Психиатрия Всемирная психиатрия
№03 2013
Новый уровень диагностики: валидность через практичность №03 2013
Номера страниц в выпуске:205-207
C момента появления описательной психиатрии более двух веков назад, попытки утверждения психиатрического диагноза были постоянным источником споров и разочарований. Публикация DSM-III в 1980г, несомненно, стала переломным моментом, т.к. эта классификация удовлетворила потребность в повышении достоверности. Вместе с тем очевидно, что, несмотря на огромные усилия и затраты на ее последующие версии, мы уперлись в стену в смысле валидности и практичности.
Перевод: Курсаков А.А.
C момента появления описательной психиатрии более двух веков назад, попытки утверждения психиатрического диагноза были постоянным источником споров и разочарований. Публикация DSM-III в 1980г, несомненно, стала переломным моментом, т.к. эта классификация удовлетворила потребность в повышении достоверности. Вместе с тем очевидно, что, несмотря на огромные усилия и затраты на ее последующие версии, мы уперлись в стену в смысле валидности и практичности.
Ряд авторов описывали эту неудачу (напр., 1, 2). По-видимому, новые споры, разгоревшиеся вокруг DSM-5, были лишь обрамлением, а более фундаментальная критика стала возрождением прежних дебатов о валидности и практичности, заправленных внушительной дозой идеологии, полемики и личной заинтересованности.
Полевые исследования для DSM-5 указывают на то, что даже приемлемая надежность остается труднодостижимой в клинической практике; например, ключевой диагноз большой депрессии получил очень скромное значение каппа 0,28 (3). Многие из растущего числа диагностических категорий не только имеют низкую надежность, но и, что еще важнее, ограниченную валидность. Более того, большинство не учитывают критические различия в клинической картине, связанные с возрастом начала болезни, стадией заболевания и его течением (2,4).
Большинство наборов критериев закрепляют категории, которые были выделены почти исключительно на основании наблюдения людей с поздними стадиями болезни. Неизбежно, что эти категории плохо ложатся на более ранние, часто менее специфические клинические картины, и поэтому препятствуют попыткам вмешательств на ранних этапах болезни, наиболее подходящих для задач профилактики. Вследствие этого, проблема в большинстве регионов мира состоит не в избыточном или неправильном лечении легких заболеваний (хотя следует признать, что это происходит в отношении части людей в некоторых развитых странах, таких как США, где объемы лечения были уменьшены при помощи комбинации ограничений мировоззренческого и финансового характера с целью лимитирования назначения препаратов). Напротив, имеет место более серьезная проблема: начальные и более легкие стадии исключительно серьезных заболеваний систематически остаются неохваченными какой-либо помощью до появления признаков тяжелого и хронического течения, когда, несомненно, исключается риск чрезмерного лечения, но, в то же самое время, неизбежно и драматично снижается шанс ответа на лечение и выздоровление.
Это в концептуальном и практическом отношении превращает психиатрию в некую форму паллиативной помощи, что подкрепляет несправедливое и ошибочное общественное мнение об относительном терапевтическом бессилии. И в этом виновато пренебрежение и, как следствие, недофинансирование служб охраны психического здоровья, имеющие место в каждой стране, однако имеет значение и отсутствие диагностического подхода, который позволял бы распознавать и лечить болезнь не только на поздних, но и на ранних клинических этапах. В конечном итоге в сфере психического здоровья не наблюдается улучшений в плане показателей смертности и болезненности, как это было в случае с раком и сердечно-сосудистыми заболеваниями в последние десятилетия (5).
Новые исследования, ставшие возможными только сейчас, крайне необходимы для определения эффективности и безопасности подобного раннего лечения. Раннее лечение, как антидот против терапевтического нигилизма и слепого согласия на низкие ожидания, должно подвергнуться тщательному изучению и обсуждению, как в случае с раком и в других сферах здравоохранения, без полемики, которая слишком часто досаждает науке о психическом здоровье изнутри и снаружи.
Диагноз – это классификация с практическими задачами (6). Диагноз имеет своей целью кратко охарактеризовать клинические фенотипы, что помогает отличить тех, кто болен и нуждается в помощи, от тех, кто не болен, а также облегчить выбор лечения и прогнозирование исхода. Утилитарность в медицине есть совершенный тест, но большая доля нынешних психиатрических диагнозов имеет низкую клиническую практичность. Более того, наши текущие системы классификации предполагают существование множественных, независимых и параллельных путей, ведущих к отдельным диагнозам – это предположение не соответствует данным современных исследований, посвященных семейным, генетическим и нейробиологическим факторам риска (7-9). Необходимы фундаментальные перемены.
