Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№01 2011

Резюме. В статье представлены итоги многоцентрового исследования эффективности, безопасности и переносимости противоастенического препарата Ладастен при лечении широкого круга астенических расстройств у больных с сердечно-сосудистой патологией. Исследование проведено в группе пациентов с проявлениями ишемической болезни сердца (стенокардией напряжения I–III функционального класса (ФК), состояниями после инфаркта миокарда и постинфарктным кардиосклерозом, в послеоперационном периоде аортокоронарного шунтирования, с хронической сердечной недостаточностью I–IIа стадии), в том числе сочетающимися с симптоматикой гипертонической болезни I–III стадии (1–2-й степени повышения артериального давления): 58 испытуемых получали дополнительное к соматотропной терапии лечение Ладастеном, 32 пациента составили контрольную выборку. В результате исследования обнаружены высокая эффективность Ладастена (доля респондеров среди больных с астеническими расстройствами составляет более 80%), хорошая переносимость (выявлена низкая частота нежелательных явлений, связанных с приемом Ладастена, – 8,6%) и безопасность (проведена оценка возможностей присоединения Ладастена к схемам сочетанной соматотропной терапии) данного препарата у больных с сердечно-сосудистой патологией.
Ключевые слова: астения, астенические расстройства, Ладастен, реабилитация, сердечно-сосудистые заболевания, ишемическая болезнь сердца.

Ladasten in therapy of asthenic disorders in patients with
cardiovascular pathology (results of multicenter study «ETALON»)

А.V.Andruschenko1, А.B.Smulevich3, А.L.Syrkin1, D.А.Beskova3, F.Yu.Kopylov1, М.А.Aripov2, D.V.Romanov1
1Department of Preventive and Emergency Cardiology, Faculty for Postgraduate Education of Physicians, I.M.Sechinov First Moscow State Medical University; 2Bourakovsky Institute of Cardiac Surgery
of Bakoulev CCVS RAMS; 3Mental Health Research Center of the RAMS

Summary. The results of multicenter study on efficacy, safety and tolerability of antiasthenic drug Ladasten in therapy of wide spectrum of asthenic disorders in patients with cardiovascular pathology are presented. The study sample included ninety patients with IHD (effort angina Functional Class I–III, postinfarct state, postinfarct cardiosclerosis, postoperative period after CABG, CHF Stage I–IIа), including patients with comorbid arterial hypertension Stage I–III (pressure ratio I–II). 58 patients received Ladasten in combination with somatotropic therapy, 32 patients received only somatotropic therapy and formed a control group. Study data show high efficacy (80% responders in Ladasten group), good tolerability (low rate of adverse events related to Ladasten – 8,6%) and safety (including the possibility of Ladasten administration in combination to combine проведена оценка возможностей присоединения Ладастена к схемам сочетанной соматотропной терапии) of Ladasten in therapy of asthenic disorders in patients with cardiovascular pathology.
Key words: asthenia, asthenic disorders, Ladasten, rehabilitation, cardiovascular illness, IHD.

Введение
Современные междисциплинарные исследования в кардиологии, направленные на изучение сочетанных с соматическим заболеванием психических расстройств, показывают их высокую распространенность. В первую очередь это касается астенических, депрессивных, тревожных, органоневротических и ипохондрических нарушений. Психопатологические расстройства непсихотического уровня, являясь фактором риска, могут существенно ухудшать прогноз сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) за счет утяжеления и хронификации соматических нарушений, а также снижения возможностей социально-профессиональной реабилитации и качества жизни пациентов. Не останавливаясь на частных проблемах психиатрической эпидемиологии, следует отметить увеличение числа больных астеническими, депрессивными и тревожными расстройствами (не только с субклиническими, но и синдромально завершенными формами) в общемедицинской практике. Эти факты, полученные и в кардиологии, благодаря усовершенствованию используемых методов распознавания психических расстройств отражают общие тенденции. В целом частота непсихотических расстройств при CCЗ согласно систематическим обзорам достигает 60% и более. При этом расстройства астенического спектра, которые проявляются как самостоятельными синдромами, так и выступают в рамках более сложных психопатологических образований, часто (10–47% случаев и более) формируются за счет перекрывания астении с другими симптомокомплексами (тревожными, депрессивными, соматоформными) [1, 2]. При этом выраженность астении находится в зависимости от общей тяжести и синдромальной структуры коморбидной кардиологической патологии. Например, уровень астенических нарушений может существенно повышаться на определенных стадиях хронической сердечной недостаточности (ХСН), при инфаркте миокарда (особенно трансмуральном), стенокардии напряжения и в послеоперационном периоде аорто-коронарного шунтирования (АКШ) [3].
Хотя публикаций, посвященных астеническим расстройствам в общемедицинской практике, намного меньше, чем трактующих клинико-терапевтические проблемы депрессий и тревожных нарушений, в последние годы актуальность проблемы астении (синдром хронической усталости и др.) значительно возросла. Соответственно, исследованиям этой группы психических расстройств уделяется все большее внимание. Разрабатываются шкалы и опросники, приемлемые для оценки астении как многокомпонентного расстройства.
