-недельной отмены АП. При назначении АП бромокриптин практически не вызывал никаких эффектов, но после отмены АП лечение бромокриптином вызвало улучшение ТДР у 3 и ухудшение у 2 пациентов [Häggström JE et al, 1982]. В другом исследовании 16 пациентов с ТДР получали АП + бромокриптин или плацебо в течение 10 недель с возрастающей дозировкой. Не было обнаружено значительного эффекта лечения на проявления ТДР [Lieberman JA et al, 1989].

2.2.2.3. Витамин В6
Витамин B6 был клинически эффективен по сравнению с плацебо в уменьшении симптомов ТДР [Ricciardi L et al, 2019]. Не было различий между группами в частоте прекращения лечения или в ухудшении симптомов ТДР [Ricciardi L et al, 2019]. Другое исследование оценило изменение симптомов ТДР и не обнаружило различий между витамином B6 и плацебо [Miodownik C et al, 2003]. Из-за небольшого числа участников испытаний витамина B6 для ТДР и ограниченной продолжительности терапии трудно оценить долгосрочную безопасность и полезность этого лечения.

2.2.3. Различные ГАМКергические препараты
Учитывая связь ГАМКергической нейрональной дисфункции в патофизиологии ТДР, агонисты ГАМК могут повышать уровень ГАМК и уменьшать аномальные моторные движения [Rana AQ et al, 2013]. Результаты РКИ по эффективности агонистов ГАМК при ТДР — неоднозначны. Так, в двух метаанализах не сообщалось об улучшении симптомов ТДР ни при приеме бензодиазепинов (диазепам и алпразолам), ни небензодиазепиновых агонистов ГАМК (баклофен, вальпроат натрия, прогабид, тетрагидроизоксазолопиридинол, гамма-винил-ГАМК, гамма-ацетиленовая ГАМК и мусцимол) по сравнению с плацебо [Soares-Weiser K, Fernandez HH, 2007; Alabed S et al, 2018]. Следует также отметить, что бензодиазепины сопряжены с риском привыкания, злоупотребления и абстинентного синдрома. Помимо этого, агонисты ГАМК не рекомендуются для лечения ТДР из-за отсутствия существенного доказанного эффекта и риска побочных эффектов, таких как атаксия и седативный эффект [Ricciardi L et al, 2019]. Рассмотрим представители этой группы в рамках эффективности при ТДР более подробно.

2.2.3.1. Клоназепам
Его использование для лечения ТДР изучалось в 1970-х годах, а в 1980-х годах было описано несколько клинических сообщений о положительных эффектах [Barnes TR, Kidger T, 1981; Bobruff A et al, 1981]. В двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ, опубликованном уже в 1990 году, 19 амбулаторных психиатрических пациентов с ТДР показали 37% снижение симптомов (шкала AIMS) при приеме от 2 до 3,5 мг/сут клоназепама и отсутствие этого эффекта при приеме плацебо [Thaker GK et al, 1990].

2.2.3.2. Баклофен
Баклофен — еще один агонист ГАМК, испытанный при ТДР в конце 1970-х и начале 1980-х годов. Так, в двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ 20 пациентов с ТДР лечили в течение 2 недель баклофеном в дозе до 60 мг/сут. После 14 дней лечения у 15 пациентов наблюдалось улучшение на фоне приема баклофена (у 5 пациентов полностью исчез ТДР), тогда как ни у одного из пациентов, принимавших плацебо, улучшения не наблюдалось (p<0,0005) [Korsgaard S, 1976]. Другое двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ с участием 31 пациента с ТДР при назначении баклофена — дало отрицательные результаты, здесь эффект не был отличим от плацебо [Glazer WM et al, 1985]. Зафиксирован интересный случай аксиальной поздней дистонии, которая улучшилась при интратекальном применении баклофена [Dressler D et al, 1997].

2.2.3.3. Пирацетам
Пирацетам, химически похожий на леветирацетам препарат, используемый преимущественно для лечения миоклонии в Европе и Азии, впервые показал улучшение симптомов ТДР почти 40 лет назад [Kabes J et al, 1982]. 40 пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством и ТДР в двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ на фоне получения АП, были рандомизированы на 4 недели приема плацебо или пирацетама (4800 мг/сут). В группе пирацетама наблюдалось достоверное снижение проявлений ТДР (p=0,003) [Libov I et al, 2007].