Психические расстройства не являются статичными, четко определенными заболеваниями с независимыми этиологическими факторами и течением, а скорее являются синдромами, которые пересекаются и развиваются стадийно (10). Психическая болезнь должна откуда-то брать свое начало. При этом, как указывают критики, сложно проспективно отделить это от того, что считается «нормой» или «сущностью человека». Само собой, гораздо проще разглядеть эту границу ретроспективно, с высоты четко очерченной и тяжелой психической болезни.
Большинство людей переживают начало психической болезни как интенсивный и стойкий эмоциональный дистресс, связанный с проблемами во взаимоотношениях и/или достижениях. Eaton (11) описал, как симптомы возникают либо через интенсификацию субъективных ощущений или поведения, существовавшего ранее, либо через приобретение новых ощущений или поведения, либо, чаще всего, обоими путями. Повседневный человеческий опыт включает в себя периодические, иногда интенсивные и быстрые изменения аффекта и присущих особенностей в ответ на влияния социальной среды. По мере того как эти изменения становятся более выраженными, они могут рассматриваться как субклинические «микрофенотипы», которые нарастают и убывают, последовательно взаимодействуют или сливаются, могут созревать или стабилизироваться, приближаясь к чистым или смешанным «макрофенотипам» (12).
Этот процесс, бесспорно, является текучим и дименсиональным, и несколько измерений психопатологии уже можно идентифицировать, например аберрантную салиентность (аномальные, отклоняющиеся черты) и аффективную дизрегуляцию (13). В то время как категории могут быть произвольным образом размещены в рамках этих измерений, понятие синдрома, внутри которого различные симптомы тесным и предсказуемым образом связаны между собой, а также оказывают влияние друг на друга с течением времени, является крайне важным для отражения ранних клинических фенотипов (1,14).
Этот процесс, вероятно, наиболее явно наблюдается у молодых людей по мере перехода через подростковый возраст к независимому взрослому состоянию, поскольку показатель заболеваемости психическими расстройствами является наивысшим в молодом возрасте между 12 и 25 годами, при том, что 75 % основных психических заболеваний начинаются до 25 лет (15). Начало психического заболевания трудно отличить от транзиторных и нормальных изменений аффекта и поведения, которые испытывают все, но особенно молодые люди, у которых эти изменения могут быть сильнее заметны (10).
В настоящее время доподлинно известно, что основным психическим заболеваниям, как правило, предшествуют продромальные явления – субпороговые состояния или микрофенотипы, характеризующиеся различной смешанной симптоматикой, чаще всего тревожной и депрессивной, нередко связанной с устойчивым и значительным дистрессом и снижением трудоспособности. Именно здесь недостатки существующей диагностической системы наиболее очевидны.
В то время как часть этих состояний разрешается в результате лечения или самостоятельно, многие случаи требуют как минимум обследования, непродолжительной поддержки и помощи, а в части случаев есть риск прогрессирования или перехода в хроническое течение. Эта потребность в помощи, как правило, появляется прежде диагностической ясности, которой требуют наши текущие диагностические концепции, ориентированные на поздние стадии болезни. Вместе с тем, именно они в существенной мере устанавливают порог доступности помощи в нашей не получающей достаточного финансирования глобальной системе охраны психического здоровья. Необходима более простая и гибкая гибридная модель, которая оставит место для дименсиональности, но вместе с тем предоставит градуированную категориальную систему, модель, которая облегчала бы раннюю оценку, выдерживала неоднозначность, минимизировала стигму и была практична для пациентов, клиницистов и исследователей.
