Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№01 2009
Безопасность и терапевтическая эффективность препарата Ладастен у больных с неврастенией и соматогенной астенией №01 2009
Номера страниц в выпуске:57-60
Введение
Утомляемость – самая распространенная жалоба, с которой пациенты обращаются за медицинской помощью (особенно к врачам общемедицинской практики), составляет основной симптом астенических расстройств. В отличие от физиологического утомления астения представляет собой длительное (месяцы и годы) патологическое состояние, развивающееся постепенно и вне связи с необходимостью мобилизации организма. Астенические расстройства не редуцируются после отдыха и нуждаются в соответствующей терапии. Несмотря на распространенность астенических состояний, в терапевтической практике (по данным разных авторов, этот показатель варьирует от 10 до 45%), в DSM-IV состояния, основными проявлениями которых являются астенические нарушения, в отдельную диагностическую рубрику не выделяются [1]. В МКБ-10 астенические расстройства формируют две диагностические категории – органическое эмоционально-лабильное расстройство и неврастению [2]. Вместе с тем на современном этапе развития медицины отмечаются попытки узаконить новые диагностические единицы астенических состояний. Так, например, довольно часто в медицинской литературе описывается синдром хронической усталости, выделение которого представляет собой попытку привлечь внимание врачей к симптомам астении.
Подходы к терапии астенических состояний крайне противоречивы и не стандартизованы. В западной медицине распространен этиопатогенетический подход к лечению таких расстройств, в связи с чем используются препараты с разными механизмами действия – кортикостероидные гормоны, иммуномодуляторы, витамины, неспецифические препараты, обладающие адаптогенными свойствами, антидепрессанты со стимулирующими свойствами [3, 4]. Отечественная психофармакология имеет достаточный опыт применения для этих целей психостимуляторов и ноотропов/адаптогенов. Однако использование психостимуляторов в настоящее время резко ограничено из-за рисков, связанных с их применением (злоупотребление, синдром отмены). Альтернативой психостимуляторам является использование при терапии астенических состояний препаратов нейрометаболического действия, в психофармакологическом спектре которых выявляется отчетливый психостимулирующий эффект. Такие препараты, обладающие свойствами психостимуляторов (повышение психомоторной активности) и ноотропов (улучшение когнитивных функций), могут быть выделены в особую группу антиастенических средств [5, 6]. Эти препараты, по нашему мнению, не должны обладать нежелательными эффектами психостимуляторов (явления злоупотребления, развитие синдрома отмены и др.), а также должны располагать более широким терапевтическим спектром, чем ноотропы, эффект которых прежде всего проявляется при терапии органически обусловленной астении.
В этой связи появление нового препарата Ладастен, который обладает сочетанием стимулирующих и анксиолитических свойств, устраняет соматовегетативные проявления, связанные с астенией, и не обладает аддиктивным потенциалом, позволяет говорить о новом этапе в терапии астенических расстройств.
В отделе пограничной психиатрии ГНЦССП им. В.П.Сербского проведено рандомизированное простое слепое плацебо-контролируемое исследование препарата Ладастен с целью оценки его безопасности и терапевтической эффективности в качестве антиастенического средства с психостимулирующими и анксиолитическими свойствами у больных с неврастенией и соматогенной астенией.
Материалы и методы
В исследование были включены 40 больных – 20 с соматогенной астенией и 20 с неврастенией, которые были рандомизированы по 10 человек в разные группы: основную, получавшую Ладастен, и группу сравнения, получавшую плацебо.
Репрезентативность групп и обеспечение их сопоставимости были достигнуты методом стратификационной рандомизации с использованием таблицы равномерно распределенных чисел.
При проведении исследования применялись следующие психометрические методы оценки эффективности терапии:
При статистическом анализе результатов исследования использовались критерии Уилкоксона и Крускала–Уоллиса (обобщенный вариант критерия Манна–Уитни), метод доверительных интервалов для разницы долей.
Длительность участия пациентов в исследовании составила 42 дня, включая периоды скрининга и wash-out и терапии Ладастеном или плацебо, а также период оценки синдрома отмены.
Исследование включало следующие этапы:
Результаты исследования
Соматогенная астения. Данные о клиническом действии Ладастена в процессе лечения больных с соматогенной астенией по шкале оценки выраженности симптоматики представлены в табл. 1.
