Психиатрия Всемирная психиатрия
№03 2020

Давно признано, что люди с психическим расстройствами имеют повышенный риск развития других психических расстройств в дальнейшем ¹ . В недавнем исследовании, основанном на данных датских регистров, мы продемонтрировали повсеместный характер коморбидности среди психических расстройств, показав, что люди с любым типом психиатрического диагноза имеют повышенный риск последующего развития всех других типов психических расстройств ² . В этом исследовании мы ограничили анализ несколькими парами расстройств. Такое упрощенное предположение сделало анализ удобнее для интерпретации, но не учитывает наличие трёх и более психических расстройства.
В то время как статистические методы позволили получить представление о характере коморбидности (например, интернализирующие и экстернализирующие расстройства, как они определяются латентным классовым анализом) ^3,4 , природа и распространенность сочетаний психических расстройств ранее не были описаны в полной мере. Группы расстройств могут быть рассмотрены во временноупорядоченных совокупностях (т.е. перестановках) или множествах, возникших в течение периода наблюдения независимо от временного порядка (т.е. комбинациях). Чтобы сделать анализ коморбидности более доступным, мы решили исследовать комбинации психических расстройств независимо от временного порядка. На самом деле, наше предыдущее исследование ²  показало, что для пар психических расстройств со сравнимым возрастом манифестации (например, депрессия и тревожные расстройства) ⁵  риск коморбидности часто был симметричным, независимо от того, какое расстройство возникло первым.
Известно, что психические расстройства связаны с преждевременной смертностью ^6-8 . Однако показатели, связанные со смертностью, такие как коэффициенты смертности, обычно показаны для отдельных типов психических расстройств ^9,10  или широких категорий психических расстройств ⁷ . Хотя сравнение таких параметров полезно, а некоторые модели корректируются с учетом предшествующих психических расстройств ¹¹ , такие исследования не учитывают сложный характер коморбидности и ее потенциальное влияние на смертность.
Основываясь на типах психических расстройств, включенных в исследование Глобального бремени болезней, мы недавно продемонстрировали, что люди с двумя или более типами психических расстройств имеют более короткую продолжительность жизни (то есть больше потерянных лет жизни) по сравнению с людьми с одним типом психического расстройства ¹² . Необходимо более точно сопоставить связи между конкретными сочетаниями психических расстройств и повышенным уровнем смертности.
У нас была возможность исследовать упомянутые выше вопросы с помощью высококачественных датских реестров. Цели настоящего исследования заключались в следующем: а) описать скорость накопления психических расстройств с течением времени; б) изучить распространённость и демографические корреляты сочетаний психических расстройств; в) оценить коэффициент смертности для таких комбинаций и г) оценить сокращение ожидаемой продолжительности жизни для каждого набора психических расстройств.
Основываясь на наших предыдущих наблюдениях о том, что общие расстройства, такие как расстройства настроения, невротические/связанные со стрессом/соматоформные расстройства и расстройства, вызванные употреблением психоактивных веществ, были связаны с заметным риском развития целого ряда других расстройств ² , мы предсказали, что эти расстройства будут обнаружены во многих общих комбинациях. Кроме того, поскольку мы подсчитали, что расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ, тесно связаны с преждевременной смертностью (если смотреть как на уровень смертности, так и на ожидаемую продолжительность жизни) ⁷ , и что ожидаемая продолжительность жизни была короче для людей с двумя или более типами психических расстройств ¹² , мы предсказали, что комбинации, включающие расстройства, вызванные употреблением психоактивных веществ, или большое количество диагнозов будут связаны с большим риском преждевременной смерти.