Модель клинической стадийности, заимствованная из общей медицины, соответствует этим требованиям (2,4). Эта модель отбрасывает текущие диагностические границы и включает весь спектр проявлений расстройства, учитывая его неразрывную связь с психопатологией в здоровой популяции, и ставит мощный диагностический акцент на том, на какой стадии эволюции клинического фенотипа находится человек. Стадия определяется в большей степени по осям тяжести симптомов, дистресса, нарушений во взаимоотношениях и функционировании, а также по стойкости этих изменений, чем по специфическому синдромальному содержанию, которое может добавить специфичности в рамках матричной модели. Это, в первую очередь, скорее агностическая, чем диагностическая рабочая система, которая признает, что стойкие множественные микрофенотипы нарушений могут служить основанием для оказания помощи как из-за их непосредственного влияния, так и на основании риска прогрессирования в более знакомые, специфические и стабильные макрофенотипы. В то же время, она признает необходимость смешения дименсиональной и категориальной моделей, как это изначально ожидалось от DSM-5.
Модель стадийности, безусловно, открывает перспективу большей практичности для клиницистов, поскольку она признает «серую зону» неоднозначности между тем, что может быть просто преходящим дистрессом и нарушением, а может оказаться началом более серьезной психической болезни, а также значительное для общественного здоровья кумулятивное бремя того, что в настоящее время считается субсиндромальной патологией. Она предоставляет более адекватные принципы для выбора терапевтического вмешательства, обеспечивая соответствие выбранного лечения как клинической необходимости, так и риску прогрессирования заболевания, и в то же время снижая риск избыточного лечения и связанных с ним побочных эффектов, а также эффектов недостаточного лечения. Аспект «мягкого перехода» также имеет благотворный эффект для преодоления стигмы.
Эти элементы связаны со многими из тех страхов, которые озвучивают критики «диагностической инфляции». Клиническая стадийность, по сути, представляет собой диагностическую дефляцию, поскольку предполагает значительное сокращение ряда синдромальных категорий, но не позволяет расширить границы службы охраны психического здоровья до точек, на которых возможно наиболее раннее безопасное достижение положительных эффектов, без стигмы и в условиях уравновешенных рисков. Эта цель особенно критична для молодых людей, на которых лежит большое бремя первичной заболеваемости психическими расстройствами, и которые страдают больше всех от запоздалого или неграмотного лечения – в смысле траекторий их развития и реализации потенциала.
Здравоохранение двадцать первого века уделяет возрастающее значение персонализированной медицине, направленной на подгонку лечения к индивиду. Клиническая стадийность имеет целью приблизить нас к другим отраслям медицины и проложить дорогу к тому, чтобы биологические признаки играли более значимую роль в индивидуальном диагнозе и персонализированной или стратифицированной помощи в психиатрии (2,14). За два прошедших десятилетия исследования в таких далеких друг от друга областях, как геномика, нейробиология и эпидемиология, трансформировали наше представление о психических расстройствах, которые мы теперь понимаем как расстройства работы мозга и развития.
Эти достижения сделали понятие об упреждающей психиатрии исключительно досягаемым (16). В то же время, упреждающая психиатрия требует профилактических инструментов, которые могут быть интегрированы в соответствующую диагностическую рабочую систему для оценки риска и течения заболевания, а также ответа на терапию. Модель клинической стадийности, ясно признающая эволюцию психических расстройств от относительно недифференцированных фенотипов до четких синдромов, имеет эвристический потенциал и способствует интеграции нашего растущего понимания генетических, биохимических и нейробиологических маркеров психических расстройств в рабочую систему нашей диагностики. Это было бы большим достижением, не только в стремлении к персонализированной медицине, но в отношении валидности психиатрического диагноза.
C момента появления описательной психиатрии более двух веков назад, попытки утверждения психиатрического диагноза были постоянным источником споров и разочарований. Публикация DSM-III в 1980г, несомненно, стала переломным моментом, т.к. эта классификация удовлетворила потребность в повышении достоверности. Вместе с тем очевидно, что, несмотря на огромные усилия и затраты на ее последующие версии, мы уперлись в стену в смысле валидности и практичности.
Ряд авторов описывали эту неудачу (напр., 1, 2). По-видимому, новые споры, разгоревшиеся вокруг DSM-5, были лишь обрамлением, а более фундаментальная критика стала возрождением прежних дебатов о валидности и практичности, заправленных внушительной дозой идеологии, полемики и личной заинтересованности.
Полевые исследования для DSM-5 указывают на то, что даже приемлемая надежность остается труднодостижимой в клинической практике; например, ключевой диагноз большой депрессии получил очень скромное значение каппа 0,28 (3). Многие из растущего числа диагностических категорий не только имеют низкую надежность, но и, что еще важнее, ограниченную валидность. Более того, большинство не учитывают критические различия в клинической картине, связанные с возрастом начала болезни, стадией заболевания и его течением (2,4).
