Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№04 2012

Коморбидность депрессии, тревоги и ишемической болезни сердца (обзор литературы). Часть 2 №04 2012

Номера страниц в выпуске:38-44
Одним из важных аспектов коморбидности ишемической болезни сердца (ИБС) и депрессии считается иммунное воспаление, постулируемое цитокиновой гипотезой депрессии (Z.Kronfol, 2002; C.Weisse, 1992). В основе этой гипотезы лежит предположение о том, что депрессия может возникать вследствие секреции провоспалительных цитокинов, ассоциированных с активацией иммунной системы. Популярной версией цитокиновой гипотезы депрессии стала идея о развитии цитокиновой активации непосредственно в мозге. В соответствии с этой моделью иммунное воздействие на периферии вызывает синтез или появление цитокинов и их рецепторов в паренхиме мозга, что может приводить к хроническому, локальному воспалительному процессу в областях мозга, ответственных за депрессивные симптомы (J.Licinio, 1997). При этом преимущественно обсуждается участие монокинов, к которым относятся интерлейкин-1 (ИЛ), ИЛ-6 и фактор некроза опухоли-a.
Comorbidity of coronary heart disease and anxiety-depressive
disorders (literature review). Part 2

S.N.Kozlova
Federal Centre of Heart, Blood and Endocrinology named V.A.Almazov, St.-Petersburg

Значение иммунного воспаления у больных с ишемической болезнью сердца с коморбидными депрессивными нарушениями
Одним из важных аспектов коморбидности ишемической болезни сердца (ИБС) и депрессии считается иммунное воспаление, постулируемое цитокиновой гипотезой депрессии (Z.Kronfol, 2002; C.Weisse, 1992). В основе этой гипотезы лежит предположение о том, что депрессия может возникать вследствие секреции провоспалительных цитокинов, ассоциированных с активацией иммунной системы. Популярной версией цитокиновой гипотезы депрессии стала идея о развитии цитокиновой активации непосредственно в мозге. В соответствии с этой моделью иммунное воздействие на периферии вызывает синтез или появление цитокинов и их рецепторов в паренхиме мозга, что может приводить к хроническому, локальному воспалительному процессу в областях мозга, ответственных за депрессивные симптомы (J.Licinio, 1997). При этом преимущественно обсуждается участие монокинов, к которым относятся интерлейкин-1 (ИЛ), ИЛ-6 и фактор некроза опухоли-a.
Первые сообщения об иммунных аномалиях у лиц с депрессией появились около 30 лет назад, но полученные результаты были неоднозначны. В ранних исследованиях приводятся указания на снижение иммунной функции у пациентов с депрессией (C.Weisse, 1992), в более поздних источниках предполагается иммунная активация (Z.Kronfol, 2002).
В ряде обзоров сообщалось, что большая депрессия ассоциируется с повышением уровня так называемых позитивных острофазовых белков в плазме крови: гаптоглобина, церулоплазмина, С-реактивного белка, гемопексина, a1-антитрипсина, a1-гликопротеиновой кислоты и понижением «негативных» острофазовых белков: трансферрина, альбумина, ретинол-связывающего белка (М.Maes, 1995; Z.Kronfol, 2002). Эти данные легли в основу представления о том, что хроническая депрессия ассоциируется с хроническим воспалительным процессом (М.Maes, 1995), с которым согласуются и сообщения о пациентах с депрессией, демонстрирующих повышение концентрации воспалительных маркеров, таких как простагландин (J.Lieb и соавт., 1983) и комплемент (Z.Kronfol, 1989).
R.Smith первым предположил, что депрессия ассоциируется с повышенной секрецией цитокинов, особенно ИЛ-1, макрофагами (R.Smith, 1991). В литературе встречаются сообщения о повышенной циркуляции лейкоцитов (Z.Kronfol, 1989), активированных Т-клеток (M.Maes, 1992) и повышении уровня цитокинов при депрессивных расстройствах (Z.Kronfol, 2002). В плазме и моче депрессивных пациентов зарегистрировано повышение неоптерина – маркера активации клеточно-опосредованного иммунитета (D.Duch и соавт., 1984). Однако другие авторы не нашли доказательств, касающихся иммунной активности при депрессии (R.Landman и соавт., 1999; B.Natelson и соавт., 1999).
У лиц, страдающих заболеваниями, ассоциированными с иммунной активацией, повышена частота депрессий, что рассматривается в качестве возможной причины корреляции между депрессией и иммунными процессами. Так, депрессия обнаруживалась при таких аутоиммунных заболеваниях, как ревматоидный артрит (C.Dicknes и соавт., 2002), различных аллергических заболеваниях (P.Marshall, 1993), рассеянном склерозе (S.Minden, R.Schiffer, 1990). В то же время депрессивные расстройства встречаются и при патологиях, характеризующихся угнетением иммунной функции, в частности при инфекционных и онкологических болезнях. Данные по корреляции между депрессией и иммунной активацией или плазменной концентрацией цитокинов у больных с аутоиммунными или воспалительными заболеваниями немногочисленны и достаточно противоречивы (T.Pollmacher, 2002), что исследователи связывают с методологическими проблемами и сложностью биологических механизмов (Z.Kronfol, 2002).
По данным некоторых авторов (J.Griffiths и соавт., 1997; B.Owen и соавт., 2001), уровень ИЛ у депрессивных больных повышен, что не получило подтверждения в других работах (F.Brambilla и соавт., 1998). Недавнее исследование выявило повышенный уровень ИЛ-1b и пониженный уровень ИЛ-6 в цереброспинальной жидкости пациентов, страдающих депрессией (J.Levine и соавт., 1999), причем уровень цитокина коррелировал с выраженностью аффективного расстройства.
В экспериментальных исследованиях показано, что введение липополисахарида или ИЛ-1 вызывает нарушения поведения, определяемые термином «болезнь поведения» (S.Kent и соавт., 1999). R.Smith первым отметил, что введение ИЛ-1 вызывает не только изменение поведения, характерное для депрессии, но и активацию гипоталамо-гипофизо-надпочечниковой оси (R.Smith, 1991). Еще в 1986 г. H.Besedovsky сообщал о потенциальной активации этой оси посредством ИЛ-1 (H.Besedovsky и соавт., 2003).
