Психиатрия Всемирная психиатрия
№03 2013

Перевод: Сюняков Т.С.
Редактура: Алфимов П.В.

Низкая комплаентность или адгерентность к приему антипсихотических препаратов считается одной из наиболее важных проблем для осуществления эффективной антипсихотической фармакотерапии и, возможно также, что эта проблема является одной из самых легко решаемых.
Во всестороннем обзоре Kane и соавт. обобщены данные о том, что несмотря на то, что большинство специалистов согласно с тем, что некомплаентность представляет собой основную проблему при проведении антипсихотической фармакотерапии, ее определения и методы оценки сильно различаются. И это приводит к тому, что при сравнении с непсихотропными препаратами в одних исследованиях указывается на значительно более низкую, а в других на сопоставимую или даже более высокую приверженность схеме назначения антипсихотиков.
Такой серьезный разброс данных о комплаентности к антипсихотикам обусловлен, прежде всего, использованием разных подходов и ненадежностью методов ее оценки, а  также отличиями в изучаемых популяциях и в тех условиях, в рамках которых проводились исследования – было ли это клиническое исследование или реальная клиническая практика.
Вероятно, наиболее знаковым достижением, о котором говорится в работе Kane и соавт., является последняя разработка “маркеров проглатывания”, то есть крошечных «чипов», установленных в стенке капсулы, содержащей антипсихотическое вещество, продуцирующих электронный сигнал при контакте с кислотой желудка, который в обезличенной форме передается на дистанционное устройство, регистрирующее точное время приема препарата. Данная технология, впервые в истории позволит точно и полностью документировать комплаентность к лекарственным средствам и может служить для оценки любого вида комплаентности, вне зависимости от используемых определений, и сравнивать их друг с другом. 
И, что еще более важно, такое решение хорошо переносилось больными с психотическими состояниями и не приводило к обострению у них бреда воздействия, хотя первоначально в этом действительно могли возникать сомнения, связанные с тем, что многие больные убеждены в наличии в организме устройств слежения, внедренных вражескими агентами. Таким образом проблема количественной оценки в вопросах комплаентности может быть решена, и мы будем ждать лавинообразного роста высококачественных исследований приверженности. Возможно, для сегодняшнего дня данная технология является слишком дорогостоящей, чтобы использовать ее в общей клинической практике, однако она отражает существенный прогресс, поскольку у нее имеется почти неограниченный потенциал в качестве исследовательского инструмента, открывающего перспективы перехода психиатрии в цифровой век. Когда себестоимость метода снизится, а это рано или поздно происходит со всеми прорывными технологиями, “маркер проглатывания” станет весьма мощным клиническим инструментом.
В обзоре также приводится описания целого круга самых разных психосоциальных вмешательств, разработанных для повышения комплаентности, и многие из них были изучены в рандомизированных исследованиях и оказались эффективными для достижения этой цели. Несмотря на всю перспективность их применения, вклад в результаты терапии в целом (редукция симптоматики, улучшение качества жизни и возможность выздоровления при психотических расстройствах) продемонстрирован не был. Получается, что ни в одном из указанных исследований не изучался вопрос, приведет ли улучшение комплаентности к снижению тяжести заболевания или улучшению качества жизни, а эти вопросы настолько важны, что заслуживают изучения с использованием специальных статистических методов, например, методом структурного моделирования уравнений, с помощью которого можно проанализировать предполагаемые причинные механизмы. Сам факт того, что некомплаентность приводит к ухудшению исходов болезни не обязательно должен означать обратное – что статистически достоверное повышение комплаенса приведет к улучшению прогноза. И, в целях подтверждения того, что процедуры, влияющие на приверженность терапии, могут нести клиническую выгоду, этот вопрос непременно должен быть изучен в исследованиях.
Вероятно, наиболее спорным в исследованиях комплаентности к антипсихотической фармакотерапии является вопрос эффективности инъекционных антипсихотиков пролонгированного действия (LAI). В последнее время было проведено 6 относительно крупных рандомизированных исследований, не обнаруживших преимущества LAI (1-6), кроме одного, в котором указывается на статистически достоверное превосходство над пероральными лекарственными формами, хотя, в последнем пероральный препарат сравнения, кветиапин, возможно, применялся в недостаточно высоких дозах (протокол исследования допускал его максимальную дозу 400 мг в день) (7). В дополнение к процитированному Kane и соавт. мета-анализу (8), за последнее время был опубликован еще один, и в нем было зафиксировано небольшое преимущество LAI над плацебо и отсутствие такового над пероральными лекарственными формами при существенно более серьезных экстрапирамидных расстройствах (9).