Большинство наборов критериев закрепляют категории, которые были выделены почти исключительно на основании наблюдения людей с поздними стадиями болезни. Неизбежно, что эти категории плохо ложатся на более ранние, часто менее специфические клинические картины, и поэтому препятствуют попыткам вмешательств на ранних этапах болезни, наиболее подходящих для задач профилактики. Вследствие этого, проблема в большинстве регионов мира состоит не в избыточном или неправильном лечении легких заболеваний (хотя следует признать, что это происходит в отношении части людей в некоторых развитых странах, таких как США, где объемы лечения были уменьшены при помощи комбинации ограничений мировоззренческого и финансового характера с целью лимитирования назначения препаратов). Напротив, имеет место более серьезная проблема: начальные и более легкие стадии исключительно серьезных заболеваний систематически остаются неохваченными какой-либо помощью до появления признаков тяжелого и хронического течения, когда, несомненно, исключается риск чрезмерного лечения, но, в то же самое время, неизбежно и драматично снижается шанс ответа на лечение и выздоровление.
Это в концептуальном и практическом отношении превращает психиатрию в некую форму паллиативной помощи, что подкрепляет несправедливое и ошибочное общественное мнение об относительном терапевтическом бессилии. И в этом виновато пренебрежение и, как следствие, недофинансирование служб охраны психического здоровья, имеющие место в каждой стране, однако имеет значение и отсутствие диагностического подхода, который позволял бы распознавать и лечить болезнь не только на поздних, но и на ранних клинических этапах. В конечном итоге в сфере психического здоровья не наблюдается улучшений в плане показателей смертности и болезненности, как это было в случае с раком и сердечно-сосудистыми заболеваниями в последние десятилетия (5).
Новые исследования, ставшие возможными только сейчас, крайне необходимы для определения эффективности и безопасности подобного раннего лечения. Раннее лечение, как антидот против терапевтического нигилизма и слепого согласия на низкие ожидания, должно подвергнуться тщательному изучению и обсуждению, как в случае с раком и в других сферах здравоохранения, без полемики, которая слишком часто досаждает науке о психическом здоровье изнутри и снаружи.
Диагноз – это классификация с практическими задачами (6). Диагноз имеет своей целью кратко охарактеризовать клинические фенотипы, что помогает отличить тех, кто болен и нуждается в помощи, от тех, кто не болен, а также облегчить выбор лечения и прогнозирование исхода. Утилитарность в медицине есть совершенный тест, но большая доля нынешних психиатрических диагнозов имеет низкую клиническую практичность. Более того, наши текущие системы классификации предполагают существование множественных, независимых и параллельных путей, ведущих к отдельным диагнозам – это предположение не соответствует данным современных исследований, посвященных семейным, генетическим и нейробиологическим факторам риска (7-9). Необходимы фундаментальные перемены.
Психические расстройства не являются статичными, четко определенными заболеваниями с независимыми этиологическими факторами и течением, а скорее являются синдромами, которые пересекаются и развиваются стадийно (10). Психическая болезнь должна откуда-то брать свое начало. При этом, как указывают критики, сложно проспективно отделить это от того, что считается «нормой» или «сущностью человека». Само собой, гораздо проще разглядеть эту границу ретроспективно, с высоты четко очерченной и тяжелой психической болезни.
Большинство людей переживают начало психической болезни как интенсивный и стойкий эмоциональный дистресс, связанный с проблемами во взаимоотношениях и/или достижениях. Eaton (11) описал, как симптомы возникают либо через интенсификацию субъективных ощущений или поведения, существовавшего ранее, либо через приобретение новых ощущений или поведения, либо, чаще всего, обоими путями. Повседневный человеческий опыт включает в себя периодические, иногда интенсивные и быстрые изменения аффекта и присущих особенностей в ответ на влияния социальной среды. По мере того как эти изменения становятся более выраженными, они могут рассматриваться как субклинические «микрофенотипы», которые нарастают и убывают, последовательно взаимодействуют или сливаются, могут созревать или стабилизироваться, приближаясь к чистым или смешанным «макрофенотипам» (12).