На 14-й день терапии зарегистрировано достоверное улучшение (р<0,02) по показателям: повышенная раздражительность, повышенная истощаемость, а на 21-й день к этим позитивным изменениям присоединялись достоверное улучшение по показателям «тревога», «аффективная лабильность», «ситуационно-мотивированный характер настроения».
В то же время оценка результатов, выполненная по шкале выраженности симптоматики с помощью критерия Уилкоксона, не выявила достоверно значимых изменений ни по одному из показателей в процессе терапии плацебо.
Помимо данных, полученных с помощью критерия Уилкоксона, был проведен анализ сравнительной эффективности с использованием критерия Крускала–Уоллиса, показавший, что эффективность Ладастена достоверно выше, чем действие плацебо, практически по всем изучаемым показателям шкалы оценки выраженности симптоматики у больных соматогенной астенией. К концу лечения (28-й день терапии) эффективность Ладастена имела достоверные преимущества перед плацебо по следующим признакам: тревога, повышенная раздражительность, аффективная лабильность, пониженное настроение, ситуационно-мотивированный характер настроения, повышенная истощаемость, апатия, расстройства засыпания, нарушение глубины и длительности ночного сна, головные боли, суточные колебания настроения, расстройства пробуждения, потливость, гипертензия, ортостатические нарушения, общая оценка адаптации.
Сравнительная оценка выраженности соматогенной астении по шкале MFI-20 при применении Ладастена и плацебо (рис. 1) показала, что к концу терапии состояние больных, получавших исследуемый препарат, соответствовало редукции астении (критерий «нет астении») статистически значимо чаще (доверительный интервал для разности долей при 95% достоверности составил от 18 до 100%).
Анализ динамики психопатологической симптоматики у больных соматогенной астенией по ВАШ выявил на всем протяжении терапии статистически значимые различия между группами с более выраженной редукцией астении у пациентов, принимавших Ладастен.
В этой группе по сравнению с группой плацебо отмечалось также статистически значимое (доверительный интервал при 95% достоверности составил 27–100%) снижение ситуационной тревожности по шкале Спилбергера к 21-му и 28-му дню терапии.
При сравнении показателей шкалы CGI на 28-й день терапии по сравнению с исходными значениями отмечались различия между группами больных по данным обеих субшкал CGI (CGI-S, CGI-I), оценивающих степень тяжести и улучшения на фоне лечения. Наиболее выраженная положительная динамика наблюдалась в группе больных с соматогенной астенией, принимавших Ладастен. На 28-й день лечения показатель CGI-S «нормальное состояние, не болен» отмечался у 4 пациентов, у 2 – «пограничное состояние», у 2 – «легко болен» и у 2 – «болезнь средней тяжести». На момент завершения терапии Ладастеном в состоянии больных наблюдалась отчетливая положительная динамика: по CGI-I «очень большое улучшение» наблюдалось у 5 пациентов, у 2 – «большое улучшение» (по этим показателям на 21-й и 28-й день терапии встречаемость признака была выше в группе пациентов, принимавших Ладастен, в доверительном интервале при 95% достоверности от 2 до 98%), у 1 пациента наблюдалось «небольшое улучшение» и в состоянии 2 больных изменений не произошло. К концу терапии (28-й день лечения) у больных, принимавших плацебо, лишь у 1 пациента состояние соответствовало критерию «пограничное состояние», у 2 больных – «легко болен»; не изменилось число больных с состоянием «болезнь средней тяжести» (7 человек). По CGI-I в процессе плацебо-терапии на 7-м визите у 1 больного наблюдалось «небольшое ухудшение», у 6 пациентов в состоянии изменений не произошло и у 3 наблюдалось «небольшое улучшение».
На лечении Ладастеном в качестве нежелательного явления в единственном наблюдении зарегистрировано внутреннее беспокойство легкой степени выраженности, что не требовало отмены исследуемого препарата или назначения дополнительной терапии. По результатам проведенных лабораторных исследований (общего анализа крови и мочи, электрокардиограммы), Ладастен не оказывает отрицательного влияния на соматическое состояние больных. Проявлений синдрома отмены не наблюдалось.