Переходя к клиническим особенностям астении у больных ССЗ, необходимо подчеркнуть следующее. Астенические расстройства при этом спектре соматической патологии, как свидетельствуют клинические и психометрические данные междисциплинарных исследований, не сводимы к симптоматике тяжелой соматогенной астении, в частности к проявлениям выраженной физической истощаемости, полностью соотносимой с уровнем соматических нарушений [4–6]. Анализ проблемы подтверждает необходимость выделения и более легких, чем соматогенная астения, нозогенных астеноневротических и астенодепрессивных расстройств1, формирующих коморбидные взаимосвязи с относительно нетяжелыми формами ССЗ.
Актуальность разработки унифицированных критериев и стандартов базисного антиастенического лечения при ССЗ не вызывает сомнений, что требует выделения препаратов первого выбора и проведения как рандомизированных слепых, так и различных натуралистических (описательных) исследований их эффективности и безопасности, в том числе направленных на уточнение показаний с учетом особенностей выборки больных2. Однако, несмотря на очевидную значимость проблемы, базисного стандарта лечения расстройств астенического круга для этой категории больных не разработано. Как правило, проводится эклектичная симптоматическая коррекция астении с помощью препаратов разных психофармакологических классов (ноотропов, бензодиазепинов, антидепрессантов новых поколений), обнаруживающих в спектре своих клинических эффектов лишь факультативные психостимулирующие свойства.
В результате экспериментальных исследований, осуществленных с конца 1970-х годов сотрудниками ГУ НИИ фармакологии РАМН им. В.В.Закусова, и клинических работ, проведенных в последние годы в разных клиниках Москвы, Санкт-Петербурга и других городов России3, разработан и внедрен в медицинскую практику принципиально новый антиастенический препарат – Ладастен4, обнаруживающий наряду с активирующим и селективные анксиолитические свойства. Обобщенные данные по результатам всех фаз испытаний Ладастена позволяют презентовать препарат как эффективное средство для лечения неврастении и соматогенной астении в дозах от 50 до 200 мг/сут. Психотропные и соматотропные эффекты препарата позволяют предположить, что использование Ладастена позволит оптимизировать лечение астенических расстройств у больных с сердечно-сосудистой патологией. С учетом спектра астенических нарушений и тяжести соматической патологии при выборе Ладастена учитывался ряд особенностей его действия. В преклинических исследованиях при сопоставлении Ладастена с типичными психостимуляторами (сиднокарб, ацефен, мефексамид) показано его избирательное воздействие на нарушения концентрации внимания и системы сложного сенсомоторного реагирования без резкого повышения двигательной активности. Преимущество Ладастена выявляется и при сравнении с нежелательными эффектами типичных психостимуляторов – отсутствие проявлений зависимости и отчетливого синдрома отмены5.
В серии клинических исследований отмечено, что активирующее действие Ладастена позволяет быстро достигать значительной редукции гиперестетической составляющей астенического синдрома (вплоть до полного восстановления показателей), в том числе эмоциональной неустойчивости, истощаемости умственной деятельности, повышенной физической утомляемости, сниженной общей активности и работоспособности. Этот эффект остается стабильным на фоне терапии и сохраняется после прекращения курса.
Результаты плацебо-контролируемого исследования6, проведенного на материале 20 больных с соматогенной астенией, ассоциированной с ССЗ, подтвердили не только высокую эффективность препарата, но также благоприятный профиль переносимости, не имеющий значительных различий у кардиологических больных по сравнению с группой здоровых добровольцев [7]. Свидетельств неблагоприятных лекарственных взаимодействий с соматропными препаратами (антиангинальными, антикоагулянтами, антиаритмическими, дезагрегантами, статинами), используемыми в кардиологии в качестве стандартной терапии, не получено.
В соответствии с подчеркивавшейся высокой актуальностью проблемы астенических расстройств при ССЗ и перспективой оптимизации терапии, открывающейся в связи с возможностью применения оригинального антиастенического средства Ладастен, разработано и проведено многоцентровое исследование эффективности и переносимости данного препарата у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) как наиболее тяжелой и распространенной формой сердечно-сосудистой патологии.

Цели и задачи исследования
Цель исследования – оценить эффективность, безопасность и переносимость препарата Ладастен при лечении широкого круга астенических нарушений, формирующихся у пациентов с проявлениями ИБС (стенокардией напряжения I–III ФК, состояниями после инфаркта миокарда и постинфарктным кардиосклерозом, в послеоперационном периоде АКШ, с ХСН I–IIа стадии), в том числе сочетающихся с симптоматикой гипертонической болезни I–III стадии (I–II степени повышения артериального давления – АД)7.
В соответствии с основной целью разработаны задачи исследования, предполагающие:

• рандомизированное открытое контролируемое исследование эффективности и безопасности Ладастена при терапии астенических расстройств с помощью анализа динамики клинических и психометрических данных;
• сравнительное изучение показателей переносимости препарата путем анализа результатов кардиологического обследования, включающего, помимо клинических данных, набор показателей суточного мониторинга электрокардиограммы (ЭКГ) и АД, эхокардиографии;
• изучение показателей качества жизни (SF-36) в динамике.

