Психиатрия Всемирная психиатрия
№02 2019

Перевод: Пикиреня В.И. (Минск)
Редактура: к.м.н. Руженкова В.В. (Белгород)

Green MF, Horan WP, Lee J. Nonsocial and social cognition in schizophrenia: current evidence and future directions. World Psychiatry 2019;18(2): 146-161.

Когнитивные нарушения при шизофрении включают широкий спектр несоциальных и социальных когнитивных областей. Это основной признак заболевания, существенно влияющий на лечение и прогноз. Наше понимание причин, последствий и вмешательств в отношении когнитивных нарушений при шизофрении значительно возросло за последние годы. Далее мы рассмотрим ряд тем, а именно: а) типы несоциальных, социальных и сенсорных когнитивных нарушений при шизофрении; б) отличия и сходства когнитивных нарушений при шизофрении с таковыми при других расстройствах; в) когнитивные нарушения в продромальном периоде и в течение жизни при шизофрении; г) нейровизуализация нервных субстратов несоциальных и социальных когниций; и д) связь несоциальных и социальных когниций с функциональными исходами. В статье также рассматриваются значительные усилия, которые были направлены на улучшение когнитивных нарушений при шизофрении при помощи новых препаратов, когнитивной реабилитации, социального когнитивного обучения и альтернативных подходов. В последнем разделе мы рассмотрим новые области, которые имеют потенциал к развитию в будущем, включая взаимодействие мотивации и познания, влияние неблагоприятных ситуаций в детстве, метапознание, роль нейровоспаления, компьютерное моделирование, применение дистанционных цифровых технологий и новые методы исследования организации нейронных сетей. Изучение когнитивных нарушений позволило приблизиться, изучить и понять широкий спектр особенностей шизофрении, и это может в конечном итоге повлиять на то, как мы определяем и диагностируем это сложное расстройство.

Ключевые слова: шизофрения, познание, социальное познание, когнитивная нейронаука, социальная нейронаука, функциональный результат, когнитивное улучшение, когнитивное исправление, метапознание, компьютерное моделирование, невзгоды детства, организация нейрональной сети.

Изучение когниций имеет существенное значение для понимания нейронных систем, лечения и прогноза при шизофрении. Это будет основным направлением исследований в течение длительного времени. В течение какого времени? Зависит от обстоятельств.
Можно утверждать, что когниции находились в фокусе исследований шизофрении более 100 лет, со времен глубоких наблюдений Блейлера, Крепелина и ранних феноменологов1-3. Можно также сказать, что они были во внимании с момента внедрения подходов экспериментальной психологии в изучение шизофрении после Второй мировой войны4-6. Или они были в центре внимания с тех пор, как когнитивная нейронаука и связанные с ней методы нейровизуализации открыли неинвазивные методы исследования функционирования мозга при шизофрении7-9. Или когда стала понятна и задокументирована значимость когниций для ежедневного функционирования10-12. Либо они начали становиться точкой приложения фармакологического и когнитивно-восстановительного лечения13-16. Или, возможно, внимание наконец появилось с развитием различных новых концептов и методов.
В данной статье рассматриваются два вида когниций: социальные и несоциальные. Несоциальные когнитивные функции включают в себя общие психические способности, такие как внимание/концентрация, рабочая память, обучение и запоминание, скорость обработки информации, рассуждений и решения проблем17,18. В них также включают слуховое и зрительное восприятие18,19. К социальным когнициям относятся психические процессы, связанные с восприятием, кодированием, хранением, воспроизведением и управлением информацией о себе и окружающих20-23.
Мы сначала обобщим знания о некоторых аспектах когниций при шизофрении, которые давно известны и хорошо зафиксированы. Затем доложим о состоянии соответствующих когнитивных доменов, нейрональных субстратах когнитивных функций, связи с интеграцией в общество и различных подходах, направленных на улучшение когниций при шизофрении. В последнем разделе нами представлена подборка тем, которые появились только в последние годы.