2.2.4. Различные противоэпилептические препараты с не-ГАМКергическим механизмом действия
2.2.4.1. Леветирацетам
Леветирацетам является противоэпилептическим препаратом, который изучался в исследованиях как возможное средство для лечения ТДР [Woods SW et al, 2008]. Механизм действия леветирацетама при ТДР неясен, но он может быть связан с блокадой кальциевых каналов N-типа [McGavin CL et al, 2003] или с его связыванием с белком синаптических везикул 2А, который может играть роль в стабильности синаптических везикул, содержащих нейротрансмиттеры. Было показано, что данный препарат успешно улучшает симптоматику ТДР в нескольких клинических случаях и открытых исследованиях [Konitsiotis S et al, 2006; Meco G et al, 2006]. В 12-недельном РКИ [Woods SW et al, 2008] 50 пациентов с ТДР получали или леветирацетам (1900 мг/сут), или плацебо. Проявления ТДР улучшилась на 44% по шкале AIMS, в то время как группа плацебо улучшилась лишь на 19% (p=0,02).

2.2.4.2. Зонисамид
Зонисамид — сульфаниламидный противоэпилептический препарат, часто используемый для лечения парциальных, миоклонических или генерализованных тонико-клонических припадков. Данное двойное слепое РКИ показало, что низкие дозы (50 мг/сут) зонисамида снижают тяжесть ТДР, что предполагает потенциальную клиническую полезность этого препарата для лечения данного патологического состояния [Murata M et al, 2007]. Iwata с соавт. проверили эффективность, безопасность и переносимость зонисамида у 11 пациентов с ТДР в ходе 4-недельного открытого исследования [Iwata Y et al, 2012], куда были включены пациенты с шизофренией, биполярным аффективным расстройством и умственной отсталостью, которых лечили различными нейролептиками в течение примерно 39,4 ± 18,1 (!!!) года. Результаты исследования показали снижение общего балла по шкале AIMS на 20% у 36,4% испытуемых [Iwata Y et al, 2012].

2.2.5. Различные холинергические препараты 
Холинергические средства используются в качестве миостимуляторов для диагностики миастении и лечения глаукомы. Эти препараты также могут улучшать клинические признаки ТДР [Cornett EM et al, 2017]. Донепезил, обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы, в настоящее время является единственным холинергическим препаратом, который продемонстрировал эффективность в отношении ТДР [Bergman J et, 2005]. Однако холинергические агенты не являются широко признанным средством лечения ТДР, поскольку отсутствуют достаточные доказательства того, что они более эффективные, чем другие методы лечения ТДР [Tammenmaa IA et al, 2004].

2.2.6. Различные антиадренергические препараты
2.2.6.1. Пропранолол
Пропранолол изучался как средство для лечения ТДР в 1980-х годах. В отчетах участвовало в общей сложности 26 пациентов, обследованных в открытых единичных случаях или в серии случаев, из которых 65% имели положительный эффект при приеме низких доз препарата, до 80 мг/сут [Chaudhry R et al, 1982; Perenyi A, Farkas A, 1983]. Также было проведено двойное слепое РКИ, в котором оценивалось только 4 пациента, принимавших в 10 раз большую дозу, чем в открытых исследованиях (до 800 мг/день), из которых у 2 наблюдалось улучшение по ТДР [Schrodt GR et al, 1982].

2.2.7. Антагонисты опиоидных рецепторов
2.2.7.1. Налтрексон 
В 2 двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ изучалось влияние налтрексона в монотерапии (n=9) и в комбинации с клоназепамом (n=14). Доза налтрексона была увеличена в течение 3 недель до 200 мг/сут. Налтрексон в качестве монотерапии не оказывал значительного влияния на проявления ТДР, а в комбинации с клоназепамом был выявлен положительный эффект [Wonodi I et al, 2004].

2.2.8. Различные антиоксиданты
2.2.8.1. Витамин Е
За последние 3 десятилетия было проведено около 40 испытаний для изучения эффективности витамина Е при ТДР. Некоторые исследователи обнаружили, что он благотворно влияет на данное патологическое состояние [Adler LA et al, 1998; Lohr JB, Caligiuri MP, 1996]. С другой стороны, было несколько отрицательных результатов в двойных слепых исследованиях [Adler LA et al, 1999; Shriqui CL et al, 1992]. Так, Boomershine с соавт. [Boomershine KH et al, 1999] проанализировали 18 РКИ и показали, что 12 из них дали положительные результаты при назначении витамина Е при ТДР. Soares и McGrath [Soares KV, McGrath JJ, 2001] проанализировали все публикации по этой теме, в которые вошли 387 больных, и пришли к выводу, что витамин Е не улучшает симптомы ТДР. Использование витамина Е не приводит к клинически важным улучшениям при ТДР, но может защитить от прогрессирования симптомов [Ricciardi L et al, 2019].

