Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№01 2010

Резюме. Проведено сравнительное исследование Стрезама (этифоксина) и Атаракса (гидроксизина) при терапии тревожных расстройств (расстройства адаптации и генерализованное тревожное расстройство; по 15 наблюдений в каждой группе). Подтвержден анксиолитический эффект Стрезама при терапии тревожных невротических состояний с проявлениями реактивно провоцированной и генерализованной тревоги. Сравнение эффективности в основной и контрольной группах выявило сопоставимость клинического эффекта. Показана хорошая переносимость Стрезама c отсутствием проявлений поведенческой токсичности, седативного, миорелаксирующего эффектов и синдрома отмены.
Ключевые слова: тревожные расстройства, Стрезам, эффективность, безопасность.

Psychopharmacotherapy of anxiety disorders with Stresam and Atarax

A.V.Andryushenko1, D.A.Beskova2, D.V.Romanov1
1I.M.Sechenov Moscow Medical Academy,
2Mental Health Research Center of Russian Academy of Medical Science

Summary. Stresam (Etifoxin) is a novel selective anxiolitic medication for anxiety disorders in psychiatric and medical practice. The comparative study of Stresam (Etifoxin) and Atarax (Hydroxyzine) was conducted in patients with adjustment disorder and generalized anxiety disorder (15 subject in each treatment arm). The anxiolitic effect of Stresam similar to Atarax in neurotic states with reactive and generalized anxiety was confirmed. Stresam demonstrated a good tolerability with no signs of behavioral toxicity, sedation, muscle relaxation and withdrawal.
Key words: anxiety disorders, Stresam, anxiolitic effect.

Психофармакотерапия тревожных расстройств, формирующихся в рамках расстройств адаптации или как генерализованное тревожное расстройство, представляется актуальной проблемой [1]. Несмотря на широкое применение бензодиазепинов, их терапевтические эффекты не охватывают всего спектра тревожных нарушений, а часть побочных эффектов реализуется в одном дозовом диапазоне с основным (анксиолитическим) действием. В этой связи активно разрабатываются и исследуются анксиолитические средства с альтернативными механизмами действия. Однако в повседневной клинической практике такие препараты представлены недостаточно.
Среди новых препаратов с селективной противотревожной активностью, доступных для реальной клинической практики, выделяется Стрезам (этифоксин), который ранее уже использовался для лечения больных с психосоматическими нарушениями, а в настоящее время исследуется в качестве анксиолитического средства при широком круге пограничных психических расстройств [2]. Основной (анксиолитический) эффект Стрезама связан с влиянием на ГАМКергическую систему [3, 4], задействованную в формировании анксиозных расстройств, хотя по особенностям механизма действия препарат отличается от бензодиазепиновых транквилизаторов. Прямые эффекты препарата обеспечиваются сродством к нейрональным ГАМКА-рецепторам (регулирующим, как известно, активность хлорных каналов), Стрезам взаимодействует с ГАМК-рецепторами на участке (b2- и b3-субъединицы), отличном от сайтов связывания бензодиазепинов (a1) [5].
Дополнительные эффекты стрезама обусловлены тем, что препарат обладает опосредованным действием на внутриклеточном уровне (стимулирует митохондриальные бензодиазепиновые рецепторы), усиливая таким образом синтез нейростероидов. С этими эффектами (по предварительным данным) связано улучшение концентрации внимания и мнестических функций, что повышает способность к обучению.
Из обобщенных данных литературы следует, что Стрезам обладает анксиолитическим действием, не сопровождающимся поведенческой токсичностью, гипноседативным и миорелаксирующим эффектами, дестабилизацией когнитивных функций при отсутствии повышенного риска лекарственной зависимости и синдрома отмены.
Фармакологические эффекты Стрезама анализируются с 70-х годов прошлого века [5, 6], вместе с тем клинические рандомизированные сравнительные исследования эффективности и переносимости препарата в качестве анксиолитического средства немногочисленны – целенаправленных исследований по разным показаниям в отношении расстройств тревожного спектра недостаточно [2].
В качестве препаратов сравнения в большинстве доступных работ используются средства бензодиазепинового ряда: лоразепам, клобазам, феназепам [2]. Сравнительные исследования Стрезама с анксиолитиками, обладающими альтернативными бензодиазепинам механизмами действия, ограничиваются работами, в которых в качестве препарата сравнения использовался агонист серотониновых рецепторов буспирон [6]. В рандомизированном исследовании, включавшем 170 пациентов с расстройствами адаптации (тревожный тип), при сопоставлении двух анксиолитиков (87 наблюдений – буспирон; 83 – этифоксин) показано, что препараты обладают сходными профилями безопасности и эффективности. Побочные эффекты (редкие в обеих сравниваемых группах) при приеме этифоксина проявлялись симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, боль в животе, диарея), на фоне терапии буспироном – симптомами со стороны центральной нервной системы (ЦНС) (сонливость, головокружение, головная боль).
На основании приведенных данных целесообразным представляется использование в настоящем исследовании в качестве референсной терапии Атаракса (гидроксизина) – препарата, противотревожный эффект которого осуществляется за счет блокады H1-гистаминовых рецепторов, ранее успешно применявшегося в клинической практике.