Kane et al. взвешивают эти данные об отсутствии преимущества LAI над пероральными антипсихотиками с позиций двух типов обсервационных исследований. В национальном исследовании, выполненном в Финляндии, у пациентов, принимающих LAI, было продемонстрировано снижение риска регоспитализации (10), однако данное обсервационное исследование не контролировало потенциальные ошибки – смещение отбора по тяжести болезни или причинам назначения LAI и другие факторы, способные повлиять на результаты лечения. Kane и соавт. также цитируют мета-анализ исследований с зеркальным дизайном (11), который также выявил снижение риска госпитализации, однако исследования с таким дизайном глубоко дефектны, поскольку в них проводится регресс данных к средним значениям и отсутствует эквивалентная контрольная группа. При этом было высказано предположение, что обсервационные исследования имеют преимущество, поскольку в них не отбираются только пациенты в стабильном состоянии, однако, по крайней мере в одном из рандомизированных исследований (5), а возможно и в других, производился целенаправленный отбор нестабильных, находящихся в группе риска, недавно госпитализированных пациентов, и оно не выявило преимущества LAI.
Kane и соавт. признает, что “нерандомизированные открытые натуралистические исследования или зеркальные исследования могут иметь собственные ограничения – например, смещение, связанное с отбором, ожиданиями и эффектом времени”, но, несмотря на это, полагает, что эти недостатки могут быть уравновешены тем, что они “могут более точно отражать популяцию больных с нарушениями приверженности терапии, которым в условиях клинической практики с наибольшей вероятностью будут назначаться LAI”. В этой связи следует отметить, что ни для одного из рандомизированных исследований LAI не было продемонстрировано использование неподходящих популяций больных, хотя это надо сопоставить с еще двумя работами, посвященными оценкам репрезентативности выборок, в которых, в том числе, обсуждаются исследования LAI (12,13). Кроме того, возможность более широкого представления популяции больных не отменяет факта дефектности дизайна, заключающегося в неспособности в упомянутых выше работах продемонстрировать логичные выводы и ставящей под вопрос валидность одного весьма впечатляющего, но безрезультатного национального обсервационного исследования Tiihonen и соавт. (10).
Многие клиницисты искренне полагают, что применение LAI особенно подходит для некомплаентных пациентов, поскольку дает уверенность, что пациенты, получившие инъекцию, по крайней мере, какое-то время будут находиться под действием лекарственного вещества. Возможно именно данное заблуждение, обусловленное справедливым ощущением более жесткого контроля за приемом пациентами препаратов, объясняет столь широко встречающуюся готовность отрицать результаты опубликованных клинических исследований. Однако, если причинно-следственные взаимосвязи между терапией и ее результатами все еще являются тем, что мы хотим знать об используемых нами препаратах, то клинические исследования по-прежнему остаются инструментом, позволяющим ответить на данный вопрос. А мы видим, что данные исследования свидетельствуют об отсутствии превосходства LAI над пероральными антипсихотиками даже в подгруппах нестабильных и некомплаентных пациентов (14).
Следует также отметить, что, хотя обсервационные исследования ограничены по своей способности к обнаружению причинно-следственных связей, они превосходно позволяют изучать подходы к оказанию помощи в реальных условиях. В некоторых исследованиях указывается, что пациенты не очень долго продолжают принимать LAI, и таким образом, даже если за время их применения пациент получает выгоду, в долгосрочной перспективе эта выгода теряется. В одном из исследований нестабильных пациентов было показано, что только 51% из них продолжил прием рисперидона в пролонгированной инъекционной форме в течение шести месяцев (15). По данным исследования пациентов, прикрепленных к Калифорнийской системе Medicaid, выявилось, что 6-месячный прием данного препарата завершило менее 10% (16). В двух крупных исследованиях пролонгированной инъекционной формы рисперидона, выполненных на пациентах, находящихся в стабильном состоянии, только 51% (17), и 65% (18) из них завершили 1 год лечения. Согласно данным Министерства по делам ветеранов США, прием этого препарата на протяжении 18 месяцев продолжило лишь 45% больных (19). Таким образом, даже с учетом того, что применение LAI действительно гарантирует поступление лекарственного вещества в течение нескольких недель после инъекции, прекращающие его прием пациенты получат лишь краткосрочную выгоду. Разумеется, можно считать, что комплаентность даже в краткосрочном периоде несет значимую пользу, даже если она не доказана в клинических исследованиях, но нельзя игнорировать тот факт, что стоимость LAI-форм антипсихотиков второго поколения крайне высока и в краткосрочном периоде не сможет уравновесить недоказанную в рандомизированных исследованиях пользу от их непрерывного приема.
Публикация Kane и соавт. предоставляет нам сжатый и всесторонний обзор проблем, связанных с комплаентностью к антипсихотической фармакотерапии. Она знакомит широкую аудиторию профессионалов с компьютеризированной системой “маркера проглатывания”, и это, можно надеяться, подстегнет проведение инновационных исследований адгерентности терапии, для проведения которых ранее не было возможностей. Обзор обнажил множество областей, в которых наши знания являются неполноценными, противоречивыми и нуждающимися в проработке, среди которых ни одна не является более загадочной, чем неспособность на сегодняшний день получить в рамках рандомизированных исследований доказательств превосходства LAI над пероральными лекарственными формами.