Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№03 2010

Терапия тревожных расстройств у больных сахарным диабетом: перспективы применения пароксетина (обзор литературы) №03 2010

Номера страниц в выпуске:47-50
Сахарный диабет (СД) представляет собой серьезную медико-социальную проблему, что обусловлено его высокой распространенностью, сохраняющейся тенденцией к увеличению числа больных, хроническим течением, определяющим кумулятивный характер заболевания, и высокой инвалидизацией больных.
Therapy of anxiety disorders in patients with diabetes mellitus. Perspectives of using paroxetine (review of literature)

Yu.V.Kovalev, K.A.Zelenin
Izhevsk State Medical Academy
The department of psychiatry, narkology and medical psychology

Введение
Сахарный диабет (СД) представляет собой серьезную медико-социальную проблему, что обусловлено его высокой распространенностью, сохраняющейся тенденцией к увеличению числа больных, хроническим течением, определяющим кумулятивный характер заболевания, и высокой инвалидизацией больных.
По данным разных клинико-эпидемиологических исследований, распространенность патологической тревоги при СД варьирует от 14 до 40%, что в 6–7 раз превышает популяционные показатели [42, 48, 85]. В связи с этим согласно модели «интегративной медицины» [14] лечение должно проводиться не только интернистом: требуется участие психиатра и психотерапевта [15, 16].
Основное место в арсенале лечебных воздействий при тревожных расстройствах принадлежит медикаментозной терапии. Соответственно, вплоть до настоящего времени поиск безопасных лекарственных средств для успешного проведения комплексной терапии тревожных расстройств у больных СД остается важной проблемой. Это связано с клиническим и патогенетическим полиморфизмом тревожных состояний и потребностью в их дифференцированной терапии.
Целью обзора являлась систематизация имеющихся в литературе данных по применению психофармакотерапии у больных СД для лечения тревожных расстройств.
Применение транквилизаторов – производных бензодиазепина
Многие современные исследователи подтверждают эффективность бензодиазепиновых транквилизаторов при лечении тревожно-фобических расстройств [25, 49]. В общемедицинской сети [4] отмечается благоприятное влияние транквилизаторов на тревогу по поводу состояния здоровья.
Предпочтительность использования транквилизаторов для лечения тревожных расстройств у больных СД связана с тем, что при их применении в клинических исследованиях не отмечено отрицательного воздействия на функции печени, почек, эндокринных желез. Отмечается также низкая вероятность взаимодействия с соматотропными препаратами.
При терапии больных СД транквилизаторами отмечено их благоприятное влияние на липидный спектр. Так, S.Okada и соавт. (1994 г.) при лечении в течение 12 нед 20 пациентов СД типа 2 одновременно с уменьшением уровня тревожности выявили увеличение содержания липопротеидов высокой плотности [73]. P.Lustman и соавт. (1995 г.) показано положительное влияние транквилизаторов на контроль гликемии, однако авторы не обнаружили различий в анксиолитической активности между альпразоламом и плацебо [65].
Следует отметить недостаточное количество исследований влияния бензодиазепиновых анксиолитиков на уровень глюкозы крови, причем данные экспериментальных исследований достаточно противоречивы. Так, у крыс с диабетом, вызванным стрептозоцином, обнаружено снижение уровня глюкозы после подкожного введения диазепама, а у здоровых крыс данного явления не зарегистрировано [40]. Аналогичные результаты получены R.Gomez и соавт. (1999 г.), которые гипогликемический эффект диазепама объясняют повышением уровня инсулина в результате действия транквилизатора на бензодиазепиновые рецепторы поджелудочной железы [52]. B.Fehri и соавт. (1994 г.), напротив, после введения диазепама отмечали повышение уровня глюкозы крови натощак у лабораторных животных, что объясняется, по их мнению, усилением адренергических механизмов в ответ на вызванную транквилизатором гипогликемию. Одновременное введение b-адреноблокатора позволяло избежать гипергликемии [47]. В клинических исследованиях при сочетанном применении бензодиазепиновых анксиолитиков с антидиабетическими препаратами отмечено усиление гипогликемического эффект последних, хотя, как полагают авторы, отмеченные изменения не являются клинически значимыми и не приводят к гипогликемии [25].
В связи с риском возникновения зависимости применение транквилизаторов у больных СД имеет ограничения по срокам (продолжительность курсового лечения не должна превышать 3 нед). Резкое прекращение лечения бензодиазепинами даже в терапевтических дозах может спровоцировать тревогу. Возникают трудности при дифференциации психогенной тревоги от фармакогенной [30, 56].
Купирование тревоги у больных СД транквилизаторами в большинстве случаев вызывает временный, симптоматический эффект. Антидепрессанты оказывают более глубокое и стойкое патогенетическое воздействие на тревожно-фобическую симптоматику, обладая собственными анксиолитическим, антифобическим, антиобсессивным и антидепрессивным эффектами, обеспечивающими возможность проведения длительной поддерживающей терапии.