Неврастения. При терапии неврастении эффективность Ладастена на протяжении всего курса лечения была выше по всем показателям шкалы оценки выраженности симптоматики, чем при применении плацебо. К моменту окончания терапии (28-й день) эффективность лечения Ладастеном достоверно превосходила эффективность плацебо по всем параметрам (редукция тревоги, повышенная раздражительность, аффективная лабильность, пониженное настроение, суточные колебания настроения, ситуационно-мотивированный характер настроения, повышенная истощаемость, апатичность/безразличие, расстройства засыпания, нарушения глубины и длительности ночного сна, расстройства пробуждения, балл общей оценки адаптации, потливость, головная боль, гипертензия, ортостатические нарушения). В то же время в группе пациентов, получавших плацебо, ни по одному из указанных показателей статистически значимых изменений не наблюдалось.
Анализ шкалы выраженности симптомов у больных, получавших Ладастен, выполненный с помощью критерия Уилкоксона, выявил последовательную статистически значимую (р<0,02) редукцию таких показателей, как «повышенная истощаемость», «сонливость» (на 7-й день терапии), «тревога», «общая оценка адаптации» (на 21-й день терапии), «ситуационно-мотивированный характер настроения», «апатичность/безразличие», «безразличие» (на 28-й день терапии). Редукция соматоневрологических признаков наступала на 14-й день терапии по показателю «головная боль». Эффективности Ладастена в процессе лечения представлена в табл. 2.
Сравнительная оценка редукции показателей выраженности астении по шкале MFI-20 в группах больных, принимавших Ладастен и плацебо, показала, что к моменту окончания терапии (21-й и 28-й дни приема препарата соответственно) состояние соответствовало критерию «нет астении» значимо чаще у больных, принимавших Ладастен, в доверительном интервале при 95% достоверности от 36 до 100% (рис. 2).
Анализ динамики астении по ВАШ-А выявил статистически значимое преимущество Ладастена по сравнению с плацебо к концу терапии.
По шкале Спилбергера–Ханина статистически значимые различия в группах наблюдались с 14-го дня терапии по показателю «низкая тревожность». На момент окончания терапии значение этого показателя было значимо выше в группе пациентов, принимавших Ладастен (доверительный интервал при 95% достоверности – от 36–100%).
По шкале оценки выраженности заболевания к моменту завершения курса лечения (28-й день терапии) в группе больных, получавших Ладастен, состояние всех 10 пациентов оценено как «нормальное состояние, не болен» (доверительный интервал при 95% достоверности от 36–100%), тогда как в группе плацебо статистически достоверной положительной динамики состояния не наблюдалось.
Следует отметить хорошую переносимость Ладастена у больных с неврастенией: нежелательных явлений у пациентов этой группы не выявлено. Лабораторные исследования (общие анализы крови и мочи), электрокардиограмма не выявили отрицательного влияния исследуемого препарата на соматическое состояние больных. При прекращении лечения Ладастеном у 1 больного, принимавшего изучаемый препарат, после его отмены наблюдалось кратковременное головокружение легкой степени выраженности, которое быстро редуцировалось и не потребовало назначения дополнительной терапии.
Заключение
Проведенное исследование позволило установить, что препарат Ладастен при терапии больных с соматогенной астенией и неврастенией по всем анализируемым параметрам превосходит плацебо. Клиническое действие препарата характеризуется сочетанием психостимулирующего и анксиолитического эффектов. Нежелательные явления легкой степени выраженности при применении Ладастена отмечались только у 1 пациента. При отмене Ладастена лишь у 1 больного отмечалось незначительное по выраженности головокружение, что дает основание расценивать препарат как безопасный для широкого применения при терапии больных с соматогенной астенией и неврастенией.
Таким образом, появление на фармацевтическом рынке нового препарата Ладастен еще раз подтверждает необходимость выделения особой группы антиастенических препаратов, предназначенных для эффективной и безопасной терапии широко распространенных астенических расстройств.
Утомляемость – самая распространенная жалоба, с которой пациенты обращаются за медицинской помощью (особенно к врачам общемедицинской практики), составляет основной симптом астенических расстройств. В отличие от физиологического утомления астения представляет собой длительное (месяцы и годы) патологическое состояние, развивающееся постепенно и вне связи с необходимостью мобилизации организма. Астенические расстройства не редуцируются после отдыха и нуждаются в соответствующей терапии. Несмотря на распространенность астенических состояний, в терапевтической практике (по данным разных авторов, этот показатель варьирует от 10 до 45%), в DSM-IV состояния, основными проявлениями которых являются астенические нарушения, в отдельную диагностическую рубрику не выделяются [1]. В МКБ-10 астенические расстройства формируют две диагностические категории – органическое эмоционально-лабильное расстройство и неврастению [2]. Вместе с тем на современном этапе развития медицины отмечаются попытки узаконить новые диагностические единицы астенических состояний. Так, например, довольно часто в медицинской литературе описывается синдром хронической усталости, выделение которого представляет собой попытку привлечь внимание врачей к симптомам астении.