В результате иммунной стимуляции активируются кортикотропинрелизинг факторсодержащие нейроны паравентрикулярных ядер гипоталамуса с последующей секрецией адренокортикотропного гормона – АКТГ (M.Silverman и соавт., 2003). ФНО-a и ИЛ-6 способны активировать ось в гораздо меньшей степени (M.Silverman и соавт., 2003). Однако активация оси выявляется лишь у 50–70% пациентов (A.Strohle, F.Holsboer и соавт., 2003).
Следует отметить, что цитокиновая теория депрессии имеет точки соприкосновения с серотониновой теорией. Суть этого явления заключается в том, что некоторые инфекции могут индуцировать депрессию вследствие снижения уровня триптофана – предшественника серотонина. Вирусные инфекции способствуют тому, что ИЛ-2, интерфероны g и a индуцируют активацию фермента – индоламина 2,3-диоксигеназы, который разрушает триптофан. Низкий уровень триптофана ассоциируется с депрессией, так как это может в последующем ограничивать синтез серотонина (A.Coppen, K.Wood, 1978).
Ассоциируется ли депрессия с ростом воспаления у лиц с ИБС? В литературе мало работ, посвященных анализу этой проблемы. Известны результаты одного исследования – Heart and Soul Study (M.Whooley и соавт., 2007), в котором уровни ИЛ-6 и фибриногена не были связаны с симптомами депрессии. Противоречия полученных данных первоначальной гипотезы объясняются авторами возрастными статистически достоверными межгрупповыми различиями между пациентами сравниваемых выборок и многообразием коморбидной патологии.
Применительно к когорте больных с ИБС с коморбидными нарушениями настроения S.Mosovich и соавт. (2008 г.) предлагают рассмотреть стресс, который запускает цепочку локальных и системных событий, опосредованных иммунными клеточными мессенджерами, ведущими к развитию нейротоксичности и снижению продукции серотонина.

Место активации гипоталамо-гипофизарной и симпатоадреналовой систем у больных с ИБС с коморбидными депрессивными расстройствами
Следующей группой факторов, возможно, участвующих в патогенезе как ИБС, так и депрессии, является стресс и активация оси гипоталамус–гипофиз–кора надпочечников и симпатоадреналовой системы. В ответ на стресс нейроны гипоталамуса, вырабатывающие кортикотропинрилизинг-фактор, увеличивают высвобождение и синтез АКТГ из гипофиза, что в свою очередь может способствовать гиперкортизолемии и гиперкатехоламинемии.
В 1976 г. B.Caroll впервые выполнил дексаметазоновый тест, который в дальнейшем стал использоваться и для оценки супрессии кортизола у лиц с эндогенной депрессией (B.Carroll, G.Curtis, J.Mendels, 1976). При этом оказалось, что кортизол не подавляется приемом дексаметазона примерно у 50% больных, страдающих депрессивными нарушениями, что доказывает гиперсекрецию кортизола у данной группы пациентов (G.Asnis и соавт., 1987). В исследованиях, постулирующих гиперактивность гипоталамо-гипофизарной системы у больных с депрессией, было показано, что у таких пациентов повышен уровень кортикотропинрилизинг-фактора в цереброспинальной жидкости, отмечены гиперкортизолемия и увеличение надпочечников (P.Plotsky и соавт., 1998; L.Arborelius и соавт., 1999). Повышенный уровень кортикотропинрилизинг-фактора был обнаружен в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса при депрессии (F.Raadsheer и соавт., 1995). В эксперименте при введении этого гормона интрацеребровентрикулярно крысам или обезьянам поведение животных менялось, появлялись признаки депрессии: cнижались аппетит, сексуальная активность, развивалась бессонница (J.Glowa, P.Gold, 1998; D.Sirinathsinghji и соавт., 1983). Гиперкортизолемия в свою очередь может приводить к развитию атеросклероза и артериальной гипертензии, а также ускоряет повреждение сосудистого эндотелия (A.Colao и соавт., 1999). В то же время в ряде исследований связь между депрессией и повышенным уровнем секреции кортизола не подтвердилась (J.Schlechte и соавт., 1986; H.Anisman и соавт., 1999).
В качестве доказательства симпатоадреналовой активности при депрессии рассматривалось повышение норадреналина плазмы (P.Gold и соавт., 2000; T.Johnston и соавт., 1999), хотя эта ассоциация обнаружена также не во всех исследованиях (R.Carney и соавт., 1999; C.Kelly, S.Cooper, 1998). Приводятся данные о том, что у пациентов – не супрессоров к дексаметазоновому тесту выявлена достоверно более высокая концентрация норадреналина, чем у супрессоров (A.Roy и соавт., 1987).
Избыток катехоламинов в свою очередь приводит к вазоконстрикции, активации тромбоцитов и тахикардии, что играет известную роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний (W.Remme, 1998). В частности, тахикардия ассоциируется с внезапной смертью, ишемией миокарда, артериальной гипертензией, нарушениями ритма и сердечной недостаточностью (P.Palatini, S.Julius, 1997; W.Kannel и соавт., 1987). Таким образом, предполагается, что гипоталамо-гипофизарная и симпатоадреналовая системы могут быть одним из звеньев связующей цепи между ИБС и депрессивными нарушениями.

Роль нейрональной пластичности, церебральной гипоперфузии и когнитивной дисфункции у больных с ИБС с коморбидными депрессивными нарушениями
Головной мозг рассматривается в настоящее время как открытая самосохраняющаяся динамическая система, которая формирует свои структурные и функциональные особенности, исходя из взаимодействия генов и факторов окружающей среды (P.Fosatti и соавт., 2004). Фундаментальные взаимозависимые каскады процессов развития поддерживают выживаемость нейронов на протяжении всей жизни. Термин «нейропластичность» суммирует эти процессы, подразумевая возможность мозга адаптироваться к меняющимся внутренним и внешним условиям (P.Fosatti и соавт., 2004). Нейрональная пластичность у взрослых реализуется на клеточном уровне путем модификации роста дендритов и аксонов, синаптическим ремоделированием, образованием новых синапсов – синаптогенезом (M.Mesulam, 1999). Эти процессы напрямую зависят от влияния нейротрофических факторов (нейротрофинов) – группы белков, к которым прежде всего относятся фактор роста нервной ткани (NGF) и мозговой нейротрофический фактор – BDNF (A.Patapoutian, L.Reichardt, 2001).