Применение трициклических антидепрессантов
В настоящее время при лечении диабетической полинейропатии с болевым синдромом могут быть использованы трициклические антидепрессанты (ТЦА), например амитриптилин и имипрамин. Именно развитие нежелательных побочных эффектов, вызванных влиянием на вегетативную нервную систему, является одной из наиболее распространенных причин преждевременного прекращения терапии ТЦА. Другой их особенностью при лечении тревожных расстройств у больных СД является негативное влияние на биохимические показатели. Так, P.Goodnick и соавт. (1995 г.) в обзоре исследований, посвященных применению ТЦА при СД, отметили, что ТЦА приводят к повышению уровня глюкозы крови на 150% [54].
При терапии ТЦА врачам необходимо учитывать, что усиление аппетита приводит к увеличению массы тела этих пациентов, многие из которых и так страдают ожирением. В исследовании R.Deshmukh и K.Franco (2003 г.) масса тела пациентов, получавших терапию амитриптилином, в среднем увеличилась на 2,25 кг за 6 мес [45].
Не меньшего внимания заслуживает неблагоприятное воздействие ТЦА на сердечно-сосудистую систему, патология которой часто осложняет течение СД. Отмеченные при терапии осложнения (ортостатическая гипотензия и нарушения ритма сердца) следует учитывать при комплексной терапии [6]. При наличии сердечно-сосудистых осложнений у больных СД типа 2 применение ТЦА вследствие их негативного влияния на проводящую систему сердца крайне нежелательно. Назначение этих препаратов в терапевтических дозах сопровождается удлинением интервалов PQ, QRS и QT, что объясняется их хининоподобной активностью, особенно у пациентов с исходными нарушениями проводимости. Резкое угнетение активности парасимпатической нервной системы приводит к тахикардии и появлению эктопических импульсов, поэтому не стоит их также назначать пациентам, у которых высок риск развития ишемической болезни сердца [19].
У пожилых пациентов с СД типа 2 применение ТЦА ограничено в связи с кардиотоксичностью и отрицательным влиянием на когнитивные функции. Кроме того, ТЦА способны вступать в клинически значимые лекарственные взаимодействия с препаратами разных фармакологических классов, в том числе с широко применяемыми у больных СД антигипертензивными средствами, антикоагулянтами и антиагрегантами, что затрудняет проводимую терапию [27]. Например, при совместном применении с ТЦА b-адреноблокаторов, используемых для лечения стенокардии и артериальной гипертонии у больных СД, возможно развитие гипертонических кризов. Обратный эффект в виде ортостатической гипотензии может выявляться при монотерапии имипрамином [81].

Применение ингибиторов моноаминоксидазы
Значительная выраженность побочных эффектов не позволяет рекомендовать необратимые ингибиторы моноаминоксидазы для применения у больных СД в связи с тем, что они могут потенцировать вызванную инсулином гипогликемию, уменьшать резистентность к производным сульфонилмочевины, в частности усиливать эффект глибенкламида и других сахароснижающих препаратов, что приводит к учащению и увеличению тяжести гипогликемических состояний [5, 8].
Минимальный спектр побочных эффектов и лекарственного взаимодействия позволяет рекомендовать один из обратимых ингибиторов моноаминоксидазы типа А – пиразидол – для лечения тревожных расстройств у пожилых пациентов с СД [26].
Использование другого представителя обратимых ингибиторов моноаминоксидазы – моклобемида для лечения тревожных расстройств у больных СД нежелательно в связи с тем, что он противопоказан при тревожных и ажитированных состояниях [17], а также в связи с его гипергликемическим действием [53].

Применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина
Данные многочисленных исследований свидетельствуют о высокой эффективности селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина для лечения хронического болевого синдрома при диабетической нейропатии [46, 58, 62, 75]. Улучшение состояния и уменьшение выраженности болевого синдрома имеет дозозависимый характер, отмечается в конце 2-й недели терапии при применении как дулоксетина [51], так и венлафаксина [59]. По противоболевому действию данные препараты превосходят селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), причем этот эффект не зависит от наличия сопутствующей депрессии [35].
У больных СД старше 65 лет [86] терапия дулоксетином характеризуется хорошей переносимостью, а также положительным влиянием на уменьшение массы тела [72]. При этом у больных СД не отмечено отрицательного влияния дулоксетина на сердечно-сосудистую систему: на уровень артериального давления и частоту сердечных сокращений [84] даже при наличии сопутствующих макрососудистых осложнений [88].
Однако применение венлафаксина может вызывать нарушения сердечного ритма, поэтому у этих пациентов необходим мониторинг электрокардиограммы [38].
Имеются отдельные сообщения о развитии тахикардии и артериальной гипертонии при применении милнаципрана (особенно на фоне приема высоких доз препарата), что крайне нежелательно у больных СД [89]. Симпатикотонические эффекты, наблюдаемые при приеме милнаципрана (потливость, чувство жара, дизурия) [71], сходны с проявлениями СД и тревоги, что затрудняет адекватную оценку динамики эндокринных и аффективных нарушений в процессе терапии.
Недостатком этой группы лекарственных препаратов является более выраженная по сравнению с СИОЗС инициальная тревога, а развитие побочных эффектов приводит к отказу от терапии у 11,3–26% соматически больных [20, 72].

Применение СИОЗС
Нужно отметить, что данные о влиянии СИОЗС на биохимические показатели противоречивы. Так, по наблюдениям P.Goodnick и соавт. (1995 г.), СИОЗС могут уменьшить уровень глюкозы крови на 30% [54]. Возможным объяснением этого, по мнению G.Salmon (1995 г.), является влияние СИОЗС на гипоталамо-надпочечниковую ось и снижение секреции глюкокортикоидов, обладающих контринсулярным эффектом [78]. M.Deeg и E.Lipkin (1996 г.) рекомендуют контролировать уровень глюкозы и дозу сахароснижающих препаратов у пациентов, принимающих СИОЗС, во избежание гипогликемических состояний [43]. Противоположные результаты приводят P.Lustman и соавт. (2000 г.), которые в клиническом исследовании провели лечение больных СД флуоксетином в средней дозе 40 мг/сут в течение 8 нед [64]. Положительный эффект терапии отмечался у всех пациентов, на уровень гликемии терапия не влияла.
V.Briscoe и соавт. (2008 г.) обнаружили снижение частоты гипогликемий у больных СД типа 1 при применении флуоксетина, что авторы объясняют усилением метаболических контррегуляторных механизмов во время умеренной гипогликемии у этих пациентов [36]. Немаловажным является положительное влияние на уровень гликированного гемоглобина: при терапии сертралином P.Lustman и соавт. (2006 г.) отметили снижение его уровня на 0,4±1,4% (р=0,002) [63].
Данные относительно влияния СИОЗС на инсулинорезистентность неоднозначны. В экспериментальных исследованиях на мышах Y.Levkovitz и соавт. (2007 г.) отметили индуцирование инсулинорезистентности и метаболического синдрома препаратами группы СИОЗС [61]. Механизмы этого явления авторы затруднялись описать. Противоположные результаты получены на клиническом материале B.Weber-Hamann и соавт. (2006 г.): после лечения пароксетином отмечено увеличение чувствительности к инсулину у пациентов с депрессией, не страдающих диабетом [87].
У больных СД, имеющих сердечно-сосудистые осложнения и артериальную гипертонию, СИОЗС практически не влияют на артериальное давление и не вызывают явлений ортостатизма [66, 76].
Флуоксетин (при достаточно длительном приеме) приводит к снижению аппетита и может вызывать уменьшение массы тела у больных СД [37]. Воздействие других СИОЗС (пароксетин, сертралин, флувоксамин) на массу тела не столь значительно.
Следует отметить, что СИОЗС существенно различаются по клиническим и психофармакологическим характеристикам. Отмечаются потенциальные преимущества пароксетина перед сертралином и флуоксетином при лечении тревожных расстройств у больных СД.