Подходы к терапии астенических состояний крайне противоречивы и не стандартизованы. В западной медицине распространен этиопатогенетический подход к лечению таких расстройств, в связи с чем используются препараты с разными механизмами действия – кортикостероидные гормоны, иммуномодуляторы, витамины, неспецифические препараты, обладающие адаптогенными свойствами, антидепрессанты со стимулирующими свойствами [3, 4]. Отечественная психофармакология имеет достаточный опыт применения для этих целей психостимуляторов и ноотропов/адаптогенов. Однако использование психостимуляторов в настоящее время резко ограничено из-за рисков, связанных с их применением (злоупотребление, синдром отмены). Альтернативой психостимуляторам является использование при терапии астенических состояний препаратов нейрометаболического действия, в психофармакологическом спектре которых выявляется отчетливый психостимулирующий эффект. Такие препараты, обладающие свойствами психостимуляторов (повышение психомоторной активности) и ноотропов (улучшение когнитивных функций), могут быть выделены в особую группу антиастенических средств [5, 6]. Эти препараты, по нашему мнению, не должны обладать нежелательными эффектами психостимуляторов (явления злоупотребления, развитие синдрома отмены и др.), а также должны располагать более широким терапевтическим спектром, чем ноотропы, эффект которых прежде всего проявляется при терапии органически обусловленной астении.
В этой связи появление нового препарата Ладастен, который обладает сочетанием стимулирующих и анксиолитических свойств, устраняет соматовегетативные проявления, связанные с астенией, и не обладает аддиктивным потенциалом, позволяет говорить о новом этапе в терапии астенических расстройств.
В отделе пограничной психиатрии ГНЦССП им. В.П.Сербского проведено рандомизированное простое слепое плацебо-контролируемое исследование препарата Ладастен с целью оценки его безопасности и терапевтической эффективности в качестве антиастенического средства с психостимулирующими и анксиолитическими свойствами у больных с неврастенией и соматогенной астенией.
Материалы и методы
В исследование были включены 40 больных – 20 с соматогенной астенией и 20 с неврастенией, которые были рандомизированы по 10 человек в разные группы: основную, получавшую Ладастен, и группу сравнения, получавшую плацебо.
Репрезентативность групп и обеспечение их сопоставимости были достигнуты методом стратификационной рандомизации с использованием таблицы равномерно распределенных чисел.
При проведении исследования применялись следующие психометрические методы оценки эффективности терапии:
1) шкала оценки выраженности симптоматики, составленная на основе «Унифицированной системы оценки клинико-фармакологического действия психотропных препаратов у больных с пограничными нервно-психическими расстройствами», позволяющая получить объективные количественные данные о терапевтической динамике психопатологической симптоматики и характеристике психотропного действия препаратов;
2) шкала субъективной оценки астении MFI-20, позволяющая оценить субъективную оценку пациентом своего состояния;
3) визуальная аналоговая шкала астении (ВАШ-А), позволяющая получить количественную оценку субъективной тяжести состояния пациента;
4) методика Спилбергера–Ханина, ориентированная на регистрацию уровня реактивной (ситуационной) тревожности по субъективной оценке больных;
5) шкала общего клинического впечатления (CGI), позволяющая количественно оценить терапевтическую эффективность препарата в процессе лечения по показателям «выраженность заболевания» и степень «общего улучшения»;
6) врачебный тест по синдрому отмены (PWC), позволяющий по 20 пунктам учесть спектр и тяжесть (1–5 баллов) соответствующих симптомов;
7) шкала UKU, позволяющая регистрировать побочные эффекты.
Длительность участия пациентов в исследовании составила 42 дня, включая периоды скрининга и wash-out и терапии Ладастеном или плацебо, а также период оценки синдрома отмены.
Исследование включало следующие этапы:
• отбор больных в исследование – скрининг с обязательной отменой предшествующей терапии (длительность – 7 дней);Ни один из включенных в исследование больной не отказался от приема исследуемого препарата.
• применение Ладастена или плацебо – 28 дней;
• период после отмены препарата/плацебо (7 дней).