Материалы и методы
Исследование проводилось как проспективное рандомизированное контролируемое открытое, предполагающее добровольное участие пациентов с кардиологической патологией, отобранных в соответствии с критериями включения. Выборка сформирована по обращению в клиники кардиологии ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова, ГНИЦ профилактической медицины Росздрава, Института кардиохирургии им. В.И.Бураковского НЦ ССХ. На этапе скрининга обследованы 108 находящихся на стационарном и амбулаторном лечении пациентов с астеническими нарушениями, развившимися на фоне ИБС, из них в терапевтическую фазу исследования были включены 90 пациентов, которые соответствовали следующим критериям8:

• возраст от 18 до 75 лет;
• широкий круг соматических нарушений, связанных с ИБС (стенокардия напряжения I–III ФК, постинфарктное состояние, состояние после АКШ, стентирования), в том числе с сопутствующей гипертонической болезнью I–III стадии, 1–2-й степенью повышения АД (уровень АД до 179/109 мм рт. ст. включительно);
• коморбидные непсихотические психические и психосоматические расстройства, включающие проявления астенического спектра: соматогенная астения, нозогенные астеноневротические и астенодепрессивные реакции, квалифицируемые в соответствии с диагнозами Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) и глоссарием психических расстройств в общей медицине;
• тяжесть астенических расстройств не менее 3 баллов по шкале общего клинического впечатления (CGI) на момент включения;
• не менее 5 баллов по визуальной аналоговой шкале для определения параметров астении (VAS-A);
• согласие на использование адекватных методов контрацепции для пациентов женского пола детородного возраста.

Экспертная оценка соматического и психического состояния проводилась по результатам совместного обследования и заключения кардиолога и психиатра9.
При реализации этого исследования разработан инструментарий для улучшения распознавания астенических расстройств и проведения скрининга кардиологами, а также исходной (стартовой) и динамических оценок астенических расстройств с учетом мнения экспертов (кардиологов, психиатров) и пациентов. Предложенная методика включает стандартные клинические оценки по критериям МКБ-10, согласованные с оригинальными критериями структурированного клинического интервью психопатологических синдромов в общей медицине (А.Б.Смулевич и соавт., 2006). Для психометрической оценки эффективности использовали шкалы, содержащие объективные и субъективные оценки степени выраженности и клинических особенностей астении и ассоциированных психопатологических нарушений (невротической депрессии, соматоформных нарушений). Во время каждого визита пациента врач заполнял шкалу мультифакторной оценки астении (MFI-20, 20 показателей, 5 субшкал) и альтернативную шкалу оценки астении (FAS-10, 10 показателей), а также VAS-А (3 показателя). Для общей оценки выраженности астенических расстройств и динамики на фоне лечения во время всех визитов использовали шкалу общего клинического впечатления (CGI: CGI-I и CGI-S), пациент в эти же периоды, включая 3-й день после начала лечения, заполнял шкалу общего клинического впечатления, учитывающую динамику после начала приема Ладастена (PGI). Для дополнительной оценки эффективности Ладастена в отношении ассоциированных с астенией симптомов тревоги, гипотимии и соматоформных нарушений, а также определения качества жизни исходно и в конце терапии пациенты заполняли госпитальную шкалу тревоги и депрессии (HADS), шкалу оценки качества жизни SF-36, опросник симптомов соматической болезни (ОСС-Б).
Рандомизированное контролируемое открытое исследование состояло из двух фаз (диагностической и терапевтической) и проводилось с формированием основной и контрольной групп10. Продолжительность терапевтической фазы в обеих группах составила 4 нед (28 дней). В основной группе (58 пациентов) назначался Ладастен в дозе 100–150 мг/сут (доза была распределена на 1 или 2 приема: утром и после обеда) в сочетании с базисными кардиотропными медикаментами, составляющими стабильную схему терапии ССЗ11. Ни один из
пациентов не принимал ранее
Ладастен или другие психотропные средства, поэтому началу активной терапии не предшествовал период wash-out. У всех больных основной группы, вне зависимости от тяжести астенических расстройств и особенностей кардиологической патологии, начальная суточная доза
Ладастена составляла 100 м. После 2 нед терапии (на 4-м визите) одному больному суточное количество препарата было временно снижено до 50 мг/сут вследствие развившегося на фоне его приема транзиторного обострения хронического гастрита (связь с приемом Ладастена маловероятна) с последующим возвращением к первоначальной дозе. На 2 (4-й визит) и 3-й (5-й визит) неделях терапии 12 больным доза
Ладастена была повышена до 150 мг/сут в связи со значительной выраженностью астенических расстройств и недостаточной эффективностью лечения. Все включенные в основную группу больные завершили исследование. В контрольной группе (32 пациента) осуществлялась только базисная кардиотропная терапия без назначения Ладастена.
Статистический анализ осуществлен с помощью лицензионного статистического пакета Statistica 6.012 на общей выборке (n=90), включившей группы пациентов, которые прошли курс терапии Ладастеном, а также больных, взятых для контроля и прошедших все визиты.