BDNF – самый значимый физиологический фактор выживания, играющий определенную роль в нарушениях настроения (F.Angelucci и соавт., 2004). BDNF реализует свое нейротрофическое действие и нейропротективный эффект через связывание с рецепторами тирозинкиназы, митогенактивированный протеинкиназный сигнальный путь и активацию экспрессии bcl-2 – антиапоптозного протеина, регулирующего процессы клеточной смерти через контроль конечного числа нейронов и глиальных клеток в центральной и периферической нервной системе (J.Yuan, B.Yankher, 2000). BDNF играет роль трофической поддержки для выживания клетки, но его нейропротективный эффект объясняется в большей степени ингибированием каскада реакций клеточной гибели (P.Fossati и соавт., 2004).
По данным последних исследований, существует ассоциативная связь между депрессивными нарушениями и уровнем BDNF, выявленная у больных с тяжелой депрессией (F.Karege и соавт., 2002). В эксперименте длительное введение антидепрессантов повышает экспрессию BDNF в лимбических структурах и в гиппокампе (M.Nibuya и соавт., 1995; M.Nibuya и соавт., 1996).
В настоящее время выдвинута теория нарушенной нейропластичности («нейротоксическая гипотеза») депрессии, согласно которой патогенез аффективного расстройства связывается с нарушением структурной и функциональной пластичности и упругости клеток нейрональной сети, образованной нейронами префронтальной коры, коры поясной извилины, миндалины и гиппокампа (H.Manji и соавт., 2003). При этом повторные эпизоды депрессии могут оказывать еще большее негативное влияние на структурную и функциональную пластичность этих элементов (P.Fosatti и соавт., 2004). Предполагается, что депрессия является результатом невозможности формирования адаптивного ответа на стимулы окружающей среды из-за нарушений нейропластичности: атрофия и потеря нейронов и глиальных клеток ведет как к структурным, так и нейрохимическим нарушениям. Эта гипотеза дополняет предшествующие представления о патофизиологии депрессии, касающиеся роли нейротрансмиттеров и дисфункции оси гипоталамо-гипофизарной и симпатоадреналовой систем.
С тех пор как стало известно, что гиппокамп является одной из главных структур, вовлеченных в процесс запоминания, высказываются предположения о том, что изменения пластичности гиппокампа ответственны за когнитивные нарушения, имеющие место при депрессии (T.Madsen и соавт., 2003). В других работах было показано снижение объема гиппокампа у депрессивных пациентов и прогрессирование атрофии гиппокампа при рекуррентной депрессии (Y.Sheline и соавт., 1996; Y.Sheline и соавт., 2003). Обнаруженные параллельно структурные изменения миндалины (Т.Frodl и соавт., 2003) могут быть причиной тревожных симптомов, часто ассоциированных с депрессивными нарушениями.
Одновременно с этими данными появилась информация о том, что у пожилых пациентов с депрессией имеются субкортикальные изменения по типу избыточного уплотнения белого вещества (K.Krishnan и соавт., 1997; J. de Groot и соавт., 2000). Эти данные привели к попытке сформулировать «васкулярную» гипотезу депрессии (K.Krishnan и соавт., 1997; G.Alexopoulos и соавт., 1997). Предполагается ассоциация депрессии с цереброваскулярной болезнью и сердечно-сосудистыми факторами риска – возраст, курение, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия (J.Breeze и соавт., 2003). Исследователи показали, что у больных с депрессией есть определенные изменения в токе крови и метаболизме глюкозы в различных мозговых структурах (A.Graff-Guerrero и соавт., 2004).
Результаты исследований, полученных с помощью позитронно-эмиссионной томографии и однофотонной томографии головного мозга, позволяющие оценить характер церебральной перфузии и мозговой активности при депрессии, противоречивы.
В одних исследованиях выявлено снижение метаболизма в дорсолатеральной префронтальной коре (L.Baxter и соавт., 1989; D.Ebert, 1991), в других – повышение в вентральной префронтальной коре (D.Ebert, 1991; W.Drevets, 1990). Кора поясной извилины ассоциируется с большой депрессией, но эти изменения непостоянны. Так, и повышение, и понижение церебральной активности в этой зоне были найдены после терапии антидепрессантами, и этим изменениям сопутствовало клиническое улучшение (O.Bonne и соавт., 1996; M.Buchsbaum и соавт., 1997). В литературе приводятся сообщения о снижении активности мозга в базальных ганглиях (M.Buchsbaum и соавт., 1997), теменных и височных областях (A.Brody, 2001).
В нескольких исследованиях оценивалась прямая связь между церебральной активностью и выраженностью депрессии. M.Austin и соавт. (1992 г.) выявили положительную корреляцию между эндогенной депрессией, оцененной по Ньюкастлской шкале, и церебральным кровотоком в билатеральной передней коре поясной извилины, правой задней коре поясной извилины, левой лобной коре, левой теменной коре, правом хвостатом ядре и левом таламусе. Авторы сообщают также об отрицательной корреляции между суммарным баллом по шкале депрессии Гамильтона и кровотоком в правой лобной области и скорлупе чечевидного ядра справа.
C.Bench и соавт. (1993 г.) приводят данные о положительной корреляции между уровнем тревоги и церебральным кровотоком в билатеральной задней коре поясной извилины и нижней области обеих теменных долей и положительной корреляции между когнитивными способностями и кровотоком в левой медиальной префронтальной коре. С другой стороны, психомоторная ретардация и депрессивное настроение обратно коррелировали с церебральным кровотоком в левой дорсолатеральной префронтальной коре и левой ангулярной извилине.
R.Dolan и соавт. (1994 г.) показали, что между когнитивной функцией и кровотоком в левой медиальной префронтальной коре и передней коре поясной извилины существуют положительные корреляции; H.Abercrombie и соавт. (1998 г.) выявили те же зависимости между метаболизмом в правой височной миндалине и негативным аффектом; K.Embeier и соавт. указали в своих работах об отрицательной корреляции между депрессией и перфузией в правой задней поясной извилине, правой передней поясной извилине, левой прецентральной извилине и левой парагиппокампальной извилине. По данным авторов, тревожная депрессия отрицательно коррелирует с перфузией в правой супрамаргинальной извилине, верхней и медиальной правой фронтальной извилине и билатеральной нижней фронтальной извилине (K.Embeier и соавт., 1997).