МЕТОДЫ

Исследуемая выборка

С целью оптимизации анализа ключевых вопросов в данном исследовании мы определили две популяционные когорты: динамическую и фиксированную.
Динамическая когорта включала 7 505 576 человек моложе 95 лет, проживавших в Дании в период с 1 января 1995 г.  по 31 декабря 2016 г. За каждым человеком в исследовании наблюдали с момента рождения, иммиграции в Данию или 1 января 1995 г. (в зависимости от того, что произошло позже) до смерти, эмиграции из Дании, 95 дня рождения или
31 декабря 2016 г. (в зависимости от того, что произошло раньше).
Фиксированная когорта состояла из части динамической. Точнее, она включала всех 5 205 859 человек, проживавших в Дании на 1 января 1995 г. (следовательно, она не включала родившихся или иммигрировавших в Данию после этой даты).
Все данные были получены из Датской Гражданской Системы Регистрации ¹³ , информация в которой хранилась с 1968 года и включала пол, дату рождения, постоянно обновляемую информацию о состоянии здоровья и уникальный личный идентификационный номер, который может быть использован для прослеживания связи между несколькими информационными регистрами.

Оценка психических расстройств

Информация о психических расстройствах была получена из Центрального Датского Реестра Психиатрических Исследований ¹⁴ , который включает данные по всем поступлениям в стационарные психиатрические организации с 1969 г. и все визиты в психиатрические отделения амбулаторных организаций и реанимационных отделений с 1995 г.
С 1969 по 1993 гг. использовалась Датская модифицированная версия МКБ-8, а с 1994 и далее – версия МКБ-10. Чтобы сделать анализ более доступным, а также чтобы исключить выявление коморбидности внутри больших групп расстройств (например, несколько типов тревожных расстройств или расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ), мы использовали категории разделов МКБ-10, упоминаемые в предыдущих публикациях, основанных на Датских реестрах ^2,3 : органические, включая симптоматические, психические расстройства (F00–F09); психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением психоактивных веществ (F10–F19); шизофрения и связанные с ней расстройства (F20–F29); расстройства настроения (F30–F39); невротические, связанные со стрессом и соматоформные расстройства (F40–F48); расстройства пищевого поведения (F50); расстройства личности (F60); умственная отсталость (F70–F79); расстройства развития (F84); и поведенческие и эмоциональные расстройства с началом преимущественно в детском и подростковом возрасте (далее сокращённые как расстройства поведения) (F90–F98).
Для каждого лица в исследовании дата манифестации определялась как дата первого контакта с системой оказания психиатрической помощи.

Статистический анализ

Показатели распространённости и демографические корреляты всех комбинаций психических расстройств были рассчитаны с использованием фиксированной когорты людей, проживавших в Дании на 1 января 1995 г., анамнез которых отслеживался на протяжении 22 лет (кроме случаев смерти или эмиграции). Это было сделано для накопления коморбидности со временем и измерения демографических коррелят по той же дате (что было бы невозможным в динамической когорте).
Мы описали распространённость и количество различных психических расстройств, диагностированных в течение 22-летнего периода, в зависимости от пола, страны рождения (Дания или другие) и несколькими базовыми характеристиками (каждая измерена на 1 января 1995 г.): возраст, годовой доход, наличие высшего образования и связь с рынком труда ¹⁵ . Анализ post-hoc сравнивал частоту встречаемости диагнозов между различными категориями с использованием тестов Вальда.
Результаты по смертности были основаны на динамической когорте (фиксированная когорта лиц, проживающих в Дании на 1 января 1995 г., плюс те, кто родился в Дании или иммигрировал в нее в период с 1995 по 2016 г.). Мы использовали динамическую когорту для оценки смертности, потому что анализ времени до события может легко иметь дело с динамическими когортами, и большая выборка дала нам более точные оценки.
Каждого человека описывали как имеющего специфическую комбинацию психических расстройств, где все расстройства были смоделированы как переменные, изменяющиеся со временем ¹⁶ . Дата начала для каждой комбинации расстройств оценивались как дата выставления диагноза более позднего расстройства.





