Неврология

Возможности комплексного лечения диабетической нейропатии

Диабетическая полинейропатия (ДПН) представляет собой одно из наиболее тяжелых осложнений сахарного диабета (СД) и характеризуется высокой частотой. Так, через 5 лет от начала заболевания она выявляется у 12,5–14,5% больных, через 10 лет – у 20–25% и через 25 лет – у 55–65% больных СД [1, 2]. ДПН имеет особое значение и потому, что значительно меняет жизнь пациентов, приводя к преждевременной инвалидизации, значительному ухудшению психического и соматического здоровья и преждевременной смертности пациентов, страдающих СД [3-5].

Клинические проявления ДПН

Особенностью ДПН является частое наличие болевого синдрома – невропатической боли [6]. Сложно переоценить значимость раннего обнаружения и лечения хронических осложнений СД [7-9]. Так, ДПН лежит в основе развития 75% случаев синдрома диабетической стопы, угрожающие проявления которого – язвенно-некротические процессы, а наиболее тяжелое последствие – ампутация конечности, которые в 1/2 случаев возможно предотвратить [3, 10].

Клинические проявления ДПН возникают, как правило, не ранее чем через 5 лет после манифестации СД типа 1. Однако в отличие от СД 1, для которого характерны яркие первые клинические симптомы, гипергликемия при СД 2 часто длительное время никак клинически не проявляется. Именно поэтому к данному времени у половины больных уже обнаруживаются разные тяжелые диабетические осложнения, включая ДПН. В исследовании UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) было показано, что к моменту обнаружения СД 2 осложнения заболевания уже присутствуют: у 30% пациентов – поражение артерий нижних конечностей; у 15% – ретинопатия; у 15% – нейропатия; у 30% – микроальбуминурия; у 5–10% – протеинурия; у 1% – хроническая почечная недостаточность (ХПН). Исходя из сказанного, несомненно, важно активное выявление СД 2 [11].

Патологическое влияние гипергликемии на нервную ткань

Нервная система крайне уязвима для гипергликемии, играющей ключевую роль в нарушении функции ее разных отделов при СД [12]. Утилизация глюкозы в нервной ткани происходит по концентрационному градиенту инсулинонезависимыми механизмами [10, 13], в связи с чем нервная ткань как инсулинонезависимая ткань не способна ограничивать поступление глюкозы в случае гипергликемии. Важно отметить, что выраженные колебания концентрации глюкозы в крови с достижением высоких пиковых значений имеют большее повреждающее действие, чем постоянная высокая концентрация гликемии. В условиях хронической гипергликемии активируются многочисленные альтернативные пути обмена глюкозы – полиоловый, гексозаминовый путь, путь протеинкиназы С, что приводит к сосудистым и метаболическим сдвигам. Вначале наблюдаются обратимые функциональные изменения со стороны нервов, в дальнейшем – дегенерация и демиелинизации нервного волокна, дополняющиеся нарушением эндотелиальной функции, в результате чего развивается тяжелое повреждение нервной ткани [4, 13].

Гипергликемия способствует образованию реактивных форм кислорода в плазме крови, мембранах и цитоплазме клеток и, как следствие, последующему формированию оксидативного стресса, которому также способствует недостаточная эффективность антиоксидантной системы, характеризующая больных СД [5]. Кроме того, уже с ранних стадий нарушения углеводного обмена происходит снижение биодоступности оксида азота с сопутствующим повышением образования супероксид-аниона, в результате чего запускаются патологические метаболические пути обмена глюкозы.

Поражение нервных волокон при ДПН

Для ДПН характерно диффузное поражение нервных волокон. Повреждаться могут как тонкие или толстые волокна, так и те, и другие, что и определяет особенности клинической картины. Клинические проявления ДПН чаще начинаются с дистальных отделов нижних конечностей, иннервируемых наиболее длинными волокнами, а затем по мере вовлечения все более коротких волокон распространяется и в проксимальном направлении [4, 12]. Поражение тонких сенсорных нервных волокон проявляется снижением или потерей температурной, болевой чувствительности. Дегенеративные изменения толстых сенсорных нервных волокон ведут к нарушению вибрационной и проприоцептивной чувствительности. Наблюдаются ослабление глубоких сухожильных рефлексов и замедление скорости распространения возбуждения. Поражение моторных нервов приводит к атрофии мелких мышц стопы, нарушению тонуса сгибателей и разгибателей пальцев, атрофии межкостных мышц, что влечет за собой развитие деформации пальцев стопы [5].

