Психиатрия Всемирная психиатрия
№02 2021

Данные популяционных исследований семей, близнецов и приемных детей показывают, что психические расстройства по большей части наследуемы. Наследуемость обычно выражается как пропорция дисперсии к аддитивным генетическим факторам (наследуемость в узком смысле: h ² ). Коэффициент h ²  для шизофрении, синдрома дефицита внимания/гиперактивности, расстройства аутистического спектра и биполярного расстройства >0,66 и также значим для ряда других психических состояний ¹ .
Эти данные показали необходимость применения более сложных геномных методов: полногеномного исследования ассоциаций (GWAS) и методов секвенирования нового поколения, с помощью которых было выявлено большое количество генетических факторов риска для ряда психиатрических состояний ² . Эти исследования показали, что многие психические расстройства имеют полигенную природу, и основной компонент наследуемости, зарегистрированный до настоящего времени, исходит из общих аллелей (популяционная частота >0,01), обнаруженных в GWAS.
Подобные результаты вдохновляют и создают эмпирическую платформу, на которой могут быть построены будущие исследования более точной психиатрии ² , однако расчет h ²  для генетических вариантов в GWAS всегда значительно ниже, чем h ²  популяционных исследований (семей, близнецов и приемных детей). Этот недостаток не специфичен для исследования психических расстройств; он также наблюдается для других полигенных заболеваний и признаков, и называется «исчезающая наследуемость».
Для объяснения исчезающей наследуемости было предложено три гипотезы ^3,4 . Во-первых, возможно, расчеты h ²  в популяционных исследованиях были завышены из-за вмешивающихся факторов, например общей среды и окружения. Во-вторых, расчеты h ²  в геномных исследованиях могут быть искажены, поскольку они не учитывают неаддитивные генетические эффекты: доминантность и эпистаз. Наконец, многие аллели риска могли быть не идентифицированы GWAS из-за того, что их эффекты слишком малы или слишком редки.
Все гипотезы остаются актуальными, однако последняя получила подтверждение в недавних исследованиях полигенных признаков и заболеваний, предполагающих, что многие причинные варианты остаются неидентифицированными. Чтобы лучше разобраться в этом, требуется краткое объяснение принципов GWAS. GWAS включает генотипирование однонуклеотидных полиморфизмов (SNP), которые распространены в популяции (обычно от 500 тыс. до 1 млн SNP с популяционной частотой >5%). Распространенные SNP обычно коррелируют с соседними – явление неравновесного сцепления генов (linkage disequilibrium, LD) – и генотипы дополнительных SNP можно обнаружить с помощью статистического процесса «импутации» (imputation). В результате увеличивается количество SNP, доступных для GWAS (обычно >10 миллионов SNP с частотой популяции >1%). При поиске ассоциаций в GWAS, исследователям необходимо скорректировать большое количество статистических тестов, взяв наиболее жесткий порог статистической значимости (известный как полногеномная значимость). Таким образом, количество ложноположительных результатов значительно уменьшается, но многие реальные ассоциации в итоге не учитываются.
Ранние исследования, выявившие исчезающую наследуемость, были сосредоточены только на тех SNP, которые имели полногеномную значимость. Последующие исследования показали, что более точные и крупные расчеты h ²  можно получить, рассматривая все доступные SNP: импутированные и генотипированные напрямую, используя данные из эталонных образцов, прошедших полногеномное секвенирование (whole-genome sequencing, WGS), для лучшей импутации редких вариантов.
При применении данных подходов доля h ²  увеличивается до одной-двух третей от ожидаемого значения для полигенных признаков и заболеваний ⁴ , h ²  для шизофрении, биполярного расстройства и аутизма составляет 0,23, 0,25 и 0,17 соответственно ⁵ . Это указывает на то, что часть исчезающей наследуемости обусловлена SNP, которые находились ниже порога полногеномной значимости, и недостаточно коррелировавшими с распространенными SNP для точной импутации. Ожидается, что повышение мощности GWAS за счет увеличения числа распространенных SNP и размера выборки, приведет к появлению гораздо большего числа вариантов риска с малым эффектом, удовлетворяющим полногеномному значению, и улучшит расчеты наследуемости ⁴ .