Результаты исследования
Соматогенная астения. Данные о клиническом действии Ладастена в процессе лечения больных с соматогенной астенией по шкале оценки выраженности симптоматики представлены в табл. 1.
На 14-й день терапии зарегистрировано достоверное улучшение (р<0,02) по показателям: повышенная раздражительность, повышенная истощаемость, а на 21-й день к этим позитивным изменениям присоединялись достоверное улучшение по показателям «тревога», «аффективная лабильность», «ситуационно-мотивированный характер настроения».
В то же время оценка результатов, выполненная по шкале выраженности симптоматики с помощью критерия Уилкоксона, не выявила достоверно значимых изменений ни по одному из показателей в процессе терапии плацебо.
Помимо данных, полученных с помощью критерия Уилкоксона, был проведен анализ сравнительной эффективности с использованием критерия Крускала–Уоллиса, показавший, что эффективность Ладастена достоверно выше, чем действие плацебо, практически по всем изучаемым показателям шкалы оценки выраженности симптоматики у больных соматогенной астенией. К концу лечения (28-й день терапии) эффективность Ладастена имела достоверные преимущества перед плацебо по следующим признакам: тревога, повышенная раздражительность, аффективная лабильность, пониженное настроение, ситуационно-мотивированный характер настроения, повышенная истощаемость, апатия, расстройства засыпания, нарушение глубины и длительности ночного сна, головные боли, суточные колебания настроения, расстройства пробуждения, потливость, гипертензия, ортостатические нарушения, общая оценка адаптации.
Сравнительная оценка выраженности соматогенной астении по шкале MFI-20 при применении Ладастена и плацебо (рис. 1) показала, что к концу терапии состояние больных, получавших исследуемый препарат, соответствовало редукции астении (критерий «нет астении») статистически значимо чаще (доверительный интервал для разности долей при 95% достоверности составил от 18 до 100%).
Анализ динамики психопатологической симптоматики у больных соматогенной астенией по ВАШ выявил на всем протяжении терапии статистически значимые различия между группами с более выраженной редукцией астении у пациентов, принимавших Ладастен.
В этой группе по сравнению с группой плацебо отмечалось также статистически значимое (доверительный интервал при 95% достоверности составил 27–100%) снижение ситуационной тревожности по шкале Спилбергера к 21-му и 28-му дню терапии.
При сравнении показателей шкалы CGI на 28-й день терапии по сравнению с исходными значениями отмечались различия между группами больных по данным обеих субшкал CGI (CGI-S, CGI-I), оценивающих степень тяжести и улучшения на фоне лечения. Наиболее выраженная положительная динамика наблюдалась в группе больных с соматогенной астенией, принимавших Ладастен. На 28-й день лечения показатель CGI-S «нормальное состояние, не болен» отмечался у 4 пациентов, у 2 – «пограничное состояние», у 2 – «легко болен» и у 2 – «болезнь средней тяжести». На момент завершения терапии Ладастеном в состоянии больных наблюдалась отчетливая положительная динамика: по CGI-I «очень большое улучшение» наблюдалось у 5 пациентов, у 2 – «большое улучшение» (по этим показателям на 21-й и 28-й день терапии встречаемость признака была выше в группе пациентов, принимавших Ладастен, в доверительном интервале при 95% достоверности от 2 до 98%), у 1 пациента наблюдалось «небольшое улучшение» и в состоянии 2 больных изменений не произошло. К концу терапии (28-й день лечения) у больных, принимавших плацебо, лишь у 1 пациента состояние соответствовало критерию «пограничное состояние», у 2 больных – «легко болен»; не изменилось число больных с состоянием «болезнь средней тяжести» (7 человек). По CGI-I в процессе плацебо-терапии на 7-м визите у 1 больного наблюдалось «небольшое ухудшение», у 6 пациентов в состоянии изменений не произошло и у 3 наблюдалось «небольшое улучшение».
Неврастения. При терапии неврастении эффективность Ладастена на протяжении всего курса лечения была выше по всем показателям шкалы оценки выраженности симптоматики, чем при применении плацебо. К моменту окончания терапии (28-й день) эффективность лечения Ладастеном достоверно превосходила эффективность плацебо по всем параметрам (редукция тревоги, повышенная раздражительность, аффективная лабильность, пониженное настроение, суточные колебания настроения, ситуационно-мотивированный характер настроения, повышенная истощаемость, апатичность/безразличие, расстройства засыпания, нарушения глубины и длительности ночного сна, расстройства пробуждения, балл общей оценки адаптации, потливость, головная боль, гипертензия, ортостатические нарушения). В то же время в группе пациентов, получавших плацебо, ни по одному из указанных показателей статистически значимых изменений не наблюдалось.