Другая область, в которой оценивалась перфузия мозга – инсула, связана с симптомами ажитации и потери массы тела. Корреляция при этом также со знаком «минус» (A.Graff-Guerrero и соавт., 2004). Симптомы вины и психической тревоги коррелируют с передней и медиальной корой поясной извилины. Существует общее представление о том, что кора поясной извилины – это структура, регулирующая модуляцию эмоций (H.Mayberg, 1997), и от ее активности зависит выраженность депрессивных симптомов и даже ответ на антидепрессивную терапию (O.Bonne и соавт., 1996; M.Buchsbaum и соавт., 1997).
Большинство исследователей согласны с тем, что при большой депрессии существует повреждение во фронто-кортикальной и лимбической структурах (H.Mayberg, 1997; W.Drevets, 2000). Иные результаты могут быть последствиями разных факторов, среди которых в качестве основного выделяется типологическая гетерогенность депрессивных синдромов, при этом большое значение имеет каждый депрессивный симптом в отдельности (C.Costello, 1992). Противоречивость результатов может также объясняться тем, что в исследованиях участвовали больные разного возраста и у более молодых пациентов не выявлялось снижения мозгового кровотока и метаболизма (C.Biver и соавт., 1994; W.Drevets и соавт., 1994).
Ассоциация между активностью в правой дорсолатеральной фронтальной коре и тяжестью депрессии сообщается в ряде исследований, и в большинстве случаев речь идет об отрицательных корреляциях (M.Austin и соавт., 1992; C.Bench и соавт., 1993; K.Ebmeier и соавт., 1997). Предполагается, что дорсолатеральная фронтальная кора – фундаментальная мозговая структура, сопряженная с патогенезом депрессии.

Возможные линии коморбидности ИБС и тревожных расстройств
Тревога: механизмы развития, связь с ИБС
Патогенез тревожных расстройств до конца не изучен. Существуют различные теории патологической тревоги: психодинамическая, когнитивно-поведенческая и наиболее современная – нейробиологическая.
Психодинамическая теория основана на представлении о тревоге как о некоем предупреждающем сигнале, который мобилизует ресурсы организма человека перед лицом опасности (R.Glick, 1995). Когнитивно-поведенческая теория рассматривает тревогу как гипертрофированную реакцию на воспринимаемую угрозу, причем степень опасности преувеличивается, а собственные возможности недооцениваются (H.Kaplan и соавт., 1994). Нейробиологическая концепция, в основе которой лежит представление о том, что миндалина головного мозга – ключевая структура интеграции интероцептивных и экстероцептивных стимулов и нарушения процессов афферентных и эфферентных импульсов с последующим развитием автономных, аффективных, когнитивных и эндокринных компонентов тревоги (A.Godbard, D.Charney, 1997; M.Davis, 1999).
Исследования, посвященные коморбидности ИБС с тревожными расстройствами, немногочисленны. В обзоре D.Kubzansky и соавт. (1998 г.) приводится гипотеза потенциальных механизмов ассоциации тревоги и ИБС, к которым авторы относят особенности образа жизни, прогрессирующий атеросклероз, электрическую нестабильность миокарда и повреждение атеросклеротической бляшки или тромбоз.
Тревожные расстройства ассоциируются с нарушением сна, снижением физической активности, неправильным питанием, курением, употреблением алкоголя и приемом разных лекарств (C.Hayward, 1995; S.Tilley, 1987; C.Taylor и соавт., 1987; R.Pohl и соавт., 1992; N.Breslau и соавт., 1991; M.Fisher и соавт., 1991; D. La Porte, 1990).
В работе S.Barger и соавт. (2005 г.) показано, что генерализованное тревожное расстройство – независимый фактор риска ИБС. В работе N.Schneidermann (1987 г.) показано, что у пациентов с паническими атаками среди факторов риска преобладает табакокурение. Продемонстрирована связь между тревогой и атеросклеротическим процессом через изменение артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС) (H.Middleton, 1990; R.Hoehn-Saric и соавт., 1991; D.Clark и соавт., 1990). В ряде работ сообщается, что тревога является предиктором последующего повышения АД (C.Jenkins и соавт., 1983; C.Pernini и соавт., 1991; J.Markovitz и соавт., 1991).
Влияние тревоги на прогрессирование атеросклероза объясняется стресс-индуцированным повышением активности симпатической нервной системы с последующим высвобождением катехоламинов (N.Schneidermann, 1987), повышением АД и ЧСС (D.Clark и соавт., 1990) и возможной связью с развитием гиперхолестеринемии (W.Bajwa и соавт., 1992).
Высвобождение катехоламинов может вести к повышению уровня жирных кислот, что впоследствии способствует агрегации тромбоцитов, пролиферации мышечных клеток и отложению липидов в области эндотелия сосудов (N.Schneidermann, 1987). Показано, что у лиц с паническими нарушениями достоверно выше уровень холестерина (C.Hayward и соавт., 1989; W.Bajwa, 1992), хотя получены и противоположные результаты (M.Tancer и соавт., 1990).
В основе ассоциации тревоги и электрической нестабильности миокарда могут лежать как желудочковые аритмии (C.Katz и соавт., 1985), так и нарушение автономного сердечно-сосудистого контроля со снижением вариабельности сердечного ритма (B.Friedman и соавт., 1993). В работе C.Katz и соавт. (1985 г.) при сравнении сопоставимых по полу и возрасту групп установлено, что больные с нарушениями ритма и без инфаркта миокарда в анамнезе имеют более высокий уровень тревоги.
В некоторых исследованиях было показано, что сниженная вариабельность сердечного ритма ассоциируется с социальным подавлением, способствующим развитию паники и других тревожных нарушений (E.Miyawaki, C.Salzman, 1991; B.Friedman и соавт., 1993; R.Carney и соавт., 1988). Выявлена даже ассоциация между непатологическим уровнем тревоги и снижением вариабельности сердечного ритма (R.Offerhaus, 1980; M.Pagani, 1991; B.Fuller, 1992).