Коэффициенты смертности (Mortality rate ratios – MRR) с 95% доверительным интервалом (ДИ) оценивались с помощью регрессии Кокса (модель пропорциональных рисков) с возрастом в качестве основной временной шкалы и с поправкой на пол и календарное время. Оценки с учетом пола были получены путем включения параметра взаимодействия в модели.
В соответствии с предыдущими исследованиями ^7,8,10  ожидаемая оставшаяся продолжительность жизни после начала комбинации психических расстройств по сравнению с общей популяцией соответствующего пола и возраста оценивалась как дополнительные годы жизни, которые были потеряны. Техническая разработка данного метода недавно была опубликована ^8,17 , и в доступе имеется детальное описание ее использования ¹⁸ . ДИ для этих параметров были получены с использованием непараметрического бутстрепа с 1000 повторений.
Все анализы были выполнены с использованием среды программирования R, версия 3.5.2. Датское Агентство по Защите Данных, Статистика Дании и Датское Управление по Данным в Здравоохранении одобрили исследование.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Фиксированная когорта из 5 205 859 граждан Дании на 1 января 1995 г. (2 569 673 мужчин и 2 636 186 женщин) наблюдались 96,2 миллиона человеко-лет, наибольший индивидуальный период наблюдения составил 22 года (1995–2016 гг.).   В целом 75% человек наблюдались не менее 17,7 лет.
На протяжении периода наблюдения у 546 090 человек (10,5%) был установлен хотя бы один диагноз психического расстройства. Доля психических расстройств составила 9,28 (95% ДИ: 9,26–9,30) на 1000 человеко-лет. Уровень психических расстройств был меньшим среди мужчин по сравнению с женщинами, среди лиц в возрасте 45–64 лет по сравнению с другими возрастными группами, у рождённых в Дании по сравнению с рождёнными в других странах, среди людей с высоким уровнем дохода по сравнению с более низким и у тех, кто получил высшее образование, а также у получающих большую заработную плату ( р <0,001 для всех сравнений, табл. 1).
Доля диагностированных психических расстройств составила 70,1 (95% ДИ: 69,80–70,26) на 1000 человеко-лет для тех, у кого уже был установлен один диагноз психического расстройства. Из двух расстройств, доля дополнительных расстройств была 63,70 (95% ДИ: 63,35–64,06) на 1000 человеко-лет. Уровни расстройств, диагнозы которых были выставлены после первого, у людей с тремя, четырьмя и более расстройствами были незначительно меньше: 55,33 (95% ДИ: 54,77–55,89) и 45,48 (95% ДИ: 44,57–46,42) соответственно.

Психические расстройства по количеству и типу

На протяжении периода наблюдения в 22 года всего 546 992 человека с психическим расстройством получили 892 449 диагнозов психического расстройства. На момент окончания наблюдения было 332 715 человек (6,2%) с одним расстройством, 137 992 с двумя (2,7%), 57 052 с тремя (1,1%) и 28 331 с четырьмя (0,5%) (табл. 1).
Распространенность психических расстройств за 22 года показана в табл. 2 и на рис. 1. Наиболее распространённые психические расстройства это невротические/связанные со стрессом/соматоформные расстройства (4,6% общей популяции) и расстройства настроения (3,8% общей популяции). Среди лиц с как минимум одним психическим расстройством 43,5% имели невротическое/связанное со стрессом/соматоформное расстройство и 36,6% имели расстройство настроения.



Рисунок 2. Уровни смертности в сравнении между каждой комбинацией психических расстройств у лиц без диагностированных расстройств, с выравниванием по полу, возрасту и календарному времени; а также снижение ожидаемой продолжительной жизни (в годах) для лиц с каждой комбинацией психических расстройств по сравнению с общей популяцией того же пола и возраста. Штриховая линия отражает отсутствие дополнительной смертности. Примечание: «Расстройства поведения» – расстройства поведения и эмоций с преимущественным началом в детском и подростковом возрасте. «Невротические расстройства» - это невротические, связанные со стрессом и соматоформных расстройства.

