Психиатрия Всемирная психиатрия
№01 2018

В последнее десятилетие в генетических исследованиях в психиатрии (и других отраслях) исследования, выполненные методом полногеномного поиска ассоциаций (GWAS), нацелены на поиск корреляций геномных вариантов с особенностями поведения или болезнью. Эти исследования показали, что полигенность является правилом, т. е. психические расстройства развиваются под влиянием многих (вероятно, тысяч) генетических вариаций, каждая из которых вносит небольшой вклад1.
Лучшей иллюстрацией служит флагманский GWAS мета-анализ шизофрении, ставшей первым заболеванием, для которого удалось собрать выборку необходимого размера. После анализа 37 тыс. случаев и 113 тыс. контрольных случаев были идентифицированы 108 локусов, ассоциированных с заболеванием2. Правда, все значимые вариации объяснили предрасположенность к шизофрении только на 3,4%, и это значит, что за предрасположенность к шизофрении отвечают огромное множество генетических вариаций. Такая высокая степень полигенности означает, что у каждого есть вариации риска, но у заболевших, вероятно, больше факторов риска, среди которых, возможно, есть уникальные, что вполне согласуется с диапазоном клинических проявлений.
По-прежнему полезность анализа GWAS ставится под сомнение из-за низкой эффективности. В настоящей статье мы продемонстрируем ценность идентификации генетических вариаций при психических расстройствах и проиллюстрируем, каким образом анализ данных GWAS усовершенствовал наши знания, помимо того, что позволил идентифицировать надежно ассоциированные генетические вариации.
Одна из главных проблем в психиатрии в том, что за последние десятилетия почти не появилось новых лекарств3. Следует подчеркнуть, что относительно невысокая эффективность GWAS, выявление значительных ассоциаций генетических вариаций может указать цели для разработки принципиально новых лекарств, как это происходит с другими болезнями3. Выявление 108 ассоциированных локусов, при отсутствии понимания функциональных последствий подавляющего большинства из них, побуждает продолжить анализ.
Ведется активная работа над созданием с помощью биоинформационного анализа функциональной аннотации генетических вариаций, ассоциированных с психическими расстройствами4. В этот процесс входит анализ с целью выяснить, какие генетические вариации, связанные с особенностями организма, ассоциированы с индивидуальными вариациями на уровне экспрессии генов, и генетический анализ того, какие биологические пути улучшаются генами, несущими ассоциированные вариации3. Считается, что в этиопатогенез психических заболеваний вовлечены нейронные, иммунные и гистоновые пути5, и их анализ станет более информативным, благодаря новым технологиям, таким как исследования экспрессии гена единственной клетки.
Данные GWAS также могут быть использованы для совершенствования понимания механизмов, лежащих в основе частной коморбидности психических заболеваний с другими психическими заболеваниями и сочетания с определенными особенностями поведения. Полигенный анализ обращается к этому вопросу, исследуя совместное влияние генетических вариаций1,4. Традиционно было сложно продемонстрировать генетические отношения между заболеваниями, в особенности между редкими заболеваниями, потому что для демонстрации повышенного риска второго заболевания у родственников людей с первым заболеванием требовались данные о психиатрических диагнозах больших выборок близнецов или семей. Тем не менее измерение вариаций ДНК позволило напрямую измерить передачу генов в независимо собранных контрольных выборках.
Никто не ставит под сомнение то, что у психических расстройств есть общие генетические риски не только с другими психическими расстройствами, но и с соматическими заболеваниями и такими особенностями, как успешность в учебе6. Если идентифицировать генетические корреляции между расстройствами и особенностями поведения, то основным станет вопрос – связаны ли эти ассоциации с наличием общих биологических путей (плейотропия) или связь между ними каузальная. С помощью двухшаговой менделианской рандомизации было показано, что употребление каннабиса в определенной степени повышает риск развития шизофрении, но и шизофрения сама повышает риск начала употребления каннабиса7. Более глубокое понимание направления влияний и причинности направит развитие программ профилактики.
Такое понимание важно также для исследований, направленных на разработку лечения детей из группы риска – с большой вероятностью развития болезни в будущем. Оценка полигенного риска состоит в измерении кумулятивного генетического риска индивидуума. При изучении шизофрении с помощью измерения полигенного риска прогнозируются различные особенности психики в детстве и пубертатном периоде на основе выявленных генетических вариаций, играющих роль в переходе от интернализованных или экстернализованных симптомов в детстве и подростковом возрасте к шизофрении в старшем возрасте8.
Указанные оценки полигенного риска не могут быть использованы для диагностического прогноза психической болезни, так как риск психических расстройств только частично связан с генетическими факторами и на данный момент идентифицирована небольшая доля генетического риска. Но все же прогнозирование вне выборок объясняет почти 7% предрасположенности к шизофрении2, так что люди с высоким полигенным риском обладают приблизительно таким же риском, что и люди с больным родственником первой степени родства.
Конечно, эта информация клинически неинформативна для популяции в целом, однако значимость ее вырастает в контексте наблюдения продромальной стадии заболеваний. Недавно был разработан индивидуализированный калькулятор риска, который с надлежащей точностью может предсказывать переход в психоз9. К числу предикторов были отнесены уже существующие симптомы и низкие результаты когнитивных тестов. Возможно, прогнозирование риска может быть улучшено, после того как в модель будут добавлены другие переменные, включая, помимо прочего, оценку генетического риска10. Основываясь на собранных данных, можно будет разделить индивидуумов на группы с высоким и низким риском перехода к более тяжелым психическим болезням10, и в каждой группе могут быть опробованы дифференциальные терапевтические стратегии.
В целом прогресс генетических исследований существенно улучшил понимание этиологии психических расстройств. Генетические находки при изучении шизофрении были сделаны на основе выборок большого размера, и современные данные говорят о том, что с еще более крупными выборками похожие результаты могут быть достигнуты в отношении других расстройств. Технологии генотипирования больше не являются ограничивающим фактором (500 000 вариаций ДНК могут быть измерены за менее чем $100 на человека). Ограничивающими факторами по-прежнему являются доступность крупных выборок с согласованно оцененными клиническими симптомами и внешние факторы риска. Нужны международные коллаборации, такие как Консорциум психиатрической геномики (PGC) (www.med.unc.edu/pgc) и Консорциум генетической эпидемиологии (EAGLE) (www.wikigenes.org/e/art/e/348.html), и долгосрочное планирование для рентабельной работы над созданием наборов данных, необходимых при точном и стратифицированном лечении в психиатрии.
Новые генетические открытия последних пяти лет прокладывают ранее неизвестные пути для исследований. Если в итоге они приведут к новым видам лечения, как в других областях медицины, эти виды лечения будут специализированы для отдельных групп пациентов.

Перевод: Филиппов Д.С. (Санкт-Петербург)
Редактура: к.м.н. Захарова Н.В. (Москва)
(World Psychiatry 2018;17(1):26-27)

DOI:10.1002/wps.20480