Характеристика выборки исследования
Сравнение данных о социодемографических характеристиках основной и контрольной групп, долевом распределении соматических синдромов и клинической структуре астенических нарушений в целом свидетельствуют об их сопоставимости (табл. 1)13. Отличия касаются распределения по полу: женщины/ мужчины 2:1 и 1:2 в основной и контрольной группах соответственно.
В группе пациентов, получавших терапию Ладастеном, отмечено следующее распределение по клиническим формам ИБС: стенокардия напряжения II ФК – 16 (27,6%) пациентов; стенокардия напряжения III ФК – 16 (27,6%) пациентов; постинфарктный кардиосклероз15 (включая как больных с постинфарктной аневризмой, так и без нее) – 12 (20,7%) пациентов; хроническая ИБС (включая пациентов с нарушениями ритма сердца) – 14 (24,1%) человек. Всего фибрилляция предсердий отмечена у 15 (25,9%) пациентов: пароксизмальная форма – у 9 (15,5%) больных, постоянная форма – у 6 (10,3%) больных. ХСН в стадии IIА отмечена у 7 (12,1%)16 больных. Гипертоническая болезнь выявлена у 38 (65,5%) пациентов: II стадия – у 28 (48,3%) больных, III стадия – у 10 (17,2%) больных. Хирургическое лечение ИБС проведено 17 (29,3%) пациентам.
В контрольной группе отмечено относительно сходное с основной распределение по формам ИБС: стенокардия напряжения II ФК – 11 (34,4%) больных, стенокардия напряжения II ФК – 8 (25,0%) больных; постинфарктный кардиосклероз17 – 7 (21,9%) больных, хроническая ИБС (включая пациентов с нарушениями ритма сердца) – 6 (18,9%) больных. Фибрилляции предсердий выявлены у 7 (21,9%) больных: пароксизмальная форма – у 5 (15,6%), постоянная – у 2 (6,3%) больных. ХСН в стадии IIА выявлена у 3 (9,3%) пациентов. Гипертоническая болезнь отмечена у 23 (71,9%) пациентов: II стадия – у 15 (46,9%), III стадия – у 8 (25,0%) больных. Хирургическое лечение ИБС проведено 12 (37,5%) пациентам.
Данные табл. 2, позволяющие сравнить распределение астенических расстройств в основной и контрольной группах (включая психометрические показатели во время стартового визита), могут интерпретироваться в плане отсутствия значимых различий перед началом терапии. Наиболее часто в обеих группах отмечалась соматогенная астения, которая имеет разную степень тяжести и соответствующие различия в клинических характеристиках.
Таким образом, группы оказались сопоставимы по распределению астенических расстройств в соответствии с данными основных клинических и психометрических параметров.

Результаты исследования
Оценка эффективности терапии
По результатам лечения пациентов основной и контрольной групп, включавших больных с ИБС (включая сочетанные формы с ХСН и гипертонической болезнью) и коморбидными астеническими расстройствами (соматогенной астенией, нозогенными астеноневротическими и астенодепрессивными реакциями), получены следующие данные об эффективности Ладастена.
Данные, представленные в табл. 3, наглядно демонстрируют, что средние значения суммарного группового балла по шкале оценки астении MFI-20 и средние групповые баллы по ее субшкалам в ходе терапии
Ладастеном к концу лечения в обеих группах статистически значимо снижаются по сравнению со стартовым визитом, однако редукция расстройств в контрольной и основной группах идет разными темпами. Средние групповые баллы по субшкалам, а также сумма баллов по шкале оценки астении MFI-20 в основной группе в ходе терапии статистически значимо снижается по сравнению со стартовым визитом с очень большой степенью достоверности (р<0,01), начиная с 1-й недели терапии (визит 3; см. табл. 3). Достоверное (р<0,05) снижение баллов в группе контроля наблюдается через 2 нед соматотропной терапии по субшкалам и суммарному показателю, кроме субшкал «снижение мотивации» и «психическая астения». Статистически значимые различия между основной и контрольной группами регистрируются на 2-й неделе терапии (визит 4) по суммарному показателю и всем субшкалам теста, кроме субшкалы «психическая астения». Наряду с этим следует отметить исходно низкие (клинически незначимые – менее 12) баллы по субшкале «психическая астения» в обеих группах, что соответствует особенностям выборки с астеническими расстройствами соматогенного генеза. Доля больных с клинически выраженной астенией по общей шкале оценки астении MFI-20 в ходе терапии статистически значимо снижается (р<0,05) уже на 1-й неделе терапии в основной группе по сравнению с исходной. Статистически значимое (р<0,05) снижение доли больных с клинически выраженной астенией в группе контроля происходит только через 2 нед соматотропной терапии (визит 4). Значимые межгрупповые различия (р=0,001) регистрируются на 2-й неделе лечения (визит 4) и сохраняются до конца терапии (рис. 1).
При анализе данных шкалы FAS-10 обнаружено, что в основной группе выраженность астенических расстройств статистически достоверно (р=0,011) снижается уже на 3-й день терапии (рис. 2). Клинически значимое снижение (выраженность астенических расстройств менее 24 баллов) происходит на 2-й неделе терапии. В контрольной группе статистически достоверный результат достигается лишь к концу лечения (р=0,004). Достоверные различия между основной и контрольной группами регистрируются на 2-й неделе терапии с очень высокой степенью ститистической значимости (р<0,0001).