Наиболее распространённые группы психических расстройств

Мы наблюдали 616 из 1024 возможных групп психических расстройств (2 в 10 степени комбинаций без учёта порядка появления). 52 самые распространённые комбинации (как минимум 1000 человек с каждой), олицетворяющие 92,8% всех лиц с психическими расстройствами, показаны на рис. 1.
Три наиболее распространённых комбинации состояли из одного типа расстройств (набор строго из одного): невротические/связанные со стрессом/соматоформные расстройства (N=96 478; 17,7% из 546 090 лиц с как минимум одним диагнозом), органические расстройства (N=76 503; 14,0%), и расстройства настроения (N=67 267; 12,3%).
Четвертый наиболее распространённый набор состоял из коморбидных расстройств настроения и невротических/ связанных со стрессом/соматоформных расстройств (и он также был самым частым у тех, кто имел ровно два расстройства; N=34 504; 6,3%). Наиболее распространённый набор ровно из трех расстройств состоял из расстройств настроения, невротических/связанных со стрессом/соматоформных и расстройств личности (N=10 592; 1,9%). Эти три типа расстройств в комбинации с расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ, являются самым распространенным набором ровно из четырех (N=4414; 0,8%).


Рисунок 3. Привязанные к полу уровни смертности в сравнении между всеми комбинациями психических расстройств и лицами без них, с выравниванием по полу, возрасту и календарному времени; а также снижение ожидаемой продолжительной жизни (в годах) для лиц с каждой комбинацией психических расстройств по сравнению с общей популяцией того же пола и возраста. Штриховая линия отражает отсутствие дополнительной смертности. «Расстройства поведения» – расстройства поведения и эмоций с преимущественным началом в детском и
подростковом возрасте. «Невротические расстройства» – невротические, связанные со стрессом и соматоформные расстройства.
 
В самом деле, расстройства настроения и невротические/ связанные со стрессом/соматоформные расстройства, одни или в комбинации, присутствовали у 64,8% лиц с установленным диагнозом одного психического расстройства. Эта доля увеличивалась до 80,0% среди лиц с двумя расстройствами, 91,6% среди лиц с тремя диагнозами и у 97,7% лиц с четырьмя диагнозами.

Повышенная смертность, связанная с комбинациями психических расстройств

Динамическая когорта состояла из 5 205 859 человек из фиксированной когорты и дополнительных 2 299 576 человек, родившихся или иммигрировавших в Данию после
1 января 1995 г., что составило всего 7 505 576 человек
(3 742 852 мужчины и 3 762 724 женщины) и 116,5 миллиона человеко-лет последующего наблюдения.
В целом 1 171 035 человек (589 337 мужчин и 581 698 женщин) умерли за 22 года наблюдения (15,6% всех мужчин и женщин). Уровни смертности были более высокими среди тех, кто имел одну из 52 самых распространённых комбинаций психических расстройств по сравнению с теми, у кого психических расстройств не было, за исключением лиц с сосуществующими поведенческими и расстройствами развития (MRR 1,11; 95% ДИ: 0,67–1,84). Наибольший MRR составилл 5,97 (95% ДИ: 5,52–6,45) для комбинации из шизофрении, невротического/связанного со стрессом/соматоформного расстройства и расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ (рис. 2).

Рисунок 4. Увеличение уровней смертности у лиц, имеющих каждую комбинацию психических расстройств, по сравнению с комбинациями без злоупотребления ПАВ, с выравниванием по полу, возрасту и календарному времени; а также увеличение потерянных лет жизни для лиц с каждой комбинацией психических расстройств по сравнению с комбинациями без злоупотребления ПАВ. Штриховая линия отражает отсутствие дополнительной смертности. Расстройства поведения» – расстройства поведения и эмоций с преимущественным началом в детском и подростковом возрасте. «Невротические расстройства» – невротические, связанные со стрессом и соматоформные расстройства.