Применение пароксетина
Пароксетин (паксил, адепресс и др.) среди селективных серотонинергических антидепрессантов является мощным и наиболее специфическим блокатором обратного захвата серотонина. Особенностью применения пароксетина является эффективность при наличии тревожно-фобических расстройств, а также при соматической отягощенности сердечно-сосудистыми, эндокринными заболеваниями и патологией паренхиматозных органов. Причем отсутствию побочных мускариновых эффектов и явлений кумуляции придается ведущее значение [17, 31].
Серьезным преимуществом пароксетина является его незначительное влияние на сердечно-сосудистую систему, что позволяет использовать препарат у пациентов с СД типа 2, страдающих кардиоваскулярными заболеваниями.
Пароксетин, обладая анксиолитическим действием, способствует устранению тревожных расстройств при СД [55].
Помимо противотревожного действия у больных СД с полинейропатией и хроническим болевым синдромом, пароксетин способствует облегчению боли. Причем аналгезирующий эффект препарата проявляется независимо от его антидепрессивной и анксиолитической активности как при наличии сопутствующих психических расстройств, так и без таковых [68]. Механизм аналгезирующего действия пароксетина до конца не ясен. Предполагают, что он связан с удлинением норадренергической и серотонинергической синаптической активности. Кроме того, препарат способен потенцировать действие эндогенных опиатных пептидов и анальгетиков [82]. S.Giannopoulos (2007 г.) указывает на больший по сравнению с традиционно применяемым габапентином аналгезирующий эффект пароксетина для лечении болевого синдрома при диабетической полинейропатии [50].
В литературе описаны лишь отдельные случаи развития гипогликемий при применении пароксетина [79]. В слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании показана способность пароксетина повышать чувствительность к инсулину и улучшать контроль гликемии у женщин с СД типа 2 и сопутствующими тревожно-депрессивными расстройствами [74]. Результаты этого исследования позволили авторам рекомендовать включение пароксетина в стандарты лечения СД типа 2 даже у тех пациентов, которые в полной мере не соответствуют критериям назначения антидепрессивной терапии.
Из недостатков пароксетина можно отметить большую частоту диспептических расстройств, сексуальных дисфункций [2].
Данные приведенных исследований указывают на то, что пароксетин является высокоэффективным средством для лечения тревожных расстройств у больных СД. Препарат характеризуется как анксиолитической, так и антидепрессивной активностью с незначительным числом и нерезкой выраженностью побочных эффектов, имеет более благоприятный спектр взаимодействий с медикаментозными средствами, применяемыми при лечении СД. Все это свидетельствует о возможности широкого применения пароксетина при лечении тревожных расстройств у больных СД.

Сведения об авторах:
Ковалев Юрий Владимирович – д-р мед. наук, зав. каф. психиатрии, наркологии и медицинской психологии Ижевской государственной медицинской академии (kov6161@mail.ru)
Зеленин Кирилл Андреевич – очный аспирант каф. психиатрии, наркологии и медицинской психологии Ижевской государственной медицинской академии (kup@inbox.ru)
Список исп. литературыСкрыть список
Количество просмотров: 1360
Предыдущая статьяВенлаксор (венлафаксин) в психосоматике (обзор литературы)
Следующая статьяФлувоксамин при лечении климактерических расстройств у японских женщин (реферат)
Прямой эфир