Снижение среднего суммарного балла по всем шкалам VAS-А в основной группе по сравнению с исходным значением было статистически значимо с большой степенью достоверности (шкала «физическая астения» – р=0,001, шкала «психическая астения» – р=0,012, шкала «социальное функционирование» – р=0,001) уже на 1-й неделе терапии (визит 3). Достоверное снижение среднего балла в контрольной группе достигается по шкале «физичекая астения» (р=0,001) только через 2 нед соматотропной терапии и сохраняется до конца лечения на том же уровне, достоверное улучшение по шкале «психическая астения» регистрируется лишь на 6-м визите (р=0,46). Различия между основной и контрольной группами регистрируются на 2-й неделе терапии (визит 4): шкала «физическая астения» (р=0,023), шкала «психическая астения» (р=0,011), шкала «социальное функционирование» (р=0,018).
Анализ динамики показателей самооценки по MFI-20, FAS-10 и VAS-А согласуется с клинической оценкой психиатров-экспертов, свидетельствующей о быстрой, последовательной и сбалансированной редукции составляющих астении в основной группе. Больные с соматогенной астенией отмечали быстрое исчезновение выраженной физической истощаемости, что позволило им справляться с дозированными в соответствии с реабилитационным процессом нагрузками18. На фоне эффективной терапии заметно увеличивалась активность больных в первой половине дня (уменьшалось количество жалоб, связанных с различными проявлениями астении). В вечернее время заметного снижения активности не отмечалось. Большая часть пациентов достаточно быстро восстанавливали навыки самообслуживания и повседневной деятельности.
При исходной оценке психического состояния, помимо астенических расстройств, у больных обеих групп выявлены депрессивные и тревожные проявления. Изучение эффективности Ладастена представляло интерес также в связи с наличием у препарата анксиолитических свойств. Данные клинического осмотра и стартовые оценки по субшкалам «депрессия» и «тревога» HADS в обеих группах свидетельствуют об исходной субсиндромальной степени их выраженности, не достигающей завершенных психопатологических феноменов. Отмечена положительная динамика таких депрессивных и тревожных нарушений в обеих группах (рис. 3, 4). По завершении терапии наблюдается статистически значимая редукция среднего суммарного балла по обеим субшкалам в основной группе (р≤0,0001), а также клинически значимое улучшение (снижение среднего балла менее 7) по субшкале «депрессия». Межгрупповые различия финальных показателей обеих субшкал в основной и контрольной группах также являются статистически значимыми (р≤0,0001).
Переходя к данным, касающимся общей оценки астенических нарушений, следует отметить показатели динамики среднего суммарного балла по шкале CGI-S (рис. 5). Статистически значимое улучшение с очень большой степенью достоверности (р≤0,0001) по субшкале CGI-S достигается на 2-й неделе терапии
Ладастеном в основной группе (визит 4). Межгрупповые различия также регистрируются на 2-й неделе терапии (визит 4; р<0,0001). Статистически достоверное улучшение в контрольной группе наступает лишь через 4 нед терапии (визит 6; р≤0,01). Если в начале лечения исходный балл в обеих группах свидетельствовал о преобладании умеренно выраженных астенических нарушений, то через 2 нед терапии в основной выборке отмечено существенное улучшение с преобладанием «пограничных» или «легкой степени» нарушений. Через 4 нед терапии в основной группе доля больных, состояние которых квалифицировалось по CGI-S как «не болен» или «пограничное», достигала 74,1% (рис. 6). В целом с учетом всех респондеров, т.е. больных, ответивших на лечение (оценка по CGI-S включает «не болен», «пограничное состояние», «легко болен»), их доля составила 91,4%.
Анализ динамики показателей по субшкале CGI-I (рис. 7) также выявил значимый прирост доли больных с «выраженным» и «очень выраженным» улучшением по шкале CGI-I, наблюдавшийся во время 4-го визита по сравнению с 1-й неделей терапии (визит 3; р<0,0001) в основной группе. Статистически достоверное увеличение числа респондеров в контрольной группе наблюдается к концу лечения (р≤0,01). Межгрупповые различия регистрируются на 1-й неделе терапии и продолжают нарастать в ходе лечения (р<0,0001). Через 4 нед терапии доля больных, изменение состояния которых квалифицировалось по CGI-I как улучшение «выраженное» и «очень выраженное», составила 84,5%.
Дополнительной исследовательской задачей являлось изучение влияния терапии астенических расстройств Ладастеном на качество жизни больных с кардиологической патологией. Во время завершающего визита по всем субшкалам опросника качества жизни SF-36 в обеих группах обнаружено значимое (р≤0,05) повышение показателей качества жизни. Вместе с тем улучшение показателей качества жизни в основной группе является достоверно более значимым, чем в контрольной, по всем субшкалам опросника (р≤0,05). Полученные результаты свидетельствуют о положительном влиянии дополнительной терапии Ладастеном не только на различные сферы жизнедеятельности пациентов, но и на интегральный показатель качества жизни.