ПРИРОДА НЕСОЦИАЛЬНЫХ И СОЦИАЛЬНЫХ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ ПРИ ШИЗОФРЕНИИ

Когнитивные домены, относящиеся к исследованиям шизофрении
Исследования когнитивных функций включают в себя широкий спектр процессов, таких как получение, обработка и формирование ответа на стимулы в физическом и социальном окружении для достижения поставленных целей и функциональной адаптации в повседневной жизни.
Сейчас очевидно, что шизофрения связана с широким спектром когнитивных нарушений. Как показано в таблице 1, спектр нарушений простирается от базовых перцептивных процессов до сложных несоциальных и социальных когнитивных процессов. В таблице 1 также приводятся примеры задач в повседневном функционировании, которые связаны с каждым из этих процессов. Тут мы суммируем типы когнитивных и перцептивных дефицитов, которые обычно оценивают по производительности, основанной на упражнениях, использующихся при исследовании шизофрении.

Несоциальные когниции 

Исследования шизофрении преимущественно сосредоточены на несоциальных когнициях (также называемых нейрокогнициями). Множество исследований показывает, что существующие несоциальные когнитивные нарушения являются всеохватывающими, существенными и относятся к фундаментальным особенностям расстройства. Нарушения выявлены во многих областях, оценивались с помощью компьютера или карандаша и бумаги. Наиболее часто нарушения включают в себя скорость обработки, вербальное обучение и память, визуально-пространственное обучение и память, оперативную память, внимание, рассуждение и решение проблем24.
Скорость обработки относится к способности быстро и качественно выполнять когнитивные операции, как правило, при решении относительно простых задач на восприятие и моторику. Вербальное (устное) обучение и память включают в себя первоначальное кодирование и последующее воспроизведение и распознавание слов и других абстракций (например, рассказов, пар слов), связанных с языком. Визуально-пространственное обучение и память также включают в себя начальное кодирование, последующее воспроизведение и распознавание невербальной информации, такой как цвет, форма, движение и расположение. Рабочая память отвечает за временное хранение или удержание и манипулирование информацией «здесь и сейчас», как правило, в течение короткого времени (например, нескольких секунд). Ее можно оценить с помощью вербальных и визуальных стимулов. Внимание/сосредоточенность подразумевает устойчивую концентрацию в течение продолжительных периодов времени, которые требуются для направления и фокусирования когнитивной деятельности на определенных раздражителях. Рассуждения и решение проблем – набор когнитивных процессов, участвующих в логическом и стратегическом мышлении, создании и инициировании планов и поведенческом мониторинге для гибкого решения проблем и достижения целей. Исследования этих доменов и их подпроцессов, таких как когнитивный контроль с рассуждением и решением проблем, широко распространены в изучении шизофрении.
Все эти домены при качественной оценке обнаруживают значимые отличия у пациентов с шизофренией по сравнению со здоровыми группами. Во всех доменам люди с шизофренией обычно демонстрируют нарушения в пределах 0,75-1,5 стандартных отклонений от здоровых групп25,26. В контексте повсеместной распространенности нарушений при выполнении этих типов задач особенно заметные недостатки часто обнаруживаются в областях долговременной памяти и скорости обработки.
Несколько сходящихся линий доказательств указывают на то, что идея нарушения несоциальных когнитивных функций является ключевой особенностью заболевания27-29. Несоциальные когнитивные нарушения в значительной степени не зависят от позитивных психотических симптомов, не могут быть объяснены действием антипсихотических препаратов или их побочными эффектами. Они присутствуют на сопоставимых уровнях во время начала заболевания и остаются относительно стабильными до конца жизни, а также обнаруживаются на ослабленных уровнях у биологических родственников пациентов без расстройства и в продромальных случаях (то есть в случаях, которые считаются подверженными высокому риску психоза). Таким образом, существуют сильные и убедительные доказательства того, что нарушения несоциальных когнитивных функций отражают первичную уязвимость к шизофрении.