Этот процесс, бесспорно, является текучим и дименсиональным, и несколько измерений психопатологии уже можно идентифицировать, например аберрантную салиентность (аномальные, отклоняющиеся черты) и аффективную дизрегуляцию (13). В то время как категории могут быть произвольным образом размещены в рамках этих измерений, понятие синдрома, внутри которого различные симптомы тесным и предсказуемым образом связаны между собой, а также оказывают влияние друг на друга с течением времени, является крайне важным для отражения ранних клинических фенотипов (1,14).
Этот процесс, вероятно, наиболее явно наблюдается у молодых людей по мере перехода через подростковый возраст к независимому взрослому состоянию, поскольку показатель заболеваемости психическими расстройствами является наивысшим в молодом возрасте между 12 и 25 годами, при том, что 75 % основных психических заболеваний начинаются до 25 лет (15). Начало психического заболевания трудно отличить от транзиторных и нормальных изменений аффекта и поведения, которые испытывают все, но особенно молодые люди, у которых эти изменения могут быть сильнее заметны (10).
В настоящее время доподлинно известно, что основным психическим заболеваниям, как правило, предшествуют продромальные явления – субпороговые состояния или микрофенотипы, характеризующиеся различной смешанной симптоматикой, чаще всего тревожной и депрессивной, нередко связанной с устойчивым и значительным дистрессом и снижением трудоспособности. Именно здесь недостатки существующей диагностической системы наиболее очевидны.
В то время как часть этих состояний разрешается в результате лечения или самостоятельно, многие случаи требуют как минимум обследования, непродолжительной поддержки и помощи, а в части случаев есть риск прогрессирования или перехода в хроническое течение. Эта потребность в помощи, как правило, появляется прежде диагностической ясности, которой требуют наши текущие диагностические концепции, ориентированные на поздние стадии болезни. Вместе с тем, именно они в существенной мере устанавливают порог доступности помощи в нашей не получающей достаточного финансирования глобальной системе охраны психического здоровья. Необходима более простая и гибкая гибридная модель, которая оставит место для дименсиональности, но вместе с тем предоставит градуированную категориальную систему, модель, которая облегчала бы раннюю оценку, выдерживала неоднозначность, минимизировала стигму и была практична для пациентов, клиницистов и исследователей.
Модель клинической стадийности, заимствованная из общей медицины, соответствует этим требованиям (2,4). Эта модель отбрасывает текущие диагностические границы и включает весь спектр проявлений расстройства, учитывая его неразрывную связь с психопатологией в здоровой популяции, и ставит мощный диагностический акцент на том, на какой стадии эволюции клинического фенотипа находится человек. Стадия определяется в большей степени по осям тяжести симптомов, дистресса, нарушений во взаимоотношениях и функционировании, а также по стойкости этих изменений, чем по специфическому синдромальному содержанию, которое может добавить специфичности в рамках матричной модели. Это, в первую очередь, скорее агностическая, чем диагностическая рабочая система, которая признает, что стойкие множественные микрофенотипы нарушений могут служить основанием для оказания помощи как из-за их непосредственного влияния, так и на основании риска прогрессирования в более знакомые, специфические и стабильные макрофенотипы. В то же время, она признает необходимость смешения дименсиональной и категориальной моделей, как это изначально ожидалось от DSM-5.
Модель стадийности, безусловно, открывает перспективу большей практичности для клиницистов, поскольку она признает «серую зону» неоднозначности между тем, что может быть просто преходящим дистрессом и нарушением, а может оказаться началом более серьезной психической болезни, а также значительное для общественного здоровья кумулятивное бремя того, что в настоящее время считается субсиндромальной патологией. Она предоставляет более адекватные принципы для выбора терапевтического вмешательства, обеспечивая соответствие выбранного лечения как клинической необходимости, так и риску прогрессирования заболевания, и в то же время снижая риск избыточного лечения и связанных с ним побочных эффектов, а также эффектов недостаточного лечения. Аспект «мягкого перехода» также имеет благотворный эффект для преодоления стигмы.