Цели и задачи исследования
Настоящее исследование проведено с целью определения эффективности и безопасности новых анксиолитиков (Стрезам/этифоксин и Атаракс/гидроксизин) при терапии тревожных расстройств невротического уровня. Задача работы – сравнительное изучение психотропной активности препаратов.

Материалы и методы
Выборку составили 30 амбулаторных больных от 18 до 75 лет с тревожными синдромами, соответствующими критериям расстройств адаптации и генерализованного тревожного расстройства по МКБ-10:

1) чрезмерное беспокойство и волнение вне зависимости от ситуации, тревожные опасения предстоящих неприятностей, сверхнапряженность, рассеянность, неустойчивость внимания и др. длительностью не менее 1 мес;
2) психомоторные, соматосенсорные и соматовегетативные проявления тревоги (например, мышечное напряжение с невозможностью расслабиться, ощущение покалывания, нечеткость зрения, головокружение, тремор, гипергидроз, тахикардия, тахипноэ, эпигастральный дискомфорт, сухость во рту и др.);
3) поведенческие проявления тревоги (суетливость, нетерпеливость, неспособность контролировать проявления беспокойства, избегание ассоциированных со стрессом ситуаций и пр.).

Включали пациентов, у которых уровень тревоги по шкалам HARS и CGI-S при психометрической оценке во время скрининга ранжировался следующим образом:  Из исследования исключали больных с манифестными психозами и органическими поражениями ЦНС (деменцией), зависимостью от психоактивных веществ; тревожные синдромы с устойчивыми фобиями и по типу обсессивно-компульсивного расстройства.
Пациенты были распределены на две группы: основная (Стрезам) и контрольная (Атаракс), сопоставимые по числу наблюдений (по 15 больных), половозрастным характеристикам (средний возраст 36,7±11,6 и 35,8±10,9 года соответственно; соотношение женщин/мужчин – 66,7/33,3%), длительности заболевания (9,6±4,8 и 9,2±3,6 мес соответственно) и особенностям клинической картины.
Открытое сравнительное исследование эффективности и безопасности Стрезама и Атаракса проводили в течение 4 нед активной терапии. Стартовую дозировку устанавливали для Стрезама 150 мг/сут и Атаракса 75 мг/сут, гибкий режим дозирования позволял повысить дозу уже после 1-й недели (на 3-м визите) до эффективной терапевтической.
Для оценки эффективности и безопасности на визитах исследования использовали набор стандартных психометрических шкал: шкала тревоги Гамильтона (HARS), шкала общего клинического впечатления по оценке врача и пациента (CGI-S, CGI-I), визуальная аналоговая шкала (VAS-A: 2 субшкалы для субъективной оценки уровня тревоги и ее влияния на социальное функционирование), шкала побочных эффектов (UKU).  
Сравнительную оценку эффективности лечения проводили следующим образом: расчет показателей эффективности и безопасности выполняли на 30 больных (15/15), полностью завершивших исследование. Проводили сравнение между группами по доле респондеров с учетом данных шкал НARS (более 50% редукции симптоматики) и CGI («выздоровление» и «пограничное состояние» по CGI-S, «очень выраженное улучшение» и «большое улучшение» по CGI-I). Результат оценивали с учетом статистической значимости.