Дифференцированный анализ структуры субъективных соматических жалоб (по результатам ОСС-Б) подтвердил полученные результаты. В обеих группах больных в конце терапии обнаружена значимая (р≤0,05) редукция жалоб общесоматического характера. Однако ре-дукция жалоб в группе терапии
Ладастеном является значимо (р≤0,05) более выраженной, чем в контрольной группе. Значимые различия частоты жалоб в основной и контрольной группах были отмечены на 2-й неделе терапии (визит 4) и продолжали нарастать к ее окончанию. Также обнаружено, что в ходе курса лечения происходит уменьшение доли больных, отмечающих негативное влияние на свое здоровье двух и более факторов с увеличением доли пациентов, подтверждающих отсутствие негативного влияния на здоровье ранее отмечавшихся факторов. В табл. 4 представлены данные, свидетельствующие о том, что в основной группе эта тенденция является статистически значимо более выраженной, чем в контрольной (р≤0,05).
В целом полученные результаты свидетельствуют о выявленных статистически значимых различиях экспертной и субъективной оценки динамики состояния, а также качества жизни за счет более существенного улучшения показателей в группе пациентов, получавших Ладастен, по сравнению с группой контроля. Сравнение динамики среднего балла по шкале общего впечатления пациента PGI, отражающего субъективную оценку степени улучшения состояния самим больным, и динамики среднего балла согласно экспертной оценке по CGI-I показало высокую согласованность мнений врача и пациента об эффективности Ладастена. К концу лечения (28-й день) у 81,0% больных основной группы отмечено совпадение с мнением врача о степени улучшения в результате терапии. По данным эксперной оценки, в группе получавших Ладастен отмечена стабильность отношения больных к соблюдению рекомендованной сомато­тропной терапии. Наряду с этим необходимо отметить высокую комплаентность при приеме Ладастена, что является отражением ряда наблюдаемых позитивных тенденций (в том числе быстрой редукции соматических жалоб, очевидно, носящих функциональный органоневротический характер), связанных с целенаправленным лечением астении. Приверженность терапии и соблюдение медицинских рекомендаций, в свою очередь, обеспечивают существенное повышение возможности социально-профессиональной адаптации и качества жизни больных с ИБС.
Оценка переносимости и безопасности
С целью оценки переносимости и безопасности проводилось комплексное лабораторное (клиническое, биохимическое) и специализированное кардиологическое обследование, включающее суточный мониторинг ЭКГ и АД, а также эхокардиографическое исследование.
В табл. 5 представлены средние значения исходных и заключительных показателей, сравнение которых свидетельствует о том, что Ладастен не влияет на абсолютное большинство показателей клинического и биохимического анализа крови. Отсутствие значимой динамики исследованных параметров в ходе терапии свидетельствует о высокой степени безопасности
Ладастена для изученной группы больных ИБС. Обнаруженные статистические различия ограничиваются показателями «гемоглобин» (в ходе терапии наблюдается повышение уровня гемоглобина)19, а также «конечный систолический размер» (по данным эхокардиографии) и, по мнению экспертов-кардиологов, не являются клинически значимыми.
Оценка переносимости Ладастена путем регистрации нежелательных явлений, возникающих в ходе терапии, свидетельствует об их относительно невысокой частоте. В табл. 6 приведены 8 нежелательных явлений, по оценке врачей-экспертов, возможно, связанных с приемом исследуемого препарата, которые были зарегистрированы у 5 из 58 (8,6%) пациентов. При этом такие нежелательные явления, как «повышение АД» и «головная боль», следует оценивать с учетом особенностей соматической почвы больных, включенных в исследование.
Прием Ладастена не сопровождался повышением активности в вечернее время и расстройствами засыпания. Анксиолитические свойства препарата, носящие селективный характер, не сопровождались миорелаксирующими и седативными побочными эффектами.
В данном исследовании не получено данных о связи нежелательных явлений с комбинированной соматотропной и психотропной терапией (лечение Ладастеном). Таким образом, в целом подтверждена хорошая переносимость препарата при его использовании в сочетании со стандартными кардиотропными средствами, назначаемыми этой категории больных (основные группы и отдельные препараты представлены в табл. 7).
Заключение
Изучение проблемы астенических расстройств у больных ССЗ, по данным литературы и результатам настоящего исследования, свидетельствует о необходимости улучшения распознавания этой категории расстройств и оптимизации их лечения, в первую очередь, за счет комбинации базисной кардиотропной терапии со средствами, в основе действия которых лежат антиастенические эффекты.
Обобщая данные, полученные при проведении исследования «ЭТАЛОН», и подводя итоги изучения эффективности и безопасности Ладастена при лечении астенических расстройств у больных ИБС, можно рекомендовать данный препарат для лечения астенических нарушений у пациентов с ССЗ, наблюдающихся в стационарных и амбулаторных условиях.
Результаты данного исследования позволяют сделать следующие выводы.
Ладастен является эффективным препаратом для лечения астенических расстройств разного генеза, формирующихся при ССЗ, в том числе соматогенной астении. Доля респондеров, ответивших на лечение, среди больных с астеническими расстройствами составляет более 80% (91,4% по данным CGI-S; 84,5% – CGI-I; 81,0% – PGI), в том числе более 30% – лица, достигшие полной ремиссии за 4 нед терапии.