Терапия ДПН

Сохранение нормогликемии является основным направлением в профилактике ДПН. Достижение и длительное поддержание целевых значений гликемии предотвращает или значительно снижает риск развития и прогрессирования хронических осложнений у пациентов с СД [7, 8].

Можно выделить два вида лечения ДПН: симптоматическое и патогенетическое.

Существуют лекарства для ослабления нейропатической боли: трициклические антидепрессанты, дулоксетин или a-2-b-лиганды, такие как габапентин или прегабалин, которые представляют препараты 1-й линии лечения ДПН в большинстве национальных руководств [13].

Патогенетическое лечение предотвращает, останавливает или отдаляет прогрессирование нейропатического процесса. Соответствующий контроль гликемии и гиперлипидемии, а также блокирование основных путей, приводящих к оксидативному повреждению, являются главными терапевтическими патогенетическими стратегиями [14]. Терапия метаболического характера призвана устранить последствия повреждающего действия на разные отделы нервной системы при ДПН [15, 16]. В этом отношении следует обратить внимание на витамины группы В, которые способны нивелировать отрицательные последствия влияния хронической гипергликемии и других патологических сдвигов на нервную ткань и применяются в терапии ДПН [5, 12].

Витамины группы В

При хронической гипергликемии определенную роль в прогрессировании ДПН может сыграть наличие дефицита витаминов группы В, который широко распространен среди больных СД. Витамины В1, В6 и В12 – это так называемые нейротропные витамины, участвующие в окислении глюкозы и обеспечивающие нормальную структуру и функцию нервных клеток, препятствуя их повреждению при СД.

В углеводном обмене, наиболее существенно страдающем при СД, ключевая роль принадлежит витамину В1 (тиамину). В форме тиаминдифосфата или кокарбоксилазы он входит в состав каталитических центров трех важнейших ферментов: пируватдегидрогеназы, a-кетоглутаратдегидрогеназы и транскетолазы. Недостаток данного витамина снижает активность этих ферментов и тем самым тормозит утилизацию глюкозы. При его дефиците метаболизм глюкозы переключается на альтернативный путь, результатом которого может быть повреждение сосудов. При СД типа 1 и 2 происходит нарушение реабсорбции тиамина в почках вследствие индуцированного глюкозой уменьшения экспрессии тиаминового транспортера в эпителии трубочек [17]. В нервной ткани при дефиците тиамина происходит подавление активности транскетолазы, играющей ключевую роль в метаболизме углеводов, нарушении функции митохондрий со снижением потребления кислорода; наблюдаются дегенеративные изменения нервов [18, 19].

Актуальна проблема дефицита витамина В1 не только среди пациентов, страдающих СД, но и у лиц пожилого и старческого возраста. По данным исследований, около 50 % пожилых людей потребляют витамины и минералы в количестве ниже рекомендованного. По данным метаанализа, проведенного в 2015 г., наиболее часто в рационе питания у людей старше 65 лет встречается недостаточное потребление В1 (50% мужчин и 40% женщин). Кроме того, В1 также может быть снижен на фоне приема ряда лекарственных препаратов, среди которых антациды, ингибиторы протонной помпы, бигуаниды [28].

Другой важный витамин, необходимый для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы, – это витамин В6 (пиридоксин). Пиридоксин выступает как кофактор многочисленных ферментов, действующих в нервной ткани. Благодаря своей способности регулировать обмен аминокислот витамин В6 влияет на структурно-функциональное состояние нервной ткани, обеспечивает синаптическую передачу за счет участия в синтезе ключевых нейромедиаторов. Витамин В6 способствует ускорению регенерации периферических нервов, поскольку активирует синтез миелиновой оболочки нервов и транспортных белков в осевых цилиндрах нервных волокон [20]. Пиридоксин играет ведущую роль в продукции нейромедиаторов, задействованных в антиноцицептивной системе, – норадреналина и серотонина, во многом ответственных за формирование чувства эйфории, благополучия и хорошего настроения [5]. Пиридоксин также увеличивает запасы магния внутри клетки, что является важным метаболическим фактором, участвующим в энергетических процессах и нервной деятельности; оказывает дезагрегантное действие, участвует в процессе кроветворения [21].