Результаты
Сравниваемые анксиолитики продемонстрировали высокую эффективность при широком спектре психопатологических проявлений расстройств адаптации и генерализованного тревожного расстройства. Результаты терапии Стрезамом и Атараксом показали сопоставимость клинического эффекта сравниваемых препаратов, подтверждавшуюся рядом формализованных показателей. Доли респондеров оказались сопоставимыми: 73,3 и 53,3% – в оценке по НARS; 66,7 и 53,3% – в оценке по CGI-S для групп, получавших Стрезам и Атаракс соответственно (рис. 1).
Несмотря на различия в долях респондеров (в группе Стрезама этот показатель на 13,4% выше), они не достигали уровня статистической достоверности. При этом при применении Стрезама на заключительном визите по параметру CGI-S «нормален, не болен» и суммой баллов по НARS ниже 7 доля больных выше, чем на фоне терапии Атараксом.
При сравнении результатов применения Стрезама и Атаракса обнаружены также особенности клинического действия препаратов с учетом динамических характеристик наступления эффекта, оцениваемых по субшкалам HARS (рис. 2).
Основным клиническим эффектом действия препаратов в обеих группах является уменьшение выраженности проявлений психической тревоги: наиболее быстро редуцировались симптомы внутреннего напряжения (Стрезам – на 2-й неделе, Атаракс – на 3-й неделе), реактивной (эмоциональной) лабильности (один из подпунктов «депрессивного настроения»), одновременно отмечено улучшение по параметру «поведение при осмотре» (Стрезам – на 2-й неделе, Атаракс – на 3-й неделе). Хотя в целом динамика когнитивной тревоги в группах сходная, тем не менее, среди больных, получавших Стрезам, по сравнению с контрольной группой (Атаракс) обнаружена более интенсивная редукция проявлений по ряду пунктов кластера «психическая тревога» («внутреннее напряжение», «эмоциональная лабильность», «тревожное настроение», «поведение при осмотре»), с достижением статистически достоверных различий уже на 2-й неделе терапии. На 3-й неделе лечения Стрезамом (в отличие от группы Атаракса) отмечено значимое улучшение концентрации внимания, связанное с редукцией тревоги. Эти данные согласуются с представлениями о способности препарата влиять на уровень внимания, что свидетельствует о более широком спектре действия препарата, оказывающего наряду с анксиолитическим действием влияние на общие симптомы невротического круга, включая когнитивные дисфункции.
В обеих группах соматизированные анксиозные проявления редуцировались несколько медленнее симптомов психической тревоги: статистически значимые различия отмечены по пунктам «мышечные соматические симптомы», органоневротические «сердечно-сосудистые» нарушения и «соматовегетативные симптомы» лишь к концу 4-недельной терапии. Оценка динамики симптомокомплексов соматизированной тревоги при анализе эффективности обоих анксиолитиков также показала достоверные различия. На заключительном визите только в группе получавших Стрезам отмечена статистически значимая (р<0,05) редукция таких нарушений, как «соматические симптомы сенсорные», «гастроинтестинальные», «мочеполовые».
Основные преимущества Стрезама выявляются при сравнительном анализе частоты и спектра нежелательных явлений, возникающих в основной и контрольной группах. В основной группе (Стрезам) только у 1 пациента зарегистрированы жалобы на сухость во рту, причем связь этого нежелательного явления с приемом Стрезама осталась неясной.
Практически полное отсутствие нежелательных явлений при применении Стрезама открывает возможности для титрации дозы в соответствии с терапевтической необходимостью (в рамках имеющихся рекомендаций, а также с учетом особенностей контингента больных и специфики симптоматики).
На фоне терапии Атараксом у 8 из 15 больных отмечен целый ряд нежелательных явлений легкой или умеренной степени тяжести (дневная сонливость, заторможенность, головная боль), в большинстве случаев связь с приемом Атаракса установлена. Перечисленные побочные эффекты появлялись в течение 1-й недели терапии – при приеме минимальной терапевтической дозы (75 мг/сут) или попытке ее повышения (до 125–150 мг). Нежелательные явления препятствовали титрации дозы у 6 пациентов.

Заключение
Следует отметить позитивный опыт применения анксиолитиков нового поколения (Стрезам и Атаракс) при лечении тревожных нарушений в рамках расстройств адаптации и генерализованного тревожного расстройства. Получены новые данные о спектре анксиолитических эффектов Стрезама. Препарат можно использовать при терапии тревожных невротических состояний с проявлениями реактивно провоцированной и генерализованной тревоги. Редукция ряда проявлений психической тревоги (тревожного настроения, внутреннего напряжения, эмоциональной лабильности) в сочетании с влиянием препарата на соматические эквиваленты тревоги подтверждает, что Стрезам является эффективным средством для курсового лечения тревожных расстройств легкой и умеренной степеней тяжести. Стрезам обладает анксиолитическим действием, не сопровождающимся поведенческой токсичностью, гипноседативным и миорелаксирующим эффектами, дестабилизацией когнитивных функций при отсутствии риска лекарственной зависимости и синдрома отмены.

Андрющенко А.В. – канд. мед. наук, рук. лаб. клинико-эпидемиологических проблем психосоматических расстройств ММА им. И.М.Сеченова (e-mail: alissia.va@gmail.com)
Романов Д.В. – канд. мед. наук, ст. научн. сотр. лаб. клинико-эпидемиологических проблем психосоматических расстройств ММА им. И.М.Сеченова (e-mail: newt777@mail.ru)
Бескова Д.А. – канд. психол. наук, ст. научн. сотр. НЦПЗ РАМН, отд. по изучению пограничной психопатологии и психосоматических расстройств (e-mail: beskova_darya@rambler.ru)