Еще одним «мостиком», связывающим тревожные расстройства с ИБС, может быть «триггерная» гипотеза, суть которой заключается в том, что под влиянием тревоги и последующей гипервентиляции развивается коронарный вазоспазм (K.Rasmussen и соавт., 1986), повреждение атеросклеротической бляшки коронарной артерии с последующим возможным развитием острого коронарного синдрома, включая внезапную сердечную смерть (M.Davies и соавт., 1984).
Обсуждается также роль агрегации тромбоцитов, которая может развиваться на фоне внешних стрессорных факторов (S.Levine и соавт., 1985; H.Mest и соавт., 1982). Прямых доказательств этой гипотезы пока не получено. В ряде исследований приводятся данные о том, что публичные выступления, экзамены, медицинские процедуры часто ассоциируются с тревогой, при этом обнаружена повышенная тромбоцитарная агрегация (R.Neiss, 1988; H.Leventhal и соавт., 1993).

Тревожная депрессия: коморбидный вариант аффективных нарушений настроения, ассоциация с ИБС
Тревожные расстройства нередко сочетаются с депрессивными состояниями, в том числе и у больных с ИБС. Высокая коморбидность тревожных и депрессивных расстройств, по мнению исследователей (D.Klein, L.Riso, 1993; B.Kenneth, S.Franklin, 2004), свидетельствует об этиологических взаимосвязях между этими категориями. В Национальном исследовании коморбидности в США были получены данные о том, что у 59,2% лиц в течение жизни и у 57,5% в течение года депрессии сочетались с тревожными расстройствами (R.Kessler и соавт., 2003). В 2 других исследованиях этот показатель составляет 58,3 и 35,8% соответственно (D.Katzelnick и соавт., 2001; M.Stein и соавт., 1999).
Такие состояния часто сопровождаются социальной дезадаптацией пациентов, снижением уровня активности, хронификацией симптоматики и возрастанием риска развития более тяжелых психических расстройств (R.Zinbarg и соавт., 1994). В подобных случаях наблюдается снижение эффективности тимоаналептической терапии (P.Clayton и соавт., 1992). Присоединение к собственно депрессивным проявлениям выраженной тревоги или ажитации сопряжено с повышением частоты самоубийств (J.Fawcett, 1997).
Выделяется общий для пациентов с тревогой и депрессией «невротический фактор» (P.Tyrer, 1989), включающий чувство неполноценности и отвержения, деморализацию, застенчивость и общий аффективный дистресс (L.Clark, D.Watson, 1991).
Получены также генетические и нейробиологические доказательства того, что связь между тревожными и депрессивными расстройствами реализуется не только на клиническом, но и на патофизиологическом уровне, включая генетический (K.Kendler и соавт., 1987). Согласно модели S.Paul (1988 г.) тревожные расстройства связаны с гиперактивностью норадренергических систем и расторможением ингибирующих эффектов ГАМКергических нейротрансмиттерных систем. В случае хронификации патологической тревоги чрезмерная активность определенных моноаминовых систем может приводить к снижению уровней норадреналина и серотонина и в результате – к развитию депрессии.
Одинаково высокая эффективность антидепрессантов при терапии тревожных и депрессивных расстройств является еще одним подтверждением общих нейробиологических факторов этих состояний.

Медикаментозная коррекция тревожно-депрессивных расстройств у больных с ИБС
Cелективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) пришли на смену трициклическим антидепрессантам и стали стандартом в терапии 1-й линии депрессивных состояний (D.Morris и соавт., 2008). Такая предпочтительность связана прежде всего с благоприятным профилем переносимости и безопасности СИОЗС. Побочные эффекты препаратов этой группы (сухость во рту, тошнота, диарея, сонливость, головные боли, головокружение, тремор, потливость) минимальны, возникают редко (обычно в начале лечения) и могут редуцироваться без дополнительных вмешательств.
Положительные результаты терапии СИОЗС широко представлены в медицинской литературе. Однако известно также, что препараты этой группы эффективны менее чем у 2/3 пациентов с депрессией (I.Anderson, B.Tomenson, 1994). Причины этого до конца не ясны и могут быть связаны как с пресинаптическими (F.Artigas, 1996), так и с постсинаптическими адаптивными механизмами (M.Nibuya, 1996). Экспериментальные данные указывают на то, что излишек серотонина в телах серотонинергических клеток и дендритах в ядрах мозга компенсируется действием СИОЗС (F.Artigas, 1996). Предполагается, что повышение серотонинергической трансмиссии – необходимый шаг в цепи событий, ведущих к клиническому улучшению после приема СИОЗС (P.Delgado и соавт., 1990). Этого может не происходить по разным причинам: избыточное высвобождение серотонина в ядрах мозга, гиперчувствительность соматодендритных 5НТ1А-ауторецепторов, аномальная функция серотонинового транспортера и, наконец, комбинация всех этих причин. В таких условиях лечение СИОЗС будет вести к повышению серотонина в соматодендритных областях1, превышающему средние значения (G.Figueras и соавт., 1999).
Что же касается использования СИОЗС у больных с ИБС, страдающих коморбидными аффективными нарушениями, то соответствующие данные приводятся в 2 крупных многоцентровых рандомизированных клинических исследованиях – SADHART и CREATE.
SADHART (Sertraline Antidepressant Heart Attack Randomized Trial) – плацебо-контролируемое исследование эффективности и безопасности сертралина при лечении депрессий у 369 больных с недавним инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией (A.Glassman и соавт., 2002). Эффективность терапии оценивалась в 3 исследуемых группах: у всех рандомизированных пациентов, пациентов с рекуррентной депрессией и больных с двумя эпизодами депрессии и базовым баллом депрессии по шкале Гамильтона 18 и более. Во всех группах эффективность сертралина значимо превосходила ответ на плацебо-терапию. Установлено также, что серьезные сердечно-сосудистые события на терапии изученным СИОЗС развивались реже, чем на плацебо (14,5% против 22,4%; различия статистически недостоверны, р=0,05).