При СД низкая концентрация витамина В6 в крови может быть обусловлена усилением почечного клиренса этого витамина, возможно, из-за нарушения процессов реабсорбции у пациентов с СД, что было показано в исследовании Iwakawa H. и соавт. [33]. Такая же корреляции была показана в отношении тиамина. Так, Thornalley PJ и соавт., сообщили, что почечный клиренс витамина В1 в 16 раз выше у пациентов с СД 2 типа, а концентрация витамина В1 в плазме крови обратно коррелировала с почечным клиренсом витамина В1 [34].

Витамин В12 (цианокобаламин) участвует в ряде жизненно важных биохимических реакций – переносе метильных групп, синтезе нуклеиновых кислот, белка, обмене аминокислот, углеводов и жиров, а также в биохимических процессах, обеспечивающих нормальный синтез миелина и гемопоэз. Среди нейротропных эффектов наиболее значима способность витамина В12 восстанавливать структуру миелиновой оболочки. Это свойство витамина В12 имеет особое значение для пациентов с СД, у которых поражение нервной системы характеризуется истончением нервных волокон, нарушением структуры миелиновой оболочки нервов [4, 5, 22]. Следует отметить способность цианокобаламина ускорять регенерацию нервов и уменьшать нейропатическую боль вследствие антиноцицептивного действия на болевые рецепторные окончания [22, 23].

Дефицит витамина B12, нередко наблюдающийся при СД, может вызываться рядом факторов, среди которых наиболее частые: снижение потребления витамина с пищей и синдром мальабсорбции [29, 30]. Атрофия слизистой оболочки желудка как одно из инволютивных изменений ЖКТ у пожилых ведет к снижению синтеза соляной кислоты, пепсина и внутреннего фактора Касла, что приводит к нарушению переваривания и усвоения белка (мяса, рыбы и т. п.) и витамина В12 [28]. Применение лекарственных средств может спровоцировать дефицит В12, который усугубляется с возрастом [31, 32]. При СД назначение В12 обоснованно, поскольку многие пациенты, в том числе пожилые, длительно принимают метформин в дозах более 1000 мг/сут, что может приводить к нарушению обмена витамина В12.

Комплексы витаминов группы В

Витамины В1, В6 и В12 оказывают многочисленные благоприятные эффекты на повреждения нервной ткани, свойственные ДПН, что в целом способствует ускорению регенерации поврежденных нервов, восстановлению структуры миелиновой оболочки и нервной проводимости. Учитывая взаимодополняющее и взаимопотенцирующее действие каждого из витаминов группы В, оптимальным является применение не монопрепаратов, а комбинаций, содержащих каждый из них – и тиамин (В1), и пиридоксин (В6), и цианокобаламин (В12). В комплексной терапии ДПН нейротропная направленность витаминов группы В обеспечивает благоприятные метаболические эффекты на повреждения нервной системы, что в целом способствует восстановлению структуры, функции нервных волокон и нервной проводимости.

Хорошим примером такого препарата является Нейромультивит® – сбалансированный витаминный комплекс, основные действующие вещества которого – тиамина гидрохлорид (витамин В1) 100 мг, пиридоксина гидрохлорид (витамин В6) 200 мг и цианокобаламин (витамин В12) 0,2 мг. Как видно по составу препарата Нейромультивит®, он относится к высокодозной комбинации витаминов. Именно в больших дозах витамины группы В обладают аналгезирующими свойствами, способствуют усилению кровотока и уменьшению нейропатической боли, что следует учитывать при выборе лекарственного средства. Именно поэтому у пациентов, страдающих ДПН, сопровождающейся дефицитом витаминов группы В, применение препарата Нейромультивит® может быть эффективным.

Нейромультивит® (Таблетки, Регистрационный номер: ЛП N013734/01, «Г.Л. Фарма ГмбХ», Индустриштрассе 1, 8502, Ланнах, Австрия) назначают по 1 таблетке 1–3 раза в день после еды, длительность приема – 4 нед и боле. Несомненным преимуществом является удобство применения лекарственной формы Нейромультивита®, что обусловлено отсутствием необходимости парентерального введения.

Доступна также и инъекционная лекарственная форма препарата Нейромультивит® (Ампулы, Регистрационный номер: ЛП-004102, «Г.Л. Фарма ГмбХ», Арнетгассе 3, 1160, Вена, Австрия), которая содержит тиамина гидрохлорид (100,0 мг), пиридоксина гидрохлорид (100,0 мг) и цианокобаламин (1,0 мг). При невропатической боли лечение начинают с 2 мл раствора внутримышечно 1 р/сут до снятия острых симптомов с переходом к таблетированной форме НМТ, если нужно продолжить лечение [35].