Социальные когниции

Интерес к социальной когнитивной деятельности при шизофрении появился относительно недавно, и число исследований в этой области резко выросло в последние 10-15 лет. Социальные когниции представляют собой очень широкую область, охватывающую мыслительные операции, необходимые для восприятия, интерпретации и обработки информации для адаптивных социальных взаимодействий. Наиболее частыми социальными когнициями, исследуемыми при шизофрении, являются обработка эмоций и ментализация. В значительно меньшем количестве исследований изучались области социального восприятия и ошибок атрибуции.
Обработка эмоций в широком смысле относится к восприятию и использованию (например, регулированию) эмоций адаптивно, наиболее часто изучаемым аспектом в этой области является восприятие/идентификация эмоций по выражению лица. Ментализация – это способность выявлять намерения, склонности, эмоции и убеждения других, в том числе умение определить искренность, сарказм или ложь. В более чем 50 исследованиях зафиксированы выраженные нарушения в эмоциональной перцепции и обработке (d=0,89) и ментализации (d=0,96)30 у пациентов с шизофренией.
Социальное восприятие – это способность человека идентифицировать социальные роли, социальные правила и социальные контексты по невербальным сигналам (например, интонация голоса, язык тела, проксемика). 
В нескольких исследованиях был обнаружен выраженный дефицит в данной области (n=12; d=1,04)30 у пациентов с шизофренией.
Искажения атрибуции – это тенденция делать некоторые выводы о положительных или отрицательных событиях, как, например, повышенная склонность приписывать враждебность другим людям в неоднозначных социальных ситуациях. В отличие от других областей социальных когниций, результаты нескольких исследований в этой области показывают смешанные результаты у пациентов с шизофренией по сравнению с группами здоровых людей30,31.
Как и с несоциальными когнициями, появляется все больше доказательств, что нарушения обработки эмоций, ментализации и социального восприятия являются первичными при шизофрении, присутствуют у пациентов на сопоставимом уровне в начале расстройства и не являются следствием продуктивной симптоматики или действия препаратов, а также остаются стабильными на протяжении течения заболевания. Данные нарушения также обнаруживаются у здоровых родственников пациентов и у людей в фазе продрома или высокого риска32,33.

Нарушения восприятия при шизофрении 

Восприятие можно считать начальным этапом в познании. Можно рассматривать познание как каскад обработки событий, начиная с раннего восприятия и постепенно переходя к более высоким умственным процессам. Если восприятие информации ухудшается, то будут страдать и последующие шаги. Хотя восприятие менее изучено, чем высокоуровневые несоциальные когнитивные способности (такие как память, решение проблем и внимание), люди с шизофренией испытывают целый ряд нарушений восприятия, включая проблемы с обработкой слуховых и зрительных стимулов19,34. Для изучения ранних нарушений визуальной и звуковой обработки при шизофрении использовалось много различных моделей. Здесь мы кратко опишем по одной из каждой сенсорной модальности.
Парадигма визуальной маскировки является одним из способов проверки ранней визуальной обработки с превосходной временной точностью35. 
В этой модели за целью следует или предшествует «маска», которая может либо полностью перекрывать, либо окружать цель. Когда маска следует за целью, это называется обратной маскировкой; когда маска предшествует цели, она называется предварительной маскировкой. Данные из многочисленных лабораторий показывают нарушения при шизофрении во время обратной маскировки по сравнению со здоровым контролем36-38. Нарушения зрительного восприятия, оцениваемые с помощью модели маскировки зрения при шизофрении, связаны как с социальным, так и с несоциальным познанием39,40, соответствуют каскадной модели когнитивных функций.
Нарушения обработки слуховой информации были последовательно идентифицированы у пациентов с хронической, только начавшейся и при нелеченой шизофрения, а также у лиц с высоким клиническим риском развития психоза (то есть в продроме)34,41-43. Одним из обычно используемых ранних показателей слуховой оценки является рассогласование негативности (MMN – mismatch negativity), которое представляет собой связанный с событием потенциал, возникающий в ответ на нечастые, девиантные тона, вкрапленные в повторяющееся представление стандартного тона44. MMN, как полагают, отражает автоматическую предварительную обработку информации и появляется еще до направления внимания на стимулы44. Оно имеет тенденцию к связи с показателями несоциальных41,45, социальных когниций46, функционального исхода47,48.