Оценка переносимости Ладастена выявила низкую частоту нежелательных явлений, связанных с его приемом, у 5 (8,6%) из 58 пациентов. Серьезных нежелательных явлений не зафиксировано. Побочные эффекты не являлись причиной досрочного прерывания терапии.
Оценка возможностей присоединения Ладастена к схемам сочетанной соматотропной терапии подтвердила безопасность использования этого препарата в комплексном лечении больных с сердечно-сосудистой патологией.
В качестве одного из преимуществ использования Ладастена в общемедицинской практике выступает высокая согласованность субъективных (мнение пациента) и объективных (мнение врача) оценок результатов терапии (высокая степень совпадения данных по оценкам терапевтической динамики шкал CGI-I и PGI), что в сочетании с хорошей переносимостью позволяет прогнозировать высокую комплаентность больных при приеме препарата.
Терапия с использованием Ладастена способствует быстрой редукции не только расстройств астенического спектра, но также легких и субсиндромальных тревожно-депрессивных и соматоформных проявлений, сочетающихся с астеническими нарушениями в структуре непсихотической психической патологии.
Своевременная терапия астенических нарушений обусловливает комплексное повышение качества жизни больных ССЗ. Без специализированной терапии редукция астенических нарушений замедлена, что не только влияет на общее состояние и препятствует реабилитационному процессу, но и затрудняет адекватное ситуации восстановление привычного уровня функционирования.

Примечания
¹При сравнении междисциплинарных исследований с работами, выполненными вне сотрудничества с психиатрической службой, выявлена терминологическая неоднородность используемых в настоящее время определений астенических расстройств. Например, часто используется термин «астенические нарушения в рамках вегетососудистой дистонии», «нейроциркуляторная астения» и др. обозначения, определяющие различные невротические формы. Следствием такой ситуации являются затруднения интерпретации результатов исследований при отсутствии надлежащих уточнений в отношении синдромальной структуры расстройств и др.
²Проведение натуралистических исследований, необходимых для «жизненного цикла» лекарственного средства (оценки эффективности в реальных условиях и др.), позволяет решать задачи, связанные с необходимостью улучшения распознавания и дифференциации астенических нарушений. Нередко характерные проявления астении (диффузные/меняющие свою локализацию головные боли, головокружения, парестезии, сенсорная гиперестезия, эмоциональная лабильность, истощаемость) интерпретируются интернистами как расстройства, связанные с цереброваскулярным заболеванием (энцефалопатией), что определяет выбор препаратов, направленных на ложные терапевтические мишени. Особые затруднения вызывают астенические нарушения, выступающие в рамках так называемых общих симптомов, формирующихся по принципу амальгамирования соматических и психических расстройств [5].
³В разработке, преклиническом и клиническом изучении Ладастена принимали участие ряд авторов (Середенин С.Б., Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Гришин С.А., Телешова Е.С., Бочкарев В.К., Яркова М.А., Воронин М.В., Галушина Т.С., Фадеева Т.А., Арцимович Н.Г., Морозов И.С., Климова Н.В., Карпова Т.Д., Шестопалов С.С., Смулевич А.Б., Краснов В.Н., Незнанов Н.Г., Аведисова А.С. и др.).
⁴Ладастен является оригинальным отечественным препаратом нового типа, обладающим активирующими свойствами. Фармакологические эффекты Ладастена определяются стимулирующим эффектом, связанным с активацией биосинтеза и высвобождения дофамина. Селективный анксиолитический эффект опосредуется мембранно-стабилизирующими и антирадикальными свойствами препарата и объясняется предотвращением падения связывающей способности ГАМК. В качестве важного компонента действия Ладастена отмечаются также иммуностимулирующие акто- и термопротекторные эффекты. При изучении фармакокинетических показателей Ладастена обнаружено, что препарат имеет два метаболита, быстро всасывается в кровь, имеет длительный период полувыведения, проникает в мозг, сердце и печень, но и сравнительно быстро из них элиминируется.
⁵Эти данные подтверждаются в клинико-терапевтических исследованиях переносимости и безопасности Ладастена, использующих рекомендуемые терапевтические дозы в соответствии с адекватными схемами лечения.
⁶Исследование III фазы.
⁷Схема лечения и показания разработаны в соответствии с «Инструкцией по медицинскому применению препарата
Ладастен» (ЛСР-010257/08).
⁸В соответствии с разработанными критериями исключены первичный или повторный инфаркт миокарда менее чем за 60 дней до включения в исследование; жизнеугрожающие аритмии; гипертоническая болезнь 3-й степени с кризовым течением, неконтролируемая гипотензивными препаратами; больные с WPW-синдромом; ХСН III стадии; наличие проявлений декомпенсации печеночной и почечной недостаточности, эндокринной патологии или других серьезных прогрессирующих заболеваний; энцефалопатии с выраженными формами деменций; опухоли головного мозга; атрофические заболевания центральной нервной системы; шизофрения (манифестные – острые и подострые формы, включая негативные нарушения и конечные состояния), наличие бредовой ипохондрии, маниакальных фаз, галлюцинаторно-бредовых приступов, эпилепсии или эписиндрома; острые (абстинентные) состояния, связанные с синдромом зависимости при злоупотреблении алкоголем, психоактивными веществами и наркотиками, а также наличие в настоящее время и в анамнезе алкоголизма, наркомании; наличие серьезных отклонений от нормы лабораторных показателей; период беременности и лактации у женщин; участие в другом клиническом исследовании менее чем за 30 дней до включения в настоящее исследование; прием других психотропных средств.