Плацебо-контролируемое исследование CREATE (Canadian Cardiac Randomized Evaluation of Antidepressant and Psychotherapy Efficacy) проведено с участием 284 больных с ИБС и коморбидной депрессией, имеющих не менее 20 баллов по шкале Гамильтона (F.Lesperance и соавт., 2007). Больные разделены на 2 группы: 1-я группа – 12 нед индивидуальной психотерапии в сочетании с обычным ведением таких пациентов или только обычное ведение; 2-я группа – 12 нед терапии циталопрамом или плацебо. Выявлен положительный эффект циталопрама: в процессе терапии зарегистрирована редукция депрессивных симптомов, однако влияние применявшейся терапии на «конечные точки» в работе не оценивалось.
В исследовании S.Roose было показано, что 7-недельная терапия флуоксетином в дозе 60 мг/сут у больных с ИБС с исходной фракцией выброса не более 50% не вызвала кардиальных осложнений, не повлияла негативно на уровень АД, атриовентрикулярную проводимость, не вызвала желудочковых нарушений ритма и сопровождалась статистически достоверным снижением ЧСС на 5 уд./мин, а также незначительным, но статистически достоверным повышением фракции выброса (S.Roose и соавт., 1998). Другое исследование с использованием флуоксетина у больных, перенесших инфаркт миокарда, также не выявило каких-либо кардиодепрессивных эффектов (J.Strik и соавт., 2000).
В нескольких контролируемых исследованиях приводится информация об эффективности пароксетина и отсутствии нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы при применении этого СИОЗС (S.Roose и соавт., 1997).
Сообщается об антитромбоцитарном эффекте СИОЗС, выявленном, в частности, на терапии сертралином и пароксетином (V.Serebruany и соавт., 2003; S.Roose и соавт., 1997). Авторы пытаются объяснить этот факт взаимодействием с серотонином тромбоцитов и последующим снижением их активности. Предполагается, что указанные свойства могут быть полезными в плане последующего снижения риска развития сердечно-сосудистых событий (W.Sauer и соавт., 2001).
В соответствии с рекомендацией Американской ассоциации сердца сертралин и циталопрам считаются антидепрессантами первого выбора для лечения больных с депрессией, коморбидной ИБС (J.Lichtman и соавт., 2008).
Препараты группы СИОЗС обладают не только антидепрессивным, но и анксиолитическим действием, и, соответственно, эффективны при наличии у больных сопутствующей тревожной симптоматики (K.Rickels и соавт., 2000).

Влияние фолиевой кислоты на проявления тревоги и депрессии у больных с ИБС
Метаболизм гомоцистеина и фолатов тесно взаимосвязан. Возможная роль гомоцистеина в развитии аффективных нарушений подробно обсуждалась ранее. Фолаты – соли фолиевой кислоты, которые содержатся преимущественно в листовых овощах, арахисе, бобовых, клубнике и цитрусовых (I.Chanarin, 1979). Основная функция фолатов – биосинтез дезоксирибонуклеиновой кислоты и рибонуклеиновой кислоты, но в то же время они вовлечены в процесс нейропротекции, реализующейся двумя путями. Первый ведет к синтезу нейротрансмиттеров через повышение продукции тетробиоптеринов – кофакторов, необходимых для превращения фенилаланина в тирозин и гидроксилирования тирозина и триптофана – предшественника серотонина (M.Levitt и соавт., 1965). Другой путь – серия реакций метилирования в центральной нервной системе (ЦНС), которые ведут к снижению уровня гомоцистеина в крови, – известного как токсический метаболит для сосудистой системы и ЦНС (T.Bottiglieri, 1996). В этих реакциях производное фолиевой кислоты – 5-метилтетрагидрофолат способствует превращению гомоцистеина в метионин путем реметилирования в присутствии донора своей метильной группы и витамина В12 (T.Bottiglieri, 1996).
В работах, посвященных фолатной мозговой недостаточности2, продемонстрированы низкие концентрации специфического церебрального фолата и увеличение общего гомоцистеина (P.Moretti и соавт., 2005; V.Ramaekers, N.Blau, 2004). Клинические проявления фолатной мозговой недостаточности включают наряду с замедлением роста признаки органического поражения ЦНС (раздражительность, психомоторная заторможенность, мозговая атаксия, дискинезия и др.).
Изучение связи фолатной недостаточности с депрессией расширилось к середине 60-х годов прошлого века. Данные, полученные при исследовании больных эпилепсией, показали, что антиконвульсивная терапия приводит к снижению уровня фолата в сыворотке и увеличению ментальных симптомов, включающих депрессию и психоз (E.Reynolds и соавт., 1966; E.Reynolds и соавт., 1970; E.Reynolds, 1967).
Первое успешное исследование последствий фолатного дефицита у психически больных проведено M.Carney (1967 г.) на выборке из 423 пациентов психиатрического стационара. Высокий уровень фолатной недостаточности определяется у 29–30% пациентов с диагнозом «депрессия», у 24% – «органический психоз», у 20% – «шизофрения». За последующие четверть века выполнено множество работ, посвященных фолатной недостаточности у психически больных: 16 – у больных с депрессивными нарушениями, манией, шизофренией, 5 – у психогериатрических пациентов, включая деменцию (R.Crellin и соавт., 1993). Определялись фолаты сыворотки крови как основной индикатор фолатного статуса, хотя эритроцитарный фолат считается оптимальным маркером тканевого фолатного статуса (фармакокинетика не сопровождается ежедневными колебаниями в сыворотке крови). M.Carney и соавт. (1990 г.) определяли уровень эритроцитарного фолата у 234 психически больных и показали высокую фолатную недостаточность при депрессиях (эндогенных – 20%, невротических – 1%).
С появлением в середине 90-х годов прошлого века доступных аналитических чувствительных технологий по определению гомоцистеина в крови, в исследования с участием психически больных пациентов стали включать этот тип анализа в качестве маркера фолатной и В12-недостаточности. По данным M.Fava и соавт. (1997 г.), обследовавшим репрезентативную выборку амбулаторных больных с депрессией (213 наблюдений), пациенты с более низким уровнем фолатов страдают более тяжелой депрессией и имеют худший ответ на психофармакотерапию.
