Психиатрия Всемирная психиатрия
№02 2021

В настоящее время фентанил, синтетический опиоид с анальгетическим и седативным эффектом, ассоциируется с самым смертоносным кризисом зависимости в США. По оценкам, 48 000 смертей от передозировки (из 83 335) за годовой период, завершившийся в июне 2020 ¹ , обусловлены злоупотреблением фентанилом (и аналогами). С 2012 года данные показатели выросли в более чем 29 раз, когда ежегодная смертность от фентанила и аналогов составляла 1615.
В США случаи передозировки и смерти связаны с кустарным производством фентанила, который с 2013 быстро обосновался на нелегальном рынке. Рост летальных исходов из-за передозировки нелегального фентанила и аналогов, хотя и не такой взрывной, как в США, также характерен для Канады, нескольких европейских стран (включая Эстонию, Германию, Финляндию и Великобританию) и Австралии ² .
Фентанил относительно несложно синтезировать и произвести, а также легче транспортировать, чем героин, так как он занимает намного меньший объем, благодаря чему его удобно перевозить через границы. Следовательно, такое мероприятие чрезвычайно выгодно наркоторговцам (героин проигрывает в 50–100 раз) — возможно, это приведет к выходу кустарного фентанила на мировой рынок.
В США большинство смертей от передозировки опиоидными препаратами произошли после употребления фентанила в качестве заменителя героина или сочетании его с другими наркотиками, например кокаином и метамфетамином, загрязненных («намешанных») с опиоидами – часто без ведома употребляющих. Фентанил в одиночку или в сочетании с другими ПАВ принимают орально, инъекционно, вдыхают через нос или выкуривают. Большинство героиновых наркоманов не сообщают об активной заинтересованности в фентаниле, некоторые боятся подсесть на него, но часто у них не остается выбора: чистый героин может стать им не по карману, а также возможны сложности с поставкой.
Чаще умирают те, кто пытаются заменить фентанилом другие вещества (героин, рецептурные опиоиды, психостимуляторы). В случае психостимуляторов так происходит не только из-за синергитического влияния на сердечно-легочную систему – люди, употребляющие стимуляторы при отсутствии толерантности к опиоидам, подвергаются сильному риску передозировки при приеме фентанила.
Уникальное фармакологическое действие фентанила сделало его распространенным объектом злоупотребления – оно же обуславливает его ценность при анестезии и снятии сильной боли. Фентанил связывается с мю-опиоидными рецепторами (MOR), которые опосредуют анальгетическое и подкрепляющее действие опиоидных наркотиков, таких как морфин и героин, а также угнетение дыхательной системы ³ . Однако фентанил намного эффективнее активирует MOR-ассоциированную сигнализацию, чем морфин (в 80–100 раз) или героин (30–50 раз), и благодаря повышенной липофильности быстрее и лучше усваивается мозгом, чем другие препараты. Этими свойствами объясняется высокая эффективность фентанила в качестве анальгетического и быстродействующего средства, которое помогает при выраженной боли или других тяжелых болевых состояниях. Однако все это также обуславливает мощные подкрепляющие эффекты препарата, которые способны быстро привести к развитию физической зависимости и привыканию, а также ответственны за вызываемое им сильное и резкое угнетение дыхания – все это повышает риск передозировки.
Лечение фентаниловой зависимости (расстройство, связанное с употреблением фентанилового опиоида, fOUD) не отличается от того, что применяется для остальных расстройств, связанных с употреблением опиоидов (OUD).
В его основе лежит медикаментозная терапия метадоном (полный агонист мю-рецепторов), бупренорфином (частичный мю-агонист) и налтрексоном (мю-антагонист) ⁴ . Эти лекарственные средства входят в “золотой стандарт” лечения OUD – многие исследования подтверждают, что они помогают пациентам с фентаниловой зависимостью избежать передозировки и рецидива.
Однако клинические случаи и отдельные сообщения свидетельствуют о том, что лечение пациентов с fOUD – гораздо более сложная задача, чем в случае OUD. Старт терапии бупренорфином сопряжен с большими трудностями, обусловленными вызванной бупренорфином отменой ⁵  и более низкими показателями воздержания и удержания спустя полгода бупренорфиновой терапии ⁶ . Из-за снижения клиренса фентанила вследствие его накопления в жировой ткани может потребоваться более медленная детоксикация до введения бупренорфна или налтрексона, а при более высокой толерантности и физической зависимости, обусловленных неоднократным употреблением фентанила, может возникнуть необходимость в более высокой дозировке метадона и бупренорфина, чем при других OUD. Возможно, во время детоксикации фентанила придется работать с симптомами отмены, воспользовавшись, как в случае других опиоидов, альфа-адренергическими препаратами – лофексидином и клонидином ⁷ . В целом для разработки оптимального лечения fOUD необходимо намного больше клинических исследований.