Результаты опубликованных исследований эффективности лечения ДПН препаратом Нейромультивит® показали его эффективность. Так, в одном из исследований оценивали эффективность данного препарата у пациентов с СД типа 2 и ДПН. Продолжительность терапии составила 3 мес. В исследовании приняли участие 15 больных, средний возраст 61,5±0,7 года, с длительностью заболевания от 1 года до 30 лет. У всех больных СД типа 2 диагностированы выраженные признаки диабетической дистальной полинейропатии. Препарат назначали по 3 таблетки в сутки в течение 3 мес. Проведенное исследование состояния периферической нервной системы показало, что препарат оказывает положительное влияние на тактильную (отмечено уменьшение числа больных с тактильной анестезией) и вибрационную чувствительность стоп, а также значительно уменьшает интенсивность болевого синдрома [26].

В открытом рандомизированном исследовании по изучению сравнительной эффективности 4-недельного лечения Нейромультивитом®, препаратами витаминов группы В в виде инъекций и карбамазепином у 50 больных СД типа 1 и 2 с сенсорной формой ДПН объективные исследования выявили благоприятный эффект лечения и отсутствие значимых различий в клинических показателях между группами. При этом по субъективной оценке пациентов результаты в группе Нейромультивита®, по заключению автора, были лучше [27].

Таким образом, для коррекции нарушений метаболического характера в нервной ткани при диабетической полинейропатии применяется витаминный препарат с нейротропной направленностью действия – Нейромультивит®. Показаниями для назначения этого препарата с учетом его нейрометаболических эффектов служат полинейропатии различного генеза, включая диабетическую полинейропатию. Для повышения эффективности ведения пациентов с СД с сопутствующей диабетической нейропатией обсуждается возможность повторение курсов терапии витаминами 2–3 раза в год (в/м инъекции 1 раз в день в течение 5 дней или несколько недель при пероральном приеме) [36].