В масштабном европейском исследовании фолаты, витамин В12 и гомоцистеин определялись у 3884 пожилых больных. Установлено, что гипергомоцистеинемия, фолатная и витамина В12 недостаточность значимо ассоциированы с депрессивными расстройствами (H.Tiemeier и соавт., 2002). К сходным выводам приходят M.Morris и соавт. (2003 г.), изучавшие взаимосвязь между сывороточным и эритроцитарным уровнем фолатов и депрессией (301 пациент с большой депрессией, 121 – с дистимией, 2256 – без признаков депрессии). В другой работе цитированных авторов изучалась взаимосвязь между фолатом, витамином В12, гомоцистеином, тревогой и депрессией у 5948 больных. В группе больных с гипергомоцистеинемией (гомоцистеин более 15 ммоль/л) риск развития депрессии возрастал почти в 2 раза; уровень фолатов плазмы обнаруживал обратно пропорциональное соотношение с выраженностью депрессии только в подгруппе женщин среднего возраста.
Получены данные об использовании фолатов при терапии депрессий у пациентов позднего возраста. G.Guaraldi и соавт. (2005 г.) оценивали эффективность монотерапии 5-метилтетрагидрофолата (50 мг/сут курсом
6 нед) при таких депрессиях (20 пожилых пациентов с выраженностью депрессии по шкале Гамильтона
18 баллов и более) и сообщают о положительном ответе на терапию (редукция суммы баллов по шкале Гамильтона более 50%) к окончанию 4-й недели лечения. К сходным выводам приходят P.Godfrey и соавт. (1990 г.) в результате анализа эффективности 15 мг/сут 5-метилтетрагидрофолата при фолатодефиците у больных с депрессией и шизофренией. M.Passeri (1993 г.) сообщает об эффективности терапии 5-метилтетрагидрофолатом (50 мг/сут) у 96 больных с деменцией.
В двойном слепом проспективном (длительность
12 мес) исследовании A.Coppen и соавт. (1986 г.) сравнивалась эффективность фолиевой кислоты (200–400 мг/сут), назначаемой в дополнение к базовой терапии (соли лития) с плацебо (75 пациентов с аффективными расстройствами. Показано, что при достижении высокой концентрации фолатов плазмы выраженность аффективных нарушений снижается. Аналогичные результаты получили позже A.Coppen и J.Bailey (2000 г.) при присоединении фолиевой кислоты к флуоксетину (127 больных, страдающих депрессией).


Примечания
1При оценке уровня серотонина в синапсе в качестве периферической модели рассматривается серотонин тромбоцитов, снижающийся на терапии СИОЗС.
2В исследованиях используются различные формы фолатов, как собственно фолиевая кислота, так и фолиниевая кислота, а также 5-метилтетрагидрофолат.

Сведения об авторе
Козлова Светлана Николаевна – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. ФГБУ ФЦСКЭ им. В.А.Алмазова Минздрава РФ.
E-mail: senpolia58@yandex.ru
Список исп. литературыСкрыть список
1. Афанасьев В.В. Солкосерил. Итоги и перспективы. Сб. научно-практических статей. Под ред. Ю.В.Лукьянова. СПб, 1997; с. 4–6.
2. Новик А.А., Матвеева С.А., Ионова Т.И. и др. Оценка качества жизни больного в медицине. Клин. мед. 2000; 2: 10–4.
3. Погосова Г.В. Антидепрессанты в клинической практике. Лечащий врач. 2002; 7–8.
4. Российские рекомендации по диагностике и лечению стабильной стенокардии. М., 2008.
5. Хубутия М.Ш., Шевченко О.П. Гомоцистеин при коронарной болезни сердца и сердечного трансплантата. М., 2004; с. 271.
6. Abela RZ, Hankin BL. Cognitive vulnerability to depression in children and adolescents: a developmental psychopathology perspective, in Handbook of Depression in Children and Adolescents. Ed.: R.Abela, B.Hankin. NY, Guilford 2008; p. 35–78.
7. Abercrombie HC, Schaefer SM, Larson CL et al. Metabolic rate in the right amygdala predicts negative affect in depressed patients. Neuroreport 1998; 9 (14): 3301–7.
8. Ades PA, Waldmann ML, McCann WJ, Weaver SO. Predictors of cardiac rehabilitation participation in older coronary patients. Arch Intern Med 1992; 152 (5): 1033–5.
9. Albert MA, Glynn RJ, Buring J, Ridker PM. Impact of traditional and novel risk factors on the relationship between socioeconomic status and incident cardiovascular events. Circulation 2006; 114 (24): 2619–26.
10. Albus C. Psychological and social factors in coronary heart disease. Ann Med 2010; 42 (7): 487–94.
11. Alexopoulos GS, Meyers BS, Young RC et al. Vascular depression hypothesis. Arch Gen Psychiat 1997; 54 (10): 915–22.
12. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 4th ed. Text revision. Washington (DC): The Association 2000.
13. Anda RF, Croft JB, Felitti VJ et al. Adverse childhood experiences and smoking during health: 10 (1) adolescence and adulthood. J Am Med Association 1999; 282 (17): 1652–8.
14. Anderson IM, Tomenson BM. The efficacy of selective serotonin re-uptake inhibitors in depression: a meta-analysis of studies against tricyclic antidepressants. J Psychopharmacol 1994; 8 (4): 238–49.
15. Angelucci F, Mathe A, Aloe L. Neurotrophic factors and CNS disorders: findings in rodent models of depression and schizophrenia. Prog Brain Res 2004; 146: 151–65.
16. Anisman H, Ravindran AV, Griffiths J, Merali Z. Endocrine and cytokine correlates of major depression and dysthymia with typical or atypical features. Mol Psychiat 1999; 4 (2): 182–8.
17. Arborelius L, Owens MJ, Plotsky PM, Nemeroff CB. The role of corticotropin-releasing factor in depression and anxiety disorders. J Endocrin 1999; 160 (1): 1–12.
18. Artigas F, Romero L, de Montigny C, Blier P. Acceleration of the effect of selected antidepressant drugs in major depression by 5HT1A-antagonists. Trends Neurosci 1996; 19 (9): 378–83.
19. Asnis GM, Halbreich U, Ryan ND et al. The relationship of the dexamethasone suppression test (1 mg and 2 mg) to basal plasma cortisol levels in endogenous depression. Psychoneuroendocrin 1987; 12 (4): 295–301.
20. Austin MP, Dougall N, Ross M et al. Single photon emission tomography with 99mTc-exametazime in major depression and the pattern of brain activity underlying the psychotic/neurotic continuum. J Affect Dis 1992; 26 (1): 31–43.