2.2.8.2. Мелатонин
Учитывая, что мелатонин в 6-10 раз эффективнее витамина Е в качестве антиоксиданта и что витамин Е может защищать от ухудшения ТДР, было оценено влияние мелатонина на симптомы данного патологического состояния. Сообщалось об улучшении симптомов ТДР у некоторых пациентов [Castro F et al, 2011], а двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ у пациентов с шизофренией показало значительное снижение балла по шкале AIMS при приеме мелатонина по сравнению с плацебо [Shamir E et al, 2001]. Однако текущий низкий уровень доказательности недостаточен, чтобы рекомендовать мелатонин для лечения ТДР [Nelson LA et al, 2003].

2.2.8.3. Ресвератрол
Ресвератрол представляет собой полифенол растительного происхождения (фитоалексин), обладающий защитным действием при различных нарушениях, связанных со старением, путем воздействия на специфические сайты связывания полифенолов плазматической мембраны [Han YS et al, 2006]. Он обладает антиоксидантной, противораковой и противовоспалительной активностью [Busanello A et al, 2011]. Экспериментальное исследование на животной модели орофациальной дискинезии, вызванной неотложным лечением флуфеназином, показало, что лечение ресвератролом снижало симптомы ТДР до 30%. Авторы предположили, что ресвератрол можно рассматривать как потенциальное нейропротекторное средство, уменьшающее двигательные расстройства, вызванные флуфеназином [Busanello A et al, 2012].

2.2.8.4. Гинкго Билоба
Крупнейшее двойное слепое РКИ по эффективности ГБ (240 мг/сут) в Китае включало 157 стационарных пациентов с шизофренией [Zhang WF et al, 2011]. Оценки AIMS значительно снизились у пациентов, получавших лечение EGb-761, по сравнению с группой плацебо (p <0,0001). В активной группе ответили 51% по сравнению с только 5% в группе плацебо (p <0,001). Ухудшения психопатологии или когнитивных функций не наблюдалось. Значительных побочных эффектов не было. Метаанализ 3 РКИ усиления ГБ АП по сравнению АП + плацебо или монотерапией АП (299 пациентов) показал, что ГБ (240 мг/сут) превзошел контрольную группу в снижении тяжести ТДР по данным AIMS (p<0,00001) [Zheng W et al, 2016].

2.2.8.5. И-ган сан
Yi-gan san — это травяной сбор, который широко используется для лечения нейродегенеративных заболеваний в традиционной восточноазиатской медицине. YGS — это не простое вещество, так как оно содержит множество компонентов, которые могут оказывать множественное биологическое действие. Взаимодействия между этими ингредиентами могут иметь большое значение при лечении ТДР [Doo AR et al, 2010]. Мияока с соавт. исследовали эффективность YGS у 22 пациентов с шизофренией, имеющих ТДР, путем проведения открытого исследования в течение 12 недель. Пациенты получали 7,5 г YGS в день в дополнение к их обычному лечению. Было обнаружено среднее снижение на 56% по AIMS. Прекращение лечения YGS привело к ухудшению ТДР. Авторы пришли к выводу, что YGS может быть эффективной и безопасной терапией для терапии TДР у больных шизофренией; однако требуются двойные слепые РКИ в будущем [Miyaoka T et al, 2008].

2.2.9. Разные препараты
2.2.9.1. Полиненасыщенные жирные кислоты
Сообщалось о снижении уровня полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) в мембранах как у пациентов с шизофренией, получавших АП, так и у пациентов, ранее не получавших АП, а уровни ПНЖК в мембранах эритроцитов были самыми низкими среди пациентов с шизофренией и тяжелыми ТДР [Vaddadi KS et al, 1989]. Раннее исследование лечения шизофрении ПНЖК показало уменьшение аномальных движений [Vaddadi KS, 1984].
За прошедшие годы несколько исследований на животных и людях показали потенциальную роль ПНЖК в улучшении симптомов ТДР [Vaddadi K et al, 2006]. Однако клинические исследования включали небольшое количество пациентов и короткие периоды наблюдения, поэтому окончательные выводы сделать невозможно, а незаменимые жирные кислоты в настоящее время не рекомендуются для лечения ТДР [Vaddadi K et al, 2006].