Каждая из 52 комбинаций психических расстройств была ассоциирована с более короткой ожидаемой продолжительностью жизни по сравнению с общей популяцией. Наименьшая разница в оставшейся продолжительности наблюдалась при органических расстройствах и составила 5,06 лет (95% ДИ: 5,01–5,11). Наибольшая разница в продолжительности жизни была у лиц с комбинацией из шизофрении, расстройств личности и употребления психоактивных веществ: 17,46 лет (95% ДИ: 16,86–18,03) (рис. 2).
У мужчин уровни смертности и снижение ожидаемой продолжительности жизни были выше, чем у женщин по нескольким расстройствам (например, шизофрения, расстройства настроения, невротические/связанные со стрессом/соматоформные расстройства; расстройства настроения и расстройства, вызванные употреблением психоактивных веществ). У женщин по сравнению с мужчинами не были значимо повышены уровни смертности. Однако у пациенток с устойчивыми нарушениями развития ожидаемая продолжительность жизни была заметно снижена (рис. 3).
Добавление шизофрении или расстройства, вызванного употреблением психоактивных веществ, к любому диагнозу или комбинации диагнозов было ассоциировано с повышенной смертностью и сниженной ожидаемой продолжительностью жизни по всем комбинациям (рис. 4, 5). Например, те, кто имел только диагноз расстройства настроения, имели коэффициенты смертности в 1,5 раза выше по сравнению с людьми без диагноза (MRR 1,53, 95% ДИ: 1,51–1,55), в то время как те, у кого были расстройства настроения и расстройства, вызванные употреблением психоактивных веществ, имели уровни смертности в три раза выше (MRR 3,12, 95% ДИ: 3,03–3,22).
 
ОБСУЖДЕНИЕ

В данной статье мы обсуждаем тонкие нюансы паттернов коморбидности среди психических расстройств, а также ассоциаций между ними и вытекающие из этого уровни смертности и ожидаемая продолжительность жизни.
В целом у одного из 10 человек был диагноз хотя бы одного психического расстройства за 22-летний период последующего наблюдения. Среди тех, у кого было психическое расстройство, примерно двое из пяти имели два или более их типов. В соответствии с предыдущими исследованиями, основывавшимися на анализе латентных классов ^4,5 , часто сосуществуют расстройства настроения и невротические/связанные со стрессом/соматоформные расстройства, они также входили в состав многих других комбинаций психических расстройств.
Результаты по накоплению психических расстройств показали, что скорость появления дополнительных диагнозов после первого была выше, чем любых других, что демонстрирует «влияние коморбидности». Уровни появления дополнительных диагнозов после наличия двух и более были несколько ниже, но в целом всё равно выше, чем для любых других диагнозов.
Наше исследование первое, которое показывает уровни смертности для комбинаций большого спектра психических расстройств. Связи между психическими расстройствами и смертностью указывают на важную роль расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, при добавлении которых к коморбидной патологии резко возрастают уровни смертности и уменьшается ожидаемая продолжительность жизни. Такие результаты совпадают с результатами предыдущих исследований ^9,19-21 , которые показали более высокие уровни смертности у пациентов с синдромом дефицита внимания и гиперактивности и другими поведенческими расстройствами, шизофренией, биполярным расстройством или депрессией, если они дополнительно имеют расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ.




Расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ, довольно распространены ^3,6 , и мы часто наблюдали их участие в комбинациях психических расстройств. Наши предыдущие исследования показали, что риск получения этого диагноза был выше у тех, кто уже имел другое психическое расстройство ² . Например, люди с расстройством настроения или с невротическим/связанным со стрессом/соматоформным расстройством имели в 10 или 12 раз больший риск в будущем иметь расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ, соответственно; вплоть до того, что 13% имели диагноз за
15 лет после манифестации расстройства настроения или невротического/связанного со стрессом/соматоформного. В свете наших новых находок, указывающих на значимый вклад расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ, в преждевременную смертность лиц с психическими расстройствами, важной областью развития должны стать меры по предотвращению ²² , ранней диагностики и быстрому лечению ²³  подобного типа коморбидности.
У нашего исследования есть несколько ключевых сильных сторон и самая важная из них – использование популяционных реестров, что позволило включить всю популяцию с проспективно собранными данными. Такой дизайн и анализ позволяют заметно снизить риск предубеждений селекции или «бессмертного времени» (т.е. когда некоторые наблюдаемые «не могут умереть» из-за дизайна исследования). Более того, здравоохранение в Дании бесплатное, что снижает потенциальное неравенство в доступе среди лиц с разной социокультурной базой. К тому же, дата смерти получалась из реестров и считалась точной ²⁴ , и, следовательно, оценки смертности не менялись под воздействием потенциально неправильной классификации.
Однако имеются некоторые ограничения такого исследования, которые стоит учитывать. Во-первых, чтобы анализ был доступен к интерпретации и можно было сравнивать данные из схожих публикаций ^2,3,7 , мы рассматривали широкие диагностические категории, а не конкретные расстройства. Во-вторых, мы основывались на клинических диагнозах, а не на детализированных структурированных диагностических интервью для определения психического расстройства; однако некоторые исследования подтвердили, что многие основанные на реестрах психических расстройств диагнозы обладают достаточной валидностью ^25-29 .
В-третьих, хоть исследование включало всю популяцию, диагностированными пациентами считались только те, кто был зарегистрирован в системе вторичной помощи – люди с нелеченными психическими расстройствами, или леченными только врачом общей практики, были неправильно определены как не имеющие психических расстройств. Хотя небезосновательно считать, что наиболее тяжёлые психические расстройства рано или поздно будут зарегистрированы в системе вторичной помощи, идентификация расстройств средней тяжести может быть занижена ^30,31 . К тому же, мы не определяли ремиссию по реестрам; таким образом, понятие группы лиц с психическими расстройствами можно определить как людей, у которых есть диагноз психического расстройства вне зависимости от их возможного дальнейшего выздоровления.
В-четвертых, период исследования использовал комбинации психических расстройств за 22 года (с 1995 по 2016 гг.). Хоть это и долгий период для определения самых частых групп психических расстройств, такие оценки не могут быть интерпретированы как показатели распространённости комбинаций на протяжении жизни. Имея доступ к более долгому периоду наблюдения, мы можем увидеть паттерны коморбидности, связывающие расстройства с ранним возрастом манифестации и связанную с ними повышенную смертность в датской популяции, но это не может быть распространено на другие страны.
Насколько нам известно, это исследование на данный момент является самым детализированным для оценки частоты встречаемости комбинаций коморбидных психических расстройств. Мы сообщаем новые данные, связанные с «влиянием коморбидности». К тому же мы предоставляем новые данные о вкладе расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, в преждевременную смертность у лиц с коморбидными психическими расстройствами. Мы надеемся, что данное исследование будет мотивировать дальнейшее проведение клинических исследований, разрабатывающих способы предотвращения развития коморбидной патологии среди психических расстройств, а также ранней ее диагностики и быстрого лечения.


Благодарности
В целом проект поддерживается Danish National Research Foundation (Niels Bohr Professorship to J.J. McGrath). J.J. McGrath также поддерживается John Cade Fellowship (APP1056929) от National Health and Medical Research Council. O. Plana-Ripoll получал финансирование от European Union's Horizon 2020 Research and Innovation Programme under the Marie Sklodowska-Curie, соглашение на грант no. 837180. K.L. Musliner получает финансирование от Lundbeck Foundation (грант no. R303-2018-3551). S. Dalsgaard's получает финансирование исследований от Novo Nordisk Foundation (no. 22018), Helsefonden (no. 19-8-0260), а также European Union's Horizon 2020 Research and Innovation Programme (nos. 847879 and 667302). P.B. Mortensen поддерживается Lundbeck Foundation (grant nos. R102-A9118 and R155-2014-1724), the Stanley Medical Research Institute и the European Research Council (проект no. 294838). Организации по финансированию не участвовали в дизайне и проведении исследования, сбору, обработке, анализу и интерпретации данных, подготовке, обзоре и утверждении рукописи к публикации.

Перевод: Скугаревская Т. О. (Минск)
Редактура: к.м.н. Бойко А.С. (Томск)

Plana-Ripoll O, Musliner K, Dalsgaard S et al. Nature and prevalence of combinations of mental disorders and their association with excess mortal-ity in a population-based cohort study. World Psychiatry. 2020;19(3):339-349. 

DOI:10.1002/wps.20802