Как и в случае других опиоидов, передозировка фентанилом может возникнуть из-за его угнетающего действия на дыхательный центр. Среди признаков передозировки – прерывистое дыхание, замедление кровотока, седация, острый респираторный дистресс-синдром, судороги и кома. При неоднократном употреблении опиоидов развивается устойчивость к вызываемому ими угнетению дыхательной системы (также появляется толерантность к анальгезии и награде), что позволяет переносить гораздо более высокие дозы, чем при первом употреблении ⁸ . Поскольку с прекращением употребления опиоидов – по собственному желанию или вследствие тюремного заключения – толерантность к ним снижается, человек, вернувшийся к опиоидам из-за срыва во время терапии или после выхода на свободу из изолятора/тюрьмы, рискует особенно сильно.
Крайне высокая активность фентанила, невозможность точно подобрать дозировку и типичное для черного рынка частое смешивание с другими веществами – все это усугубляет и так высокий риск передозировки при злоупотреблении даже у людей с развившейся толерантностью. Как и в случае остальных опиоидов, передозировку фентанилом купируют при помощи своевременного введения налоксона (мю-антагониста) парентерально либо интраназально ³ . Налаксон, который также обладает высоким сродством к мю-рецепторам, вытесняет фентанил из опиоидного рецептора, таким образом восстанавливая дыхание (а также провоцируя острый синдром отмены).
Согласно данным, полученным из клинических случаев и отчетов о них, при передозировке фентанилом часто требуется неоднократное введение налоксона из-за более короткого периода активности (t1/2: 1,3–2,4 ч), чем у фентанила (t1/2: 7–8 ч), причем у часто употребляющих период активности фентанила удлиняется из-за сниженного клиренса препарата. Кроме того, быстрое введение фентанила может привести к ригидности грудной клетки, что еще больше затрудняет дыхание и повышает риск летального исхода. Эти эффекты не опосредованы мю-рецепторами и, возможно, обусловлены норадренергическими и холинергическими механизмами ⁹ .
Все это создает потребность в разработке новых способов лечения фентаниловой передозировки, включая применение более высоких доз препаратов налоксона, использование автоинжекторов с автоматическим высвобождением налоксона при угрозе передозировки, назначение опиоидных антагонистов длительного действия (то есть нальмефена), устранение ригидности грудной клетки и использование препаратов для стимуляции дыхания и оксигенации, чтобы облегчить последствия передозировки опиоидами в сочетании с алкоголем, бензодиазепинами или стимуляторами.
Согласно модельным исследованиям, волну смертей от опиоидных передозировок, включая фентаниловые, можно остановить при помощи комплексных подходов с расширением доступа к лекарственным препаратам для лечения расстройств, связанных с употреблением опиоидов, и увеличения продолжительности медикаментозного лечения, а также более доступного применения налоксона для купирования передозировки. Это также потребует повышения уровня образования медицинских работников: как следует работать с болевыми состояниями, безопасно использовать опиоиды и проводить скрининг на расстройства, связанные с употреблением ПАВ (в том числе OUD), и что предпринимать для их лечения.
Чтобы претворить эти мероприятия в жизнь, необходимо выделить ресурсы и сформировать системы своевременного надзора, благодаря которым можно будет вовремя забить тревогу при распространении фентанила или других опиоидов. Параллельно, чтобы предотвратить злоупотребление опиоидами, следует вести профилактическую работу, которая поможет выявить социоэкономические факторы, способствующие развитию опиоидного кризиса, и предпринять необходимые меры – так можно предотвратить появление OUD и других расстройств, связанных с употреблением ПАВ, в долгосрочной перспективе.

Перевод: Василенко Е. Е. (Челябинск)
Редактура: к.м.н. Рукавишников Г.В. (Санкт-Петербург)

Volkow N. The epidemic of fentanyl misuse and overdoses: challenges and strategies. World Psychiatry. 2021;20(2):195-196.

DOI:10.1002/wps.20846