2.2.9.2. Аминокислоты с разветвленной цепью
BCAA снижают концентрацию ароматических аминокислот в плазме за счет стимуляции синтеза белка (преимущественно в мышцах) и высвобождения инсулина. Эти процессы очищают плазму от ароматических аминокислот и подавляют поток ароматических аминокислот из мышц в плазму, что позволяет использовать BCAA для защиты или лечения ТДР [Richardson MA et al, 1999].
В 2-недельном открытом исследовании, в котором участвовали 9 пациентов с длительным анамнезом лечения АП, модифицированная диета на основе состава BCAA (валин : изолейцин : лейцин, 3:3:4) применялась 3 раза в день [Richardson MA et al, 1995]. Авторы сообщают о статистически значимом снижении тяжести ТДР: у 6 из 9 пациентов симптомы ТДР уменьшились как минимум на 58%. В другом двойном слепом 3-недельном РКИ (n=19) пациенты с ТДР получали либо высокие дозы BCAA (222 мг/кг массы тела, 3 раза в день), либо плацебо. Уменьшение симптомов в группе BCAA составило >60% по сравнению с уменьшением <30% в группе плацебо [Richardson MA et al, 2003]. Эффективность BCAA также была проверена на 6 детях и подростках (возрастной диапазон 10,5-16,5 лет) с ТДР в 2-недельном простом слепом исследовании. Пациенты получали напиток с BCAA, 3 раза в день. Было обнаружено, что у 5 из 6 участников симптомы ТДР значительно уменьшились в диапазоне 40-65% [Richardson MA et al, 2004]. К этим результатам следует относиться с осторожностью, поскольку выборка была очень маленькой.

3. Нефармакологические методы лечения тардивных двигательных расстройств

3.1. Локальные инъекции ботулинического токсина 
Ботулинический токсин представляет собой нейротоксин, который снижает синаптическую передачу и локально ослабляет мышцы; инъекции этого токсина вызывают локальную химоденервацию для расслабления мышц, которые аномально сокращаются [Pirazzini M et al, 2017]. Тематические исследования и небольшие испытания показали, что ботулинический токсин эффективен для облегчения некоторых симптомов ТДР [Hennings JM et al, 2008; Beckmann YY et al, 2011] – особенно для пациентов с фокальной тардивной дискинезией [Vijayakumar D, Jankovic J, 2016]. В настоящее время недостаточно данных, чтобы поддержать или опровергнуть использование ботулинического токсина для лечения тардивной дискинезии [Bhidayasiri R et al, 2013].

3.2. Электросудорожная терапия
Метаанализ (5 статей). Эффективность использования ЭСТ при ТДР определяется только сериями случаев и отчетами о случаях. Контролируемых испытаний не проводилось, а собранные доказательства были ограниченными и низкого качества [Yahya AS, Khawaja S, 2021].

3.3. Глубокая стимуляция мозга
В большем количестве серий клинических случаев (включая одно контролируемое исследование) оценивались эффекты ГСМ, применяемой к внутренней части шара [Eltahawy HA et al, 2004; Damier P et al, 2007]. Все эти исследования показали заметное улучшение моторных симптомов без каких-либо серьезных психических побочных эффектов. Недавний систематический обзор ГСМ при ТДК [Mentzel CL et al, 2012] заключает, что данная методика значительно улучшает двигательные показатели у пациентов с ТДК. ГСМ будет считаться подходящим лечением для пациентов, которые не реагируют на фармакологические вмешательства или не переносят их.

Заключение

Мы надеемся, что по прочтении данной, третьей части цикла статей о ТДР у читателя сложилось достаточно четкое представление о доступных в настоящее время опциях лечения ТДР, о степени доказательности каждой из имеющихся опций, а также об оптимальном алгоритме действий при развитии этого грозного и трудно обратимого осложнения ПФТ.
Список исп. литературыСкрыть список
1. Adler LA, Edson R, Lavori P et al. Long-term treatment effects of vitamin E for tardive dyskinesia. Biol Psychiatry. 1998;43:868–872.
2. Adler LA, Rotrosen J, Edson R et al. Vitamin E treatment for tardive dyskinesia. Arch Gen Psychiatry. 1999;56: 836–841.
3. Alabed S, Latifeh Y, Mohammad HA et al. Gamma-aminobutyric acid agonists for antipsychotic-induced tardive dyskinesia. Cochrane Database Syst Rev 2018;4:CD000203.
4. Anderson KE, Stamler D, Davis MD et al. Deutetrabenazine for treatment of involuntary movements in patients with tardive dyskinesia (AIM-TD): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Psychiatry 2017;4:595–604.
5. Angus S, Sugars J, Boltezar R et al. A controlled trial of amantadine hydrochloride and neuroleptics in the treatment of tardive dyskinesia. J Clin Psychopharmacol. 1997;17(2):88–91.
6. Barnes TR, Kidger T. Clonazepam and tardive dyskinesia. Am J Psychiatry 1981;138:1127–1128.
7. Beckmann YY, Secil Y, Saka S et al. Treatment of intractable tardive lingual dyskinesia with botulinum toxin. J Clin Psychopharmacol. 2011;31(2):
250–251.
8. Bergman J, Dwolatzky T, Brettholz I, Lerner V. Beneficial effect of donepezil in the treatment of elderly patients with tardive movement disorders. J Clin Psychiatry. 2005;66(1):107–110.
9. Bhidayasiri R, Fahn S, Weiner WJ et al. Evidence-based guideline: treatment of tardive syndromes: report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2013;81:463–469.
10. Bobruff A, Gardos G, Tarsy D, Rapkin RM, Cole JO, Moore P. Clonazepam and phenobarbital in tardive dyskinesia. Am J Psychiatry. 1981;138:189–193.
11. Boomershine KH, Shelton PS, Boomershine JE. Vitamin E in the treatment of tardive dyskinesia. Ann Pharmacother. 1999;33:1195–1202.
12. Busanello A, Barbosa NB, Peroza LR et al. Resveratrol protects against a model of vacuous chewing movements induced by reserpine in mice. Behav Pharmacol. 2011;22:71–75.
13. Busanello A, Peroza LR, Wagner C et al. Resveratrol reduces vacuous chewing movements induced by acute treatment with fluphenazine. Pharmacol Biochem Behav. 2012;101:307–310.
14. Castro F, Carrizo E, Prieto de, Rincon D et al. Effectiveness of melatonin in tardive dyskinesia. Invest Clin. 2011;52(3):252–260.
15. Chaudhry R, Radonjic D, Waters B. Efficacy of propranolol in a patient with tardive dyskinesia and extrapyramidal syndrome. Am J Psychiatry. 1982;139(5):674–676.
16. Cornett EM, Novitch M, Kaye AD, Kata V, Kaye AM. Medication-Induced Tardive Dyskinesia: A Review and Update. Ochsner J 2017;17(2):162–174.
17. Correll CU, Josiassen RC, Liang GS et al. Efficacy of valbenazine (NBI-98854) in treating subjects with tardive dyskinesia and mood disorder. Psychopharmacol Bull. 2017;47:53–60.
18. Damier P, Thobois S, Witjas T et al. French Stimulation for Tardive Dyskinesia (STARDYS) Study Group Bilateral deep brain stimulation of the globus pallidus to treat tardive dyskinesia. Arch Gen Psychiatry. 2007;64(2):170–176.
19. Deutetrabenazine: DrugBank. Alberta, Canada: DrugBank database. https://www.drugbank.ca/drugs/DB12161 (2016).
20. Doo AR, Kim SN, Park JY et al. Neuroprotective effects of an herbal medicine, Yi-Gan San on MPP+/MPTP-induced cytotoxicity in vitro and in vivo. J Ethnopharmacol. 2010;131:433–442.
21. Dressler D, Oeljeschlager RO, Ruther E. Severe tardive dystonia: treatment with continuous intrathecal baclofen administration. Mov Disord. 1997;12(4):585–587.
22. Eltahawy HA, Feinstein A, Khan F, Saint-Cyr J, Lang AE, Lozano AM. Biltaeral globus pallidus internus deep brain stimulation in tardive dyskinesia: a case report. Mov Disord. 2004;19(8):969–972.
23. Factor SA, Remington G, Comella CL et al. The effects of valbenazine in participants with tardive dyskinesia: results of the 1-Year KINECT 3 extension study. J Clin Psychiatry. 2017;78:1344–1350.
24. Factor SA. Management of Tardive Syndrome: Medications and Surgical Treatments. Neurotherapeutics. 2020;17(4):1694–1712.
25. Fernandez HH, Factor SA, Hauser RA, et al. Randomized controlled trial of deutetrabenazine for tardive dyskinesia: the ARM-TD study. Neurology. 2017;88:2003–2010.
26. Frangos E, Christodoulides H. Clinical observations of the treatment of tardive dyskinesia with haloperidol. Acta Psychiatr Belg. 1975;75(1):19–32.
27. Glazer WM, Moore DC, Bowers MB, Bunney BS, Roffman M. The treatment of tardive dyskinesia with baclofen. Psychopharmacology (Berl). 1985;87(4):480–3.
28. Grigoriadis DE, Smith E, Hoare SJ et al. Pharmacologic characterization of valbenazine (NBI-98854) and Its Metabolites. J Pharmacol Exp Ther. 2017;361:454–461.
29. Han YS, Bastianetto S, Dumont Y, Quirion R. Specific plasma membrane binding sites for polyphenols, including resveratrol, in the rat brain. J Pharmacol Exp Ther. 2006;318:238–245.
30. Hauser RA, Factor SA, Marder SR et al. KINECT 3: a phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled trial of valbenazine for tardive dyskinesia. Am J Psychiatry. 2017;174:476–484.
31. Hennings JM, Krause E, Botzel K et al. Successful treatment of tardive lingual dystonia with botulinum toxin: case report and review of the literature. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008;32:1167–1171.
32. Häggström JE, Andersson U, Gunne LM. Bromocriptine in tardive dyskinesia. Pharmacopsychiatria. 1982;15(5):161–163.
33. Iwata Y, Irie S, Uchida H et al. Effects of zonisamide on tardive dyskinesia: A preliminary open-label trial. J Neurol Sci. 2012;315:137–140.
34. Josiassen RC, Kane JM, Liang GS, et al. Long-term safety and tolerability of valbenazine (NBI-98854) in subjects with tardive dyskinesia and a diagnosis of schizophrenia or mood disorder. Psychopharmacol Bull. 2017;47:
61–68.
35. Kabes J, Sikora J, Pisvejc J, Hanzlicek L, Skondia V. Effect of piracetam on extrapyramidal side effects induced by neuroleptic drugs. International Pharmacopsychiatry. 1982;17(3):185–192.
36. Kane JM, Correll CU, Liang GS et al. Efficacy of valbenazine (NBI-98854) in treating subjects with tardive dyskinesia and schizophrenia or schizoaffective disorder. Psychopharmacol Bull. 2017;47:69–76.
37. Kane JM, Correll CU, Nierenberg AA, Caroff SN, Sajatovic M, Tardive Dyskinesia Assessment Working G. Revisiting the abnormal involuntary movement scale: proceedings from the Tardive Dyskinesia Assessment Workshop. J Clin Psychiatry. 2018;79(3).
38. Kazamatsuri H, Chien C, Cole JO. Treatment of tardive dyskinesia. I. Clinical efficacy of a dopamine-depleting agent, tetrabenazine. Arch Gen Psychiatry. 1972;27(1):95–99.
39. Kazamatsuri H, Chien CP, Cole JO. Long-term treatment of tardive dyskinesia with haloperidol and tetrabenazine. Am J Psychiatry. 1973;130(4):479–483.
40. Konitsiotis S, Pappa S, Mantas C, Mavreas V. Levetiracetam in tardive dyskinesia: an open label study. Mov Disord. 2006;21(8):1219–1221.
41. Korsgaard S. Baclofen (Lioresal) in the treatment of neuroleptic-induced tardive dyskinesia. Acta Psychiatrica Scandinavica. 1976;54(1):17–24.
42. Leung JG, Breden EL. Tetrabenazine for the treatment of tardive dyskinesia. Ann Pharmacother. 2011;45(4):525–531.
43. Libov I, Miodownik C, Bersudsky Y, Dwolatzky T, Lerner V. Efficacy of piracetam in the treatment of tardive dyskinesia in schizophrenic patients: a randomized, double-blind, placebo-controlled crossover study. J Clin Psychiatry. 2007;68(7):1031–1037.
44. Lieberman JA, Alvir J, Mukherjee S, Kane JM. Treatment of tardive dyskinesia with bromocriptine. A test of the receptor modification strategy. Arch Gen Psychiatry. 1989;46(10):908–913.
45. Lohr JB, Caligiuri MP. A double-blind placebo-controlled study of vitamin E treatment of tardive dyskinesia. J Clin Psychiatry. 1996;57:167–173.
46. Luo R, Bozigian H, Jimenez R et al. Single dose and repeat once-daily dose safety, tolerability and pharmacokinetics of valbenazine in healthy male subjects. Psychopharmacol Bull. 2017;47:44–52.
47. McGavin CL, John V, Musser WS. Levetiracetam as a treatment for tardive dyskinesia: a case report. Neurology. 2003;61(3):419.
48. Meco G, Fabrizio E, Epifanio A, Morgante F, Valente M, Vanacore N et al. Levetiracetam in tardive dyskinesia. Clinical Neuropharmacology. 2006;29(5):265–268.
49. Mentzel CL, Tenback DE, Tijssen MA, Visser-Vandewalle VE, van Harten PN. Efficacy and safety of deep brain stimulation in patients with medication-induced tardive dyskinesia and/or dystonia: a systemic review. J Clin Psychiatry. 2012;73(11):1434–1438.
50. Mentzel TQ, van der Snoek R, Lieverse R et al. Clozapine monotherapy as a treatment for antipsychotic-induced tardive dyskinesia: a meta-analysis. J Clin Psychiatry. 2018;79:17r11852.
51. Meyer JM. Forgotten but not gone: new developments in the understanding and treatment of tardive dyskinesia. CNS Spectr. 2016;21(S1):13–24.
52. Miodownik C, Cohen H, Kotler M et al. Vitamin B6 add-on therapy in treatment of schizophrenic patients with psychotic symptoms and movement disorders. Harefuah. 2003;142(8–9):592–596.
53. Miyaoka T, Furuya M, Yasuda H et al. Yi-gan san for the treatment of neuroleptic-induced tardive dyskinesia: An open-label study. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008;32:761–764.
54. Murata M, Hasegawa K, Kanazawa I, Japan Zonisamide on PDSG. Zonisamide improves motor function in Parkinson disease: A randomized, double-blind study. Neurology. 2007;68:45–50.
55. Nelson LA, McGuire JM, Hausafus SN. Melatonin for the treatment of tardive dyskinesia. Ann Pharmacother. 2003;37:1128–1131.
56. O’Brien CF, Jimenez R, Hauser RA et al. NBI-98854, a selective monoamine transport inhibitor for the treatment of tardive dyskinesia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Mov Disord. 2015;30:1681–1687.
57. Pappa S, Tsouli S, Apostolou G et al. Effects of amantadine on tardive dyskinesia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Clin Neuropharmacol. 2010;33(6):271–275.
58. Patel RS, Mansuri Z, Motiwala F, Saeed H, Jannareddy N, Patel H, Zafar MK. A systematic review on treatment of tardive dyskinesia with valbenazine and deutetrabenazine. Ther Adv Psychopharmacol. 2019;9:204512531
9847882.
59. Perenyi A, Farkas A. Propranolol in the treatment of tardive dyskinesia. Biol Psychiatry. 1983;18(3):391–394.
60. Pirazzini M, Rossetto O, Eleopra R et al. Botulinum neurotoxins: biology, pharmacology, and toxicology. Pharmacol Rev. 2017;69:200–235.
61. Rana AQ, Chaudry ZM, Blanchet PJ. New and emerging treatments for symptomatic tardive dyskinesia. Drug Des Devel Ther. 2013;7:1329–
1340.
62. Ricciardi L, Pringsheim T, Barnes TE et al. Treatment recommendations for tardive dyskinesia. Can J Psychiatry 2019;64(6):388–399.
63. Richardson MA, Bevans M, Weber J, Gonzalez J, Flynn CJ, Amira L. Tardive dyskinesia: A nutritional intervention. Eighth Ann New York State Office of Mental Health Research Conference. Albany, New York: NYS Office of Mental Health; 1995:25.
64. Richardson MA, Bevans ML, Read LL et al. Efficacy of the branched-chain amino acids in the treatment of tardive dyskinesia in men. Am. J. Psychiatry 2003;160:1117–1124.
65. Richardson MA, Bevans ML, Weber JB et al. Branched chain amino acids decrease tardive dyskinesia symptoms. Psychopharmacology (Berl). 1999;143:358–364.