Когнитивные нарушения при шизофрении и при других расстройствах

Значительная работа была проведена для сравнения величины и схемы когнитивных нарушений шизофрении и других расстройств. По сравнению с неврологическими расстройствами, у пациентов с шизофренией наблюдалась совершенно другая картина когнитивных нарушений, чем у пациентов с деменцией, – например, ретенция памяти (т.е. хранение информации, которая уже изучена, по сравнению с тем, сколько времени потребовалось на изучение нового материала) заметно ослаблена при болезни Альцгеймера, но не повреждена при шизофрении49,50. Отличительные паттерны когнитивных нарушений между шизофренией и деменцией указывают на то, что в их основе лежат различные механизмы.
Структуру когнитивных нарушений при шизофрении также сравнивали с другими психическими расстройствами, такими как биполярное расстройство. Один метаанализ51 показал, что у пациентов с шизофренией, по сравнению со здоровой группой, в преморбиде были нарушены несоциальные когнитивные функции с величиной эффекта приблизительно 1,30, в то время как при биполярном расстройстве пациенты показали величину эффекта 0,6. Схожая картина была в метаанализе, сравнивающем пациентов с первым эпизодом биполярного расстройства и шизофрении52. Пациенты с шизофренией также показали ухудшение в нескольких социальных когнитивных областях по сравнению как с контрольной группой (величина эффекта 0,88-1,04)30, так и с пациентами с биполярным расстройством (величина эффекта 0,39-0,57)53. Примечательно, что у пациентов с аффективными расстройствами, у которых в анамнезе был психоз, нарушения в некоторых когнитивных доменах (например, внимание, оперативная память), по-видимому, сопоставимы с нарушениями у пациентов с шизофренией, в то время как в других областях (скорость обработки)54 отличия сохраняются. Таким образом, у пациентов с шизофренией наблюдаются более выраженные нарушения социальных и несоциальных когниций по сравнению с пациентами с биполярным расстройством.
В нескольких недавних исследованиях сравнивались социальные когнитивные нарушения при шизофрении и аутизме, что дало смешанные результаты. В частности, некоторые исследования обнаружили сопоставимые нарушения между людьми с шизофренией и взрослыми с аутизмом в распознавании лиц и ментализации55,56. В то время как в других пациенты с шизофренией по сравнению со взрослыми пациентами с аутизмом демонстрировали более слабые результаты в заданиях на звуковое распознавание и более высокие – в заданиях на ментализацию57,58. Учитывая нехватку сравнений по несоциальным когнициям, еще предстоит определить, имеют ли эти два расстройства явные паттерны нарушений в социальной и несоциальной сферах.

Когнитивные нарушения на разных этапах болезни и на протяжении всей жизни

В большом количестве литературы изучены когнитивные нарушения на всех этапах развития шизофрении. 
В нескольких метаанализах были показаны когнитивные нарушения у людей с высоким клиническим риском развития психоза33,59, у людей с первым эпизодом психоза60 и у пациентов с хроническим течением шизофрении61. Лица с клинически высоким риском развития психоза, у которых впоследствии развился психоз по ряду доменов несоциальных когниций, не отличались от тех, у кого психоз не развился62.
Эти выводы поднимают как минимум два интригующих вопроса. Во-первых, изменяются ли когнитивные нарушения в течение болезни (например, уменьшаются или улучшаются по мере изменения клинических симптомов). Продольные исследования пациентов, которые недавно пережили психотические эпизоды, показали, что результативность в когнитивных задачах оставалась стабильной с течением времени. Например, уровень нарушений несоциальных когнитивных функций при обострении психотических симптомов был схожим при наблюдении в течение 2 и 10 лет63. Аналогичным образом результаты выполнения заданий на социальные когниции у пациентов с первым эпизодом шизофрении оставались стабильными на протяжении 5 лет64. Однако некоторые исследования показывают, что пожилые пациенты с шизофренией (старше 65 лет) демонстрируют ухудшение когнитивных способностей65,66.
Второй вопрос: есть ли когнитивные нарушения еще до того, как начинают проявляться первые симптомы (т.е. в преморбидном периоде)? Результаты популяционных исследований в основном подтверждают дефицит несоциальных когниций в преморбиде шизофрении. Например, люди, у которых позже развилась шизофрения, показали нарушения когниций еще до 10-летнего возраста67,68. Люди, у которых позже развилась шизофрения, также демонстрировали нарастание дефицита когнитивных функций со временем, особенно в подростковом возрасте69,70. Остается определить, проявляют ли люди, у которых развивается шизофрения, преморбидный дефицит социальных когниций.

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ НЕЙРОВИЗУАЛИЗАЦИЯ И КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ ШИЗОФРЕНИИ

За последние два десятилетия была проделана значительная работа по исследованию нейрональных основ когнитивных нарушений при шизофрении с использованием разнообразных методов нейровизуализации и электрофизиологии.
Здесь мы кратко остановимся на результатах исследований с использованием функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ), так как это основной метод, используемый для изучения региональной специфичности и нейронных цепей, связанных с когнитивными нарушениями при шизофрении. Вместо того, чтобы пытаться обобщить очень обширную доступную литературу, мы опишем типы подходов, которые были использованы.

Региональные модели активации и когнитивные нарушения

Ранее работа с использованием фМРТ была сосредоточена на активации областей, связанных со специфическими когнитивными функциями. 
В целом это направление работы продемонстрировало, что у пациентов с шизофренией наблюдаются аномальные активации фМРТ в ключевых областях по сравнению со здоровым контролем во время выполнения тестов на когнитивные функции.
Если взять, для примера, оперативную память, то пациенты с шизофренией демонстрируют при фМРТ более слабую активацию в дорсолатеральной префронтальной и задней теменной коре71-73, хотя точная картина активаций фМРТ в этих регионах может варьироваться в зависимости от характеристик задания74,75. При выполнении заданий на долговременную память, пациенты с шизофренией демонстрируют сниженную активность на фМРТ в медиальных височных областях, включая гиппокамп, дорсолатеральную и вентролатеральную префронтальную кору76,77. Во время заданий на зрительное восприятие у пациентов с шизофренией на фМРТ обнаружено снижение активации в латеральном затылочном комплексе78,79.
В дополнение к данным о снижении активации во время когнитивных заданий иногда появляются сообщения о гиперактивации при шизофрении. Гиперактивация в участках мозга, обычно активизирующихся для определенных когнитивных функций (например, гиперактивация в дорсолатеральной префронтальной коре при включении оперативной памяти80,81), часто трактуется как неэффективное использование нейрональных ресурсов. А в исследованиях, где находили гиперактивацию в областях, обычно не вовлеченных в выполняемые пациентами задания на когнитивные функции82, данные рассматривались как доказательства компенсаторных процессов при шизофрении.
В меньшем количестве исследований изучались нейронные основы социальных когнитивных нарушений при шизофрении, но появляющиеся данные указывают на аберрантные нейронные активации и в этой области. Например, метааналитические обзоры фМРТ исследований распознаваний выражений лиц83,84 показали гипофункцию в основных «социальных» областях мозга, включая миндалину и веретенообразную извилину, и гиперактивацию в зонах мозга, которые обычно не связаны с распознаванием лицевых эмоций, таких как теменная долька и верхняя височная борозда.
Точно так же аберрантная нейронная активация наблюдалась во время ментализации85. Пациенты с шизофренией демонстрировали гипоактивацию в некоторых областях, связанных с ментализацией, таких как медиальная префронтальная кора, заднее височно-теменное соединие и вентромедиальная префронтальная кора, в то же время наблюдалась гиперактивация в дорсальной части височно-теменной области.
Меньше работы было проделано в области интегративного социального когнитивного процесса, такого как эмпатия (т.е. обмен, понимание и реагирование на эмоциональные переживания другого человека)86-88. В ходе заданий на когнитивную эмпатию (как и при ментализации), у пациентов с шизофренией на фМРТ слабее активировалось несколько ключевых областей, включая медиальную префронтальную кору и предклинье89,90, в то время как при заданиях на эмоциональную эмпатию (другими словами, обмен эмоциями), наблюдалась нормальная активация91,92.

Функциональные связи и когнитивные нарушения

Исследователи все чаще изучают связи между областями мозга и нейрональными сетями, которые вовлечены в когнитивные процессы80. Во время выполнения заданий на оперативную память у пациентов с шизофