Психиатрия Всемирная психиатрия
№03 2021
Как опыт глобального ответа на COVID-19 поможет ускорить инновации в психиатрических исследованиях №03 2021
Номера страниц в выпуске:358-359
В последние два десятилетия растет признание вклада психических расстройств в мировое бремя болезней.
В последние два десятилетия растет признание вклада психических расстройств в мировое бремя болезней. Также выяснилось, что терапевтические инновации, основанные на четком понимании механизмов заболеваний, не коснулись отдельных компаний, работающих в рамках традиционной конкурентной рыночной модели. Все чаще финансировать исследовательские программы готовы правительства, благотворительные организации и меценаты, а за последние годы появилось несколько совместных программ и партнерских сетей. Например, в скором времени мы ожидаем запуска Глобальной инициативы по здоровью мозга (Health Brains Global Initiative, https://www.hbgi.org), направленной на «устранение дефектов рынка путем продвижения нового научного знания и привлечения новых средств для обеспечения новых жизненных траекторий».
Наши коллеги, занимающиеся исследованиями в области здоровья мозга, обязаны воспользоваться этой возможностью, однако прежде нам нужно определить четкие цели и приоритеты, чтобы убедиться в возможности добиться реального прогресса. Вдохновение и наработки можно почерпнуть из многих областей совместной науки. Таким примером может стать реакция мирового сообщества на пандемию COVID-19, где, помимо ужасающего количества жертв и огромных человеческих страданий, мы наблюдаем чрезвычайный рост исследовательского прогресса, который возможен только при совместной работе ученых и спонсоров над одной целью, расстановке приоритетов и координации усилий.
Экстраординарный ответ на COVID-19 возник не на пустом месте. Мировое научное сообщество вынесло уроки из неправильных стратегий при вспышках инфекционных заболеваний прошлых лет и сформировало партнерские организации и платформы, чтобы подготовиться к возможным эпидемиям. В 2011 г. появился Международный консорциум по тяжелым острым респираторным и новым инфекционным заболеваниям (https://isaric.tghn.org), чтобы в ответ на эпидемию была возможность быстро развернуть клинические исследования. В 2017 г. начала работу Коалиция по инновациям для предупреждения эпидемий (The Coalition for Epidemic Preparedness Innovations, https://cepi.net), чья миссия заключается в «поддержке и ускорении разработки вакцин против возникающих инфекционных заболеваний и предоставлении доступа к этим вакцинам во время вспышек».
Какие аспекты дизайна и проведения испытаний в разработке вакцин считаются ключевыми? Основное направление – стандартизация клинических испытаний на ранних стадиях. Это касается не только создания вакцин – почти за двадцать лет стало понятно, что испытания II фазы исключительно важны при принятии решения о продолжении или прекращении исследования на ранних этапах разработки (вместо того, чтобы обнаружить недостаточную эффективность во время дорогостоящей III фазы) 1 . Лучше всего эта стратегия работает, когда известен патогенез болезни, а биомаркеры/предварительные результаты можно надежно связать с клиническими исходами. Следовательно, на II фазе испытаний вакцин скорее оценивают иммунный ответ, а не клинические исходы 2 .
Мы все еще не до конца понимаем патогенез психических расстройств, однако тактика обратного перевода с изучением влияния терапии известной эффективности на биомаркеры оказалась полезной. Например, антидепрессанты быстро воздействуют на эмоциональные нарушения, и этот результат относят к информативному экспериментальному показателю потенциального длительного терапевтического эффекта 3 . Сейчас нарушения эмоционального фона часто используют как индикатор долгосрочной клинической пользы на ранних этапах испытаний гипотетических антидепрессантов.
Еще одной поразительной особенностью создания вакцины против COVID-19 стало нарушение стандартного линейного последовательного подхода разработки. Испытания II/III фаз были запланированы и проведены – с использованием эффективного сочетания дизайнов – пока только-только начинались предварительные исследования. Ранее мы предположили, что при разработке лекарств в психиатрии подобный нелинейный, итерационный подход тоже может оказаться успешным 4 .
Пандемия COVID-19 также прекрасно иллюстрирует возможность внедрения крайне упрощенной платформы рандомизированных испытаний для сравнения имеющихся лицензированных препаратов в реальных условиях. В марте 2020 г. ученые быстро спроектировали и запустили исследование под названием RECOVERY 5 . К февралю 2021 г. рандомизацию прошли более 35 000 человек. К тому времени испытание показало эффективность дексаметазона и тоцилизумаба и, что не менее важно, бесполезность гидроксихлорохина, лопинавира-ритонавира и азитромицина у пациентов, госпитализированных с COVID-19. Скорость и польза результатов, полученных в ходе исключительно простого испытания со всеобщим стремлением обеспечить максимальное число испытуемых со всей системы здравоохранения, действительно впечатляет.
Благодаря радикальному упрощению процедур, чтобы минимизировать нагрузку на пациента и персонал, исследование RECOVERY стало примером устойчивой исследовательской платформы с возможностью последовательной оценки нескольких препаратов. Ради простоты и скорости RECOVERY не пришлось жертвовать качеством или строгостью этического/нормативного надзора. Напротив, параллельно с работой над исследованием его команда тесно сотрудничала как с комитетами по этике, так и с регулятивными органами Великобритании, добившись небывалой скорости проведения испытания.
Я считаю, что нам незамедлительно нужно внедрить уроки, вынесенные из RECOVERY, в практику психиатрических исследований. Ранее мы смогли разглядеть потенциал в крупных, оптимизированных исследованиях в области психического здоровья 6 , хотя такой подход все еще кажется непривычным. Исключением можно назвать исследование под названием BALANCE, в котором сравнивали долгосрочные методы лечения биполярного расстройства 7 . Здесь мы существенно упростили процедуры и получили выборку разумного размера с ясным первичным исходом. Теперь на примере RECOVERY нам нужно на порядок расширить масштаб исследований вроде BALANCE, чтобы одновременно можно было работать с несколькими группами и выводить убедительные доказательства умеренных (но значимых) лечебных эффектов.
У нас нет недостатка в важных клинических вопросах, для ответа на которые требуются крупномасштабные, оптимизированные напрямую рандомизированные исследования. Как в случае RECOVERY, сначала нужно сосредоточиться на сравнительной эффективности известных лицензированных интервенций, добавляя больше инновационных методик по мере того, как платформа заработает. Наглядный пример — сравнительная эффективность антидепрессантов. Согласно сетевому метаанализу, между 21 доступным антидепрессантом потенциально существуют клинически значимые отличия, однако практически все сравнительные данные получены косвенно из предрегистрационных исследований препаратов 8 . Это огромный пробел в доказательной базе и значительный барьер в понимании того, какой антидепрессант лучше всего подойдет каждому конкретному пациенту – цели персонализированной психиатрии 9 .
Для масштабных оптимизированных исследований необходима совместная работа с широким кругом заинтересованных лиц, включая пациентов, регуляторные органы и промышленность, а также широкий отбор испытуемых из реальной клинической практики. Также способствовать обширному отбору можно при помощи электронных медицинских карт. Если воспользоваться моментом и учесть опыт RECOVERY, можно развить эту идею, которая выглядит выдающейся возможностью для практикующих врачей, исследователей и пациентов и требует спонсорской поддержки.
Наконец, пандемия COVID-19 помогает подчеркнуть относительные преимущества рандомизированных и обсервационных исследований. Сначала существенную огласку получили незначительные непроверенные сообщения о потенциальной пользе гидроксихлорохина. Казалось бы, это эти данные подтверждались отчетом о повседневных наблюдениях, однако его быстро отозвали. В RECOVERY не обнаружили пользу гидроксихлорохина при тяжелом течении болезни, хотя все еще остается вероятность, что он может быть эффективен на самых ранних этапах заболевания или в легких случаях. Из этого примера понятно, насколько опасен может быть ретроспективный анализ информации из неясных источников, и какие возможности предоставляют крупные упрощенные рандомизированные контролируемые исследования.
С другой стороны, обсервационные данные показателей инфицирования после вакцинации выглядели очень оптимистично, с учетом остающихся сомнений в эффективности вакцины у конкретных подгрупп пациентов. Данные наблюдений могут расширить и подтвердить результаты рандомизированных исследований, которые всегда будут оставаться менее масштабными и репрезентативными. За этой информацией все чаще можно обратиться к электронным медицинским картам, и, хотя она более подвержена воздействию остаточных искажающих факторов даже после многомерной псевдорандомизации, может пригодиться для пострегистрационного надзора за безопасностью и подтверждения лечебных эффектов в крупных, более репрезентативных выборках.
Таким образом, несмотря на то, что пандемия COVID-19 стала настоящей человеческой трагедией, породив много страданий, она вдохновила международное научное сообщество на несколько выдающихся творческих решений. Нам необходимо уловить эти веяния и применить их в работе над основным глобальным вызовом в области психиатрических расстройств, используя зарождающуюся тенденцию к сотрудничеству в международном масштабе. Мы должны вдохновляться тем, как много можно достичь за короткий срок, четко определив задачи и здраво оценив цель и срочность.
Перевод: Василенко Е.Е. (г. Челябинск)
Редактура: к.м.н. Рукавишников Г.В. (г. Санкт-Петербург)
Geddes J. Learning from the global response to COVID -19 to accelerate innovation in mental health trials. World Psychiatry. 2021;20(3):358-359.