Однако способность используемых в GWAS распространенных SNP учитывать эффекты вариантов, с которыми они слабо коррелируют (низкое LD), ограничена. Применение секвенирования экзома и WGS для когорт комплексных заболеваний подтвердило наличие большого количества редких генетических вариантов (с популяционной частотой <1%) в геноме человека. Важно отметить, что они плохо коррелируют через LD с распространенными SNP и, следовательно, не точно импутируются в GWAS.
Недавняя работа с применением WGS к большой когорте людей ⁶  показала, что результаты оценки наследуемости для роста и индекса массы тела, полученные с использованием редких и распространенных вариантов, намного ближе к полученным в популяционных исследованиях. Причем основной вклад в увеличение наследуемости вносят SNP, которые невозможно точно рассчитать по GWAS.
Как известно, многие психические расстройства подвергаются большему негативному отбору, чем рост и индекс массы тела, что предполагает больший вклад редких аллелей риска. Поэтому вполне вероятно, что редкие генетические варианты могут иметь особое значение в генетике психических расстройств, и будущие исследования WGS на больших выборках окажутся плодотворными.
Крупномасштабные исследования WGS в психиатрии, вероятно, смогут многое рассказать о генетической архитектуре и биологии психических расстройств, и предоставить более совершенные инструменты прогнозирования. Короткоконцевое прочтение (Short-read sequencing, SRS), основанное на компиляции прочтений сегментов менее чем из 150 пар оснований, в настоящее время является наиболее широко используемым подходом к WGS из-за низкой стоимости и высокой пропускной способности. Он особенно эффективен при идентификации редких однонуклеотидных вариантов и небольших вставок/делеций ⁷ . Недавно стали применяться надежные подходы для обнаружения структурных изменений: дупликации, делеции, инверсии и изменений более крупных участков ДНК (обычно длиной более 50-100 оснований), которые могут иметь отношение к развитию психических расстройств ⁸ .
SRS, несомненно, будет все больше применяться в психиатрической геномике в ближайшие годы, однако у него есть ограничения, связанные с тем, что технология сборки (или картирования) прочтенного генома базируется на выравнивании прочтений на референс и объединении их в длинные подпоследовательности. Это означает, что существуют участки генома, которые трудно или невозможно прочитать, например те, что содержат большие структурные варианты, повторяющиеся последовательности, много гуанин-цитозиновых участков или последовательности с множеством гомологичных элементов в геноме. Иногда их называют «темновым геномом» («dark genome»).
В настоящее время разработан ряд платформ для длинноконцевого прочтения (long-read sequencing, LRS), которые позволяют анализировать сегменты генома человека размером до 200 тысяч пар оснований. Они способны пролить свет на «темновой геном». Новые исследования с использованием LRS выявляют более крупные, более опасные структурные варианты и долго повторяющиеся элементы ^7,9 , которые являются вариантами-кандидатами психических расстройств.
Психиатрическая геномика находится в стадии разработки. GWAS успешно применялся для определения роли многочисленных распространенных вариантов, но недавняя работа по исчезающей наследуемости предполагает необходимость сосредоточиться на редких вариантах. Можно ожидать, что в последующие годы исследования, основанные на технологиях SRS и LRS, сделают это.
Полное описание генетической архитектуры психических расстройств, вероятно, улучшит прогнозирование полигенного риска как для скрининга, так и для стратификации, позволит лучше понять биологические механизмы, лежащие в основе заболеваний, и расширит круг фармацевтических мишеней ² .

Перевод: Мамедова Г.Ш. (Москва)
Редактура: к.м.н. Руженкова В.В. (Белгород)

Owen MJ, Williams NM. Explaining the missing heritability of psychiatric disorders. World Psychiatry. 2021;20(2):294-295.

DOI:10.1002/wps.20870