⁹В качестве кардиологов-экспертов участвовали Марцевич С.Ю., Лукина Ю.В., Воронова В.П., Дмитриева Н.А., Серажим А.А., Лерман О.В., Никитина Ю.М.; в качестве психиатров-экспертов – Романов Д.В., Макух Е.А., Матюшенко Е.Н., Медведев В.Э.
¹⁰При формировании групп исследования использовался метод стратификационной рандомизации с помощью таблиц случайных чисел по методу конвертов.
¹¹В период активного лечения по данной программе титрация статинов не проводилась.
¹²Для всех применяемых критериев устанавливается уровень значимости р<0,05. Использованы показатели дескриптивной статистики. Применялся критерий Колмогорова–Смирнова для проверки данных на нормальность распределения. Оценка эффективности терапии внутри групп проведена с использованием критериев знаков и Мак-Немара (критерий изменений) для сравнения зависимых выборок, U-тест Манна–Уитни для межгруппового сравнения.
¹³Данные по факторам, провоцирующим ухудшение состояния (эмоциональный стресс, физическая нагрузка, ночное время суток, холод) не выявили статистически значимых отличий между основной и контрольной выборками.
¹⁴В том числе дисциркуляторная энцефалопатия, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, хронические обструктивные бронхолегочные заболевания, сахарный диабет типа 2, хронический холецистит/панкреатит.
¹⁵Длительность после инфаркта миокарда в основной группе составила от 3 мес до 4 лет (средняя длительность 6,2±2,3 мес).
¹⁶В ходе исследования была внесена поправка в протокол, позволившая включить 6 больных с ИБС, ХСН в стадии IIБ и коморбидными астеническими расстройствами с учетом пожелания больных и кардиологов-экспертов, а также данных о безопасности препарата. Все 6 пациентов, набранные путем рандомизации, попали в группу принимавших Ладастен.
Таким образом, по показателю ХСН группа больных, принимавших Ладастен, была даже несколько тяжелее.
¹⁷Длительность после инфаркта миокарда в контрольной группе составила от 4 мес до 6 лет (средняя длительность 7,6±3,4 мес).
¹⁸Анализ подгруппы больных с ХСН, набранных в программу, и показавший хорошую переносимость Ладастена больными с ХСН IIА в рамках сочетанной с соматотропными препаратами терапии (в основной группе исследования), подтверждает адекватность применения Ладастена и у 6 пациентов с ХСН IIБ стадии. Динамика суммарного балла по MFI-20 достигает клинической значимости (менее 60 баллов) на 5-м визите (38,7±12,0 балла) при очень высоких стартовых оценках: 85,5±3,3 балла. Причем снижение до 64,3±17,8 балла наблюдается уже через 2 нед лечения. В этой группе выявлена быстрая редукция ряда составляющих астенического симптомокомплекса: клинически значимое снижение по субшкале MFI-20 «психическая астения» достигается на 2-й неделе терапии. В отношении остальных показателей динамика была аналогичной. В этой подгруппе зарегистрированы лишь единичные случаи легких нежелательных явлений (головная боль, головокружение). Безусловно, вследствие малого объема выборки полученные данные об эффективности и переносимости Ладастена у этих больных являются предварительными и требуют уточнения.
¹⁹Нормальным содержанием гемоглобина в крови человека считается следующий диапазон: нижний предел – 120 г/л, верхний предел – 180 г/л (у мужчин 130–170 г/л, у женщин 120–150 г/л).

Сведения об авторах:
Сыркин Абрам Львович – д-р мед. наук, проф., чл.-кор. РАЕН, зав. каф. профилактической и неотложной кардиологии ФППОВ Первого МГМУ им. И.М.Сеченова
Копылов Филипп Юрьевич – д-р мед. наук, доц., зав. учебной частью каф. профилактической и неотложной
кардиологии ФППОВ Первого МГМУ им. И.М.Сеченова
Андрющенко Алиса Владимировна – канд. мед. наук, зав. лаб. по изучению клинико-эпидемиологических проблем психосоматических расстройств каф. психиатрии и психосоматики ФППОВ Первого МГМУ им. И.М.Сеченова
Романов Дмитрий Владимирович – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. лаб. по изучению клинико-эпидемиологических проблем психосоматических расстройств каф. психиатрии и психосоматики ФППОВ Первого МГМУ
им. И.М.Сеченова
Арипов Марат Асанович – д-р мед. наук, ст. науч. сотр. НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН
Смулевич Анатолий Болеславович – д-р мед. наук, проф., акад. РАМН, зав. отд. по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств НЦПЗ РАМН
Бескова Дарья Александровна – канд. психол. наук, ст. науч. сотр. отд. по изучению пограничной психической
патологии и психосоматических расстройств НЦПЗ РАМН