Эти элементы связаны со многими из тех страхов, которые озвучивают критики «диагностической инфляции». Клиническая стадийность, по сути, представляет собой диагностическую дефляцию, поскольку предполагает значительное сокращение ряда синдромальных категорий, но не позволяет расширить границы службы охраны психического здоровья до точек, на которых возможно наиболее раннее безопасное достижение положительных эффектов, без стигмы и в условиях уравновешенных рисков. Эта цель особенно критична для молодых людей, на которых лежит большое бремя первичной заболеваемости психическими расстройствами, и которые страдают больше всех от запоздалого или неграмотного лечения – в смысле траекторий их развития и реализации потенциала.
Здравоохранение двадцать первого века уделяет возрастающее значение персонализированной медицине, направленной на подгонку лечения к индивиду. Клиническая стадийность имеет целью приблизить нас к другим отраслям медицины и проложить дорогу к тому, чтобы биологические признаки играли более значимую роль в индивидуальном диагнозе и персонализированной или стратифицированной помощи в психиатрии (2,14). За два прошедших десятилетия исследования в таких далеких друг от друга областях, как геномика, нейробиология и эпидемиология, трансформировали наше представление о психических расстройствах, которые мы теперь понимаем как расстройства работы мозга и развития.
Эти достижения сделали понятие об упреждающей психиатрии исключительно досягаемым (16). В то же время, упреждающая психиатрия требует профилактических инструментов, которые могут быть интегрированы в соответствующую диагностическую рабочую систему для оценки риска и течения заболевания, а также ответа на терапию. Модель клинической стадийности, ясно признающая эволюцию психических расстройств от относительно недифференцированных фенотипов до четких синдромов, имеет эвристический потенциал и способствует интеграции нашего растущего понимания генетических, биохимических и нейробиологических маркеров психических расстройств в рабочую систему нашей диагностики. Это было бы большим достижением, не только в стремлении к персонализированной медицине, но в отношении валидности психиатрического диагноза.
Список исп. литературыСкрыть список1. Kendler KS, Zachar P, Craver C. What kinds of things are psychiatric disorders? Psychol Med 2011;41:1143-50.
2. McGorry P, van Os J. Redeeming diagnosis in psychiatry: timing versus specificity. Lancet 2013;381:343-5.
3. Freedman R, Lewis DA, Michels R et al. The initial field trials of DSM-5: new blooms and old thorns. Am J Psychiatry 2013;170:1-5.
4. McGorry PD. Issues for DSM-V: clinical staging: a heuristic pathway to valid nosology and safer, more effective treatment in psychiatry. Am J Psychiatry 2007;164:859-60.
5. Insel T. Towards a new understanding of mental illness. www. ted.com.
6. Kendell R, Jablensky A. Distinguishing between the validity and utility of psychiatric diagnoses. Am J Psychiatry 2003;160:4-12.
7. Insel T, Cuthbert B, Garvey M et al. Research domain criteria (RDoC): toward a new classification framework for research on mental disorders. Am J Psychiatry 2010;167:748-51.
8. Insel TR, Wang PS. Rethinking mental illness. JAMA 2010;303: 1970-1.
9. Scott J, Leboyer M, Hickie I et al. Clinical staging in psychiatry: a cross-cutting model of diagnosis with heuristic and practical value. Br J Psychiatry 2013;202:243-5.
10. McGorry PD, Purcell R, Hickie IB et al. Clinical staging: a heuristic model for psychiatry and youth mental health. Med J Australia 2007;187(Suppl. 7):S40-2.
11. Eaton WW, Badawi M, Melton B. Prodromes and precursors: epidemiologic data for primary prevention of disorders with slow onset. Am J Psychiatry 1995;152:967-72.
12. van Os J, Linscott RJ. Introduction: The extended psychosis phenotype — relationship with schizophrenia and with ultrahigh risk status for psychosis. Schizophr Bull 2012;38:227-30.
13. van Os J. A salience dysregulation syndrome. Br J Psychiatry 2009;194:101-3.
14. Wigman JT, van Os J, Thiery E et al. Psychiatric diagnosis revisited: towards a system of staging and profiling combining nomothetic and idiographic parameters of momentary mental states. PLoS One 2013;8:e59559.
15. Kessler RC, Berglund P, Demler O et al. Lifetime prevalence and age-of-onset distributions of DSM-IV disorders in the National Comorbidity Survey Replication. Arch Gen Psychiatry 2005;62: 593-602.
16. Insel TR. The arrival of pre-emptive psychiatry. Early Interv Psychiatry 2007;1:5-6.