Анализ шкалы выраженности симптомов у больных, получавших Ладастен, выполненный с помощью критерия Уилкоксона, выявил последовательную статистически значимую (р<0,02) редукцию таких показателей, как «повышенная истощаемость», «сонливость» (на 7-й день терапии), «тревога», «общая оценка адаптации» (на 21-й день терапии), «ситуационно-мотивированный характер настроения», «апатичность/безразличие», «безразличие» (на 28-й день терапии). Редукция соматоневрологических признаков наступала на 14-й день терапии по показателю «головная боль». Эффективности Ладастена в процессе лечения представлена в табл. 2.
Сравнительная оценка редукции показателей выраженности астении по шкале MFI-20 в группах больных, принимавших Ладастен и плацебо, показала, что к моменту окончания терапии (21-й и 28-й дни приема препарата соответственно) состояние соответствовало критерию «нет астении» значимо чаще у больных, принимавших Ладастен, в доверительном интервале при 95% достоверности от 36 до 100% (рис. 2).
Анализ динамики астении по ВАШ-А выявил статистически значимое преимущество Ладастена по сравнению с плацебо к концу терапии.
По шкале Спилбергера–Ханина статистически значимые различия в группах наблюдались с 14-го дня терапии по показателю «низкая тревожность». На момент окончания терапии значение этого показателя было значимо выше в группе пациентов, принимавших Ладастен (доверительный интервал при 95% достоверности – от 36–100%).
По шкале оценки выраженности заболевания к моменту завершения курса лечения (28-й день терапии) в группе больных, получавших Ладастен, состояние всех 10 пациентов оценено как «нормальное состояние, не болен» (доверительный интервал при 95% достоверности от 36–100%), тогда как в группе плацебо статистически достоверной положительной динамики состояния не наблюдалось.
Следует отметить хорошую переносимость Ладастена у больных с неврастенией: нежелательных явлений у пациентов этой группы не выявлено. Лабораторные исследования (общие анализы крови и мочи), электрокардиограмма не выявили отрицательного влияния исследуемого препарата на соматическое состояние больных. При прекращении лечения Ладастеном у 1 больного, принимавшего изучаемый препарат, после его отмены наблюдалось кратковременное головокружение легкой степени выраженности, которое быстро редуцировалось и не потребовало назначения дополнительной терапии.
Заключение
Проведенное исследование позволило установить, что препарат Ладастен при терапии больных с соматогенной астенией и неврастенией по всем анализируемым параметрам превосходит плацебо. Клиническое действие препарата характеризуется сочетанием психостимулирующего и анксиолитического эффектов. Нежелательные явления легкой степени выраженности при применении Ладастена отмечались только у 1 пациента. При отмене Ладастена лишь у 1 больного отмечалось незначительное по выраженности головокружение, что дает основание расценивать препарат как безопасный для широкого применения при терапии больных с соматогенной астенией и неврастенией.
Таким образом, появление на фармацевтическом рынке нового препарата Ладастен еще раз подтверждает необходимость выделения особой группы антиастенических препаратов, предназначенных для эффективной и безопасной терапии широко распространенных астенических расстройств.
Список исп. литературыСкрыть список1. American Psychiatric Association. DSM-IV: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Ed. Washington DC, 1994.
2. МКБ-10. Классификация психических и поведенческих расстройств. СПб., 1994.
3. Bagnall AM, Whiting P, Wright K, Sowden A. The effectiveness of interventions used in the treatment/management of chronic fatigue syndrome and/or myalgic encephalomyelitis in adults and children. York: University of York, NHS Centre for Reviews and Dissemination 2002.
4. Mulrow CD, Ramirez G, Cornell JE, Allsup K. Defining and managing chronic fatigue syndrome. Evidence Report/Technology Assessment No. 42 AHRQ Publication No. 02_E001. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality, 2001.
5. Аведисова А.С. Терапия астенических состояний. Фармацевтический вестник. 2003.
6. Аведисова А.С. Антиастенические препараты как терапия первого выбора при астенических расстройствах. РМЖ. 2004; 22.
15 января 2009
Количество просмотров: 1718