21. Bajwa WK, Asnis GM, Sanderson WC et al. High cholesterol levels in patients with panic disorder. Am J Psychiat 1992; 149 (3): 376–8.
22. Barger SD, Sydeman SJ. Does generalized anxiety disorder predict coronary heart disease risk factors independently of major depressive disorder? J Affect Dis 2005; 88 (1): 87–91.
23. Baxter LR, Schwartz JM, Phelps ME et al. Reduction of prefrontal cortex glucose metabolism common to three types of depression. Arch Gen Psychiat 1989; 46 (3): 243–50.
24. Beaufour CC, Le Bihan C, Hamon C, Thiébot MH. Extracellular serotonin is enchanced in the striatum, but not in the dorsal hippocampus or prefrontal cortex, in rats subjected to an operant conflict procedure. Behav Neurosci 2001; 115 (1): 125–37.
25. Beevers CG, Gibb BE, McGeary JE, Miller IW. Serotonin transporter genetic variation and biased attention for emotional word stimuli among psychiatric inpatients. J Abnorm Psychol 2007; 116 (1): 208–12.
26. Belzer K, Schneier FR. Comorbidity of anxiety and depressive disorders: issues in conceptualization, assessment, and treatment. J Psychiat Pract 2004; 10 (5): 296–306.
27. Bench CJ, Friston KJ, Brown RG et al. Regional cerebral blood flow in depression measured by positron emission tomography: the relationship with clinical dimensions. Psychol Med 1993; 23 (3): 579–90.
28. Berkman LF, Leo-Summers L, Horwitz RI. Emotional support and survival after myocardial infarction. A prospective, population-based study of the elderly. Ann Intern Med 1992; 117 (12): 1003–9.
29. Besedovsky HO, Ray A, Sorkin A. Immunoregulatory feedback between interleukin-1 and glucocorticoid hormones. Science 1986; 233: 652–4.
30. Biver F, Goldman S, Delvenne V et al. Frontal and parietal metabolic disturbances in unipolar depression. Biol Psychiat 1994; 36 (6): 381–8.
31. Bonne O, Krausz Y, Shapira B et al. Increased cerebral blood flow in depressed patients responding to electroconvulsive therapy. J Nucl Med 1996; 37 (7): 1075–80.
32. Booij L, Van der Does AJ. Cognitive and serotonergic vulnerability to depression: convergent findings. J Abnorm Psychol 2007; 116 (1): 86–94.
33. Bottiglieri T. Folate, vitamin B12, and neuropsychiatric disorders. Nutr Rev 1996; 54 (12): 382–90.
34. Alcohol and the blood. Chanarin I. Br J Haematol 1979; 42 (3): 333–6.
35. Brambilla F, Bellodi L, Brunetta M, Perna G. Plasma concentrations of interleukin-1b, interleukin-6 and tumor necrosis factor-a in anorexia and bulimia nervosa. Psychoneuroendocrin 1998; 23 (5): 439–47.
36. Breeze JL, Hesdorffer DC, Hong X et al. Clinical significance of brain white matter hyperintensities in young adults with psychiatric illness. Harv Rev Psychiat 2003; 11 (5): 269–83.
37. Breslau N, Kilbey M, Andreski P. Nicotine dependence, major depression, and anxiety in young adults. Arch Gen Psychiat 1991; 48 (12): 1069–74.
38. Breslau N, Peterson EL, Schultz LR et al. Major depression and stages of smoking. A longitudinal investigation. Arch Gen Psychiat 1998; 55 (2): 161–6.
39. Brewerton TD, Lydiard MR, Johnson MR. CSF Serotonin: diagnostic and seasonal differences. In: New research and abstracts of the 148th Annual Meeting of the American Psychiatric Association, May 20–25 1995. Miami Fla. Abstr. 358: 151.
40. Brody AL, Saxena S, Stoessel P et al. Regional brain metabolic changes in patients with major depression treated with either paroxetine or interpersonal therapy: preliminary findings. Arch Gen Psychiat 2001; 58 (7): 631–40.
41. Brown RA, Kahler CW, Niaura R et al. Cognitive-behavioral treatment for depression in smoking cessation. J Cons Clin Psychol 2001; 69 (3): 471–80.
42. Brown RE, Stevens DR, Haas HL. The physiology of brain histamine. Prog Neurobiol 2001; 63: 637–72.
43. Brown RE, Stevens DR, Haas HL. The physiology of brain histamine. Prog Neurobiol 2001; 63: 637–72.
44. Brunner H, Cockcroft JR, Deanfield J et al. Working Group on Endothelins and Endothelial Factors of the European Society of Hypertension. Endothelial function and dysfunction. Part II: Association with cardiovascular risk factors and diseases. A statement by the Working Group on Endothelins and Endothelial Factors of the European Society of Hypertension. J Hypertens 2005; 23 (2): 233–46.
45. Buchsbaum MS, Wu J, Siegel BV et al. Effect of sertraline on regional metabolic rate in patients with affective disorder. Biol Psychiat 1997; 41 (1): 15–22.
46. Butler AC, Hokanson JE, Flynn HA. A comparison of self-esteem lability and low trait self-esteem as vulnerability factors for depression. J Pers Soc Psychol 1994; 66: 166–77.
47. Camacho TC, Roberts RE, Lazarus NB et al. Physical activity and depression: evidence from the Alameda County Study. Am J Epid 1991; 134 (2): 220–31.
48. Cangioli I, Baidi E, Mannaioni PF et al. Activation of histaminergic H3-receptors in the rat basolateral amygdale improves expression of fear memory and enchances acetylcholine release. Eur J Neurosci 2002; 16: 521–8.
49. Carney MW. Serum folate values in 423 psychiatric patients. Br Med J 1967; 4 (5578): 512–6.
50. Carney MW, Chary TK, Laundy M et al. Red cell folate concentrations in psychiatric patients. J Affect Dis 1990; 19 (3): 207–13.
Количество просмотров: 1779
Предыдущая статьяК вопросу о диагностике и лечении психогенной крапивницы
Следующая статьяАнксиолитик этифоксин (Стрезам) в клинической практике: обзор литературы
Прямой эфир