66. Richardson MA, Small AM, Read LL, Chao HM, Clelland JD. Branched chain amino acid treatment of tardive dyskinesia in children and adolescents. J Clin Psychiatry. 2004;65:92–96.
67. Schrodt GR, Jr, Wright JH, Simpson R, Moore DP, Chase S. Treatment of tardive dyskinesia with propranolol. J Clin Psychiatry. 1982;43(8):328–331.
68. Seeman P. Clozapine, a fast-off-D2 antipsychotic. ACS Chem Neurosci. 2014;5:24–29.
69. Shamir E, Barak Y, Shalman I et al. Melatonin treatment for tardive dyskinesia: a double-blind, placebo-controlled, crossover study. Arch Gen Psychiatry. 2001;58(11):1049–1052.
70. Shriqui CL, Bradwejn J, Annable L, Jones BD. Vitamin E in the treatment of tardive dyskinesia: A double-blind placebo-controlled study. Am J Psychiatry 1992;149:391–393.
71. Soares KV, McGrath JJ. Vitamin E for neuroleptic-induced tardive dyskinesia. Cochrane Database Syst Rev. 2001;(4)CD000209.
72. Soares-Weiser K, Fernandez HH. Tardive dyskinesia. Semin Neurol. 2007;27:159–169.
73. Solmi M, Pigato G, Kane JM, Correll CU. Treatment of tardive dyskinesia with VMAT-2 inhibitors: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Drug Des Devel Ther. 2018;12:1215–1238.
74. Takeuchi H, Lee J, Fervaha G et al. Switching to clozapine using immediate versus gradual antipsychotic discontinuation: a pilot, double-blind, randomized controlled trial. J Clin Psychiatry. 2017;78(2):223–228.
75. Tammenmaa IA, Sailas E, McGrath JJ, Soares-Weiser K, Wahlbeck K. Systematic review of cholinergic drugs for neuroleptic-induced tardive dyskinesia: a meta-analysis of randomized controlled trials. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2004;28(7):1099–1107.
76. Thai-Cuarto D, O’Brien CF, Jimenez R et al. Cardiovascular profile of valbenazine: analysis of pooled data from three randomized, double-blind, placebo-controlled trials. Drug Saf. 2018;41:429–440.
77. Thaker GK, Nguyen JA, Strauss ME, Jacobson R, Kaup BA, Tamminga CA. Clonazepam treatment of tardive dyskinesia: a practical GABAmimetic strategy. Am J Psychiatry. 1990;147(4):445–451.
78. Vaddadi K, Hakansson K, Clifford J et al. Tardive dyskinesia and essential fatty acids. Int Rev Psychiatry 2006;18:133–143.
79. Vaddadi KS, Courtney P, Gilleard CJ et al. A double-blind trial of essential fatty acid supplementation in patients with tardive dyskinesia. Psychiatry Res 1989;27(3):313–323.
80. Vaddadi KS. Essential fatty acids and neuroleptic drug induced tardive dyskinesia: preliminary clinical observations. IRCS Med Sci 1984;12:678–679.
81. Vijayakumar D, Jankovic J. Drug-induced dyskinesia, part 2: treatment of tardive dyskinesia. Drugs. 2016;76(7):779–787.
82. Wonodi I et al. Naltrexone treatment of tardive dyskinesia in patients with schizophrenia. J Clin Psychopharmacol. 2004;24(4):441–445.
83. Woods SW, Saksa JR, Baker CB, Cohen SJ, Tek C. Effects of levetiracetam on tardive dyskinesia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychiatry. 2008;69(4):546–554.
84. Yahya AS, Khawaja S. Electroconvulsive Therapy as a Treatment for Tardive Dyskinesia. Prim Care Companion CNS Disord. 2021;23(3):20r02775.
85. Zhang WF, Tan YL, Zhang XY, Chan RC, Wu HR, Zhou DF. Extract of Ginkgo biloba treatment for tardive dyskinesia in schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry. 2011;72(5):615–621.
86. Zheng W, Xiang YQ, Ng CH, Ungvari GS, Chiu HF, Xiang YT. Extract of Ginkgo biloba for tardive dyskinesia: meta-analysis of randomized controlled trials. Pharmacopsychiatry. 2016;49(3):107–111.
Количество просмотров: 215
Предыдущая статьяШизотипия и шизофрения: обзор литературы
Следующая статьяИнъекционные антипсихотические препараты пролонгированного действия в России, в современной клинической практике врача-психиатра. Вопросы прикладного практического применения
Прямой эфир