Список исп. литературыСкрыть список
1. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. Государственный регистр сахарного диабета в Российской Федерации: статус 2014 г. и перспективы развития. Сахарный диабет. 2015; 18 (3): 5–23.
2. Dyck PJ, Litchy WJ, Lehman NA et al. Variables influences neuropathic end points. The Rochester Diabetic Neuropathy Study of Healthy Subjects. Neurology 1995; 45: 1115–21.
3. Boulton AJM, Vileikyte L, Ragnarson-Tennwall G, Apelqvist J. The global burden of diabetic foot disease. Lancet 2005a; 366: 1719–24.
74. Dejgaard A. Pathophysiology and treatment of diabetic neuropathy. Diabet Med 1998; 15: 97–112.
5. Kempler P (ed). Neuropathies. Pathomechanism, clinical presentation, diagnosis, therapy. Budapest: Springer Scientific Publisher, 2002.
6. Said G. Diabetic Neuropathy. A Review Nat Clin Pract Neurol 2007; 3 (6): 331–40.
7. DCCT: The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329: 977–86.
8. Holman RR, Paul SK, Bethel MA et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359: 1577–89.
9. Marshall S, Flyvbjerg A. Prevention and early detection of vascular complications of diabetes. Brit Med J 2006; 333: 475–80.
310. Boulton AJM, Vinik AI, Arezzo JC et al. Diabetic neuropathy. A statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care 2005b; 28: 956–62.
11. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complication in patients with type 2 diabetes. (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837–53.
12. Harati Y. Diabetes and the nervous system. Endocrinol Metab Clin North Am 1996; 25 (2): 325–59.
13. Spallone V. Management of painful diabetic neuropathy: guideline guidance or jungle? Curr Diab Rep 2012; 12 (4): 403–13.
14. Ziegler D et al. Oxidative stress predicts progression of peripheral and cardiac autonomic nerve dysfunction over 6 years in diabetic patients. Acta Diabetol 2015; 52 (1): 65–72.
15. Kibirige D, Mwebaze R. Vitamin B12 deficiency among patients with diabetes mellitus: is routine screening and supplementation justified? J Diabetes Metab Disord 2013; 12. http://www.jdmdonline.com/content/12/1/17
16. McCandless DW. Thiamine Deficiency and Associated Clinical Disorders. Humana Press 2009.
17. Winkler G et al. Effectiveness of different benfotiamine dosage regimens in the treatment of painful diabetic neuropathy. Arzneimittelforschung 1999; 49 (3): 220–4.
18. Thornalley PJ. The potential role of thiamine (vitamin B1) in diabetic complications. Curr Diabetes Rev 2005; 1: 287–98.
19. Thornalley PJ, Babaei-Jadidi R, Al Ali H et al. High prevalence of low plasma thiamine concentration in diabetes linked to a marker of vascular disease. Diabetologia 2007; 50: 2164–70.
20. Mooney S, Leuendorf J-E, Hendrickson C, Hellmann H. Vitamin B6: A Long Known Compound of Surprising Complexity Molecules 2009; 14: 329–51.
21. Перекатова Т.Н., Остроумова М.Н. Еще раз о дефиците витамина В12. Клин. онкогематология. 2009; 2 (1): 185–95.
22. Sun Y, Lai M, Lu C. Effectiveness of Vitamin B12 on Diabetic Neuropathy: Systematic Review of Clinical Controlled Trials. Acta Neurol Taiwan 2005, 14: 48–54.
23. Talaei A, Siavash M, Majidi H, Chehrei A. Vitamin B12 may be more effective than nortriptyline in improving painful diabetic neuropathy. Int J Food Sci Nutr 2009; 60: 71–6.
24. Pflipsen M, Oh R, Saguil A et al. The Prevalence of Vitamin B12 Deficiency in Patients with Type 2 Diabetes: a cross-sectional study. J Am Board Fam Med 2009; 22 (5): 528–34. Doi: 10.3122/jabfm.2009.05.090044. Erratum in: J Am Board Fam Med 2010; 23 (5): 695.
25. Solomon LR. Disorders of cobalamin (vitamin B12) metabolism: emerging concept in patophysiology, diagnosis and treatment. Blood Rev 2007; 21: 113–30.
26. Токмакова А.Ю., Анциферов М.Б. Возможности использования нейромультивита в комплексной терапии полинейропатии у больных сахарным диабетом. Сахарный диабет. 2001; 2.
27. Удовиченко О.В. Эффективность Нейромультивита при диабетической полинейропатиии. Новые лекарственные препараты. 2001; 2: 6–12.
28. Турушева А.В., Моисеева И.Е. Недостаточность питания в пожилом и старческом возрасте. Российский семейный врач. 2019; 23(1): 5–15. https://doi.org/10.17816/RFD201915-15.
29. Polizzi F.C., Andican G., Çetin E. et al. Increased DNA-glycation in type 2 diabetic patients: the effect of thiamine and pyridoxine therapy. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2012;120:329–334. DOI: 10.1055/s-0031-1298016.
30. Thornalley P.J., Babaei-Jadidi R., Al Ali H. et al. High prevalence of low plasma thiamine concentration in diabetes linked to a marker of vascular disease. Diabetologia. 2007;50:2164–2170. DOI: 10.1007/s00125-007-0771-4.
31 Aroda V.R., Edelstein S.L., Goldberg R.B. et al. Diabetes Prevention Program Research Group. Long-term Metformin Use and Vitamin B12 Deficiency in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(4):1754–1761. DOI: 10.1210/jc.2015-3754. Epub 2016 Feb 22.
32 Ko S.H., Ko S.H., Ahn Y.B. et al. Association of vitamin B12 deficiency and metformin use in patients with type 2 diabetes. Korean Med Sci. 2014;29(7):965–972. DOI: 10.3346/jkms.2014.29.7.965.
33. Iwakawa et al. Concentrations of Water-Soluble Vitamins in Blood and Urinary Excretion in Patients with Diabetes Mellitus. Nutrition and Metabolic Insights 2016:9 85–92 doi:10.4137/NMI.S40595.
34. Thornalley PJ, Babaei-Jadidi R, Al Ali H, et al. High prevalence of low plasma thiamine concentration in diabetes linked to a marker of vascular disease. Diabetologia. 2007;50:2164–2170.
35. Бирюкова Е.В. Осложнения сахарного диабета: фокус на диабетическую нейропатию. Медицинский совет. 2018; 4: 48-52.
36. Место витаминов группы В в лечении заболеваний периферической нервной системы. По итогам заседания Экспертного совета в рамках XVI междисциплинарной конференции «Вейновские чтения» 27–29 февраля 2020 г., Москва. Manage Pain, репринт, 2020.
Количество просмотров: 35729
Предыдущая статьяИспользование комбинированных препаратов как возможность повышения эффективности и безопасности традиционной терапии боли в спине
Следующая статьяКомбинированные витаминные препараты: двухэтапная терапия болевого синдрома*
Прямой эфир