DOI:10.1002/wps.20918
Наши коллеги, занимающиеся исследованиями в области здоровья мозга, обязаны воспользоваться этой возможностью, однако прежде нам нужно определить четкие цели и приоритеты, чтобы убедиться в возможности добиться реального прогресса. Вдохновение и наработки можно почерпнуть из многих областей совместной науки. Таким примером может стать реакция мирового сообщества на пандемию COVID-19, где, помимо ужасающего количества жертв и огромных человеческих страданий, мы наблюдаем чрезвычайный рост исследовательского прогресса, который возможен только при совместной работе ученых и спонсоров над одной целью, расстановке приоритетов и координации усилий.
Экстраординарный ответ на COVID-19 возник не на пустом месте. Мировое научное сообщество вынесло уроки из неправильных стратегий при вспышках инфекционных заболеваний прошлых лет и сформировало партнерские организации и платформы, чтобы подготовиться к возможным эпидемиям. В 2011 г. появился Международный консорциум по тяжелым острым респираторным и новым инфекционным заболеваниям (https://isaric.tghn.org), чтобы в ответ на эпидемию была возможность быстро развернуть клинические исследования. В 2017 г. начала работу Коалиция по инновациям для предупреждения эпидемий (The Coalition for Epidemic Preparedness Innovations, https://cepi.net), чья миссия заключается в «поддержке и ускорении разработки вакцин против возникающих инфекционных заболеваний и предоставлении доступа к этим вакцинам во время вспышек».
Какие аспекты дизайна и проведения испытаний в разработке вакцин считаются ключевыми? Основное направление – стандартизация клинических испытаний на ранних стадиях. Это касается не только создания вакцин – почти за двадцать лет стало понятно, что испытания II фазы исключительно важны при принятии решения о продолжении или прекращении исследования на ранних этапах разработки (вместо того, чтобы обнаружить недостаточную эффективность во время дорогостоящей III фазы) 1 . Лучше всего эта стратегия работает, когда известен патогенез болезни, а биомаркеры/предварительные результаты можно надежно связать с клиническими исходами. Следовательно, на II фазе испытаний вакцин скорее оценивают иммунный ответ, а не клинические исходы 2 .
Мы все еще не до конца понимаем патогенез психических расстройств, однако тактика обратного перевода с изучением влияния терапии известной эффективности на биомаркеры оказалась полезной. Например, антидепрессанты быстро воздействуют на эмоциональные нарушения, и этот результат относят к информативному экспериментальному показателю потенциального длительного терапевтического эффекта 3 . Сейчас нарушения эмоционального фона часто используют как индикатор долгосрочной клинической пользы на ранних этапах испытаний гипотетических антидепрессантов.
Еще одной поразительной особенностью создания вакцины против COVID-19 стало нарушение стандартного линейного последовательного подхода разработки. Испытания II/III фаз были запланированы и проведены – с использованием эффективного сочетания дизайнов – пока только-только начинались предварительные исследования. Ранее мы предположили, что при разработке лекарств в психиатрии подобный нелинейный, итерационный подход тоже может оказаться успешным 4 .
Пандемия COVID-19 также прекрасно иллюстрирует возможность внедрения крайне упрощенной платформы рандомизированных испытаний для сравнения имеющихся лицензированных препаратов в реальных условиях. В марте 2020 г. ученые быстро спроектировали и запустили исследование под названием RECOVERY 5 . К февралю 2021 г. рандомизацию прошли более 35 000 человек. К тому времени испытание показало эффективность дексаметазона и тоцилизумаба и, что не менее важно, бесполезность гидроксихлорохина, лопинавира-ритонавира и азитромицина у пациентов, госпитализированных с COVID-19. Скорость и польза результатов, полученных в ходе исключительно простого испытания со всеобщим стремлением обеспечить максимальное число испытуемых со всей системы здравоохранения, действительно впечатляет.
Благодаря радикальному упрощению процедур, чтобы минимизировать нагрузку на пациента и персонал, исследование RECOVERY стало примером устойчивой исследовательской платформы с возможностью последовательной оценки нескольких препаратов. Ради простоты и скорости RECOVERY не пришлось жертвовать качеством или строгостью этического/нормативного надзора. Напротив, параллельно с работой над исследованием его команда тесно сотрудничала как с комитетами по этике, так и с регулятивными органами Великобритании, добившись небывалой скорости проведения испытания.
Я считаю, что нам незамедлительно нужно внедрить уроки, вынесенные из RECOVERY, в практику психиатрических исследований. Ранее мы смогли разглядеть потенциал в крупных, оптимизированных исследованиях в области психического здоровья 6 , хотя такой подход все еще кажется непривычным. Исключением можно назвать исследование под названием BALANCE, в котором сравнивали долгосрочные методы лечения биполярного расстройства 7 . Здесь мы существенно упростили процедуры и получили выборку разумного размера с ясным первичным исходом. Теперь на примере RECOVERY нам нужно на порядок расширить масштаб исследований вроде BALANCE, чтобы одновременно можно было работать с несколькими группами и выводить убедительные доказательства умеренных (но значимых) лечебных эффектов.
У нас нет недостатка в важных клинических вопросах, для ответа на которые требуются крупномасштабные, оптимизированные напрямую рандомизированные исследования. Как в случае RECOVERY, сначала нужно сосредоточиться на сравнительной эффективности известных лицензированных интервенций, добавляя больше инновационных методик по мере того, как платформа заработает. Наглядный пример — сравнительная эффективность антидепрессантов. Согласно сетевому метаанализу, между 21 доступным антидепрессантом потенциально существуют клинически значимые отличия, однако практически все сравнительные данные получены косвенно из предрегистрационных исследований препаратов 8 . Это огромный пробел в доказательной базе и значительный барьер в понимании того, какой антидепрессант лучше всего подойдет каждому конкретному пациенту – цели персонализированной психиатрии 9 .
Для масштабных оптимизированных исследований необходима совместная работа с широким кругом заинтересованных лиц, включая пациентов, регуляторные органы и промышленность, а также широкий отбор испытуемых из реальной клинической практики. Также способствовать обширному отбору можно при помощи электронных медицинских карт. Если воспользоваться моментом и учесть опыт RECOVERY, можно развить эту идею, которая выглядит выдающейся возможностью для практикующих врачей, исследователей и пациентов и требует спонсорской поддержки.
Наконец, пандемия COVID-19 помогает подчеркнуть относительные преимущества рандомизированных и обсервационных исследований. Сначала существенную огласку получили незначительные непроверенные сообщения о потенциальной пользе гидроксихлорохина. Казалось бы, это эти данные подтверждались отчетом о повседневных наблюдениях, однако его быстро отозвали. В RECOVERY не обнаружили пользу гидроксихлорохина при тяжелом течении болезни, хотя все еще остается вероятность, что он может быть эффективен на самых ранних этапах заболевания или в легких случаях. Из этого примера понятно, насколько опасен может быть ретроспективный анализ информации из неясных источников, и какие возможности предоставляют крупные упрощенные рандомизированные контролируемые исследования.
С другой стороны, обсервационные данные показателей инфицирования после вакцинации выглядели очень оптимистично, с учетом остающихся сомнений в эффективности вакцины у конкретных подгрупп пациентов. Данные наблюдений могут расширить и подтвердить результаты рандомизированных исследований, которые всегда будут оставаться менее масштабными и репрезентативными. За этой информацией все чаще можно обратиться к электронным медицинским картам, и, хотя она более подвержена воздействию остаточных искажающих факторов даже после многомерной псевдорандомизации, может пригодиться для пострегистрационного надзора за безопасностью и подтверждения лечебных эффектов в крупных, более репрезентативных выборках.
Таким образом, несмотря на то, что пандемия COVID-19 стала настоящей человеческой трагедией, породив много страданий, она вдохновила международное научное сообщество на несколько выдающихся творческих решений. Нам необходимо уловить эти веяния и применить их в работе над основным глобальным вызовом в области психиатрических расстройств, используя зарождающуюся тенденцию к сотрудничеству в международном масштабе. Мы должны вдохновляться тем, как много можно достичь за короткий срок, четко определив задачи и здраво оценив цель и срочность.
Перевод: Василенко Е.Е. (г. Челябинск)
Редактура: к.м.н. Рукавишников Г.В. (г. Санкт-Петербург)
Geddes J. Learning from the global response to COVID -19 to accelerate innovation in mental health trials. World Psychiatry. 2021;20(3):358-359.
DOI:10.1002/wps.20918
Список исп. литературыСкрыть список1. Kola I, Landis J. Nat Rev Drug Discov 2004;3:1-5.
2. Folegatti PM, Ewer KJ, Aley PK et al. Lancet 2020;396:467-78.
3. Harmer CJ, Goodwin GM, Cowen PJ. Br J Psychiatry 2009;195:102-8.
4. Harrison PJ, Geddes JR, Tunbridge EM. Trends Neurosci 2018;41:18-30.
5. RECOVERY Collaborative Group, Horby P, Lim WS et al. N Engl J Med 2021;384:693-704.
6. Stroup TS, Geddes JR. Schizophr Bull 2008;34:266-74.
7. Geddes JR, Goodwin GM, Rendell J et al. Lancet 2010;375:385-95.
8. Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G et al. Lancet 2018;391:1357-66.
9. Maj M, Stein DJ, Parker G et al. World Psychiatry 2020;19:269-93.
1 октября 2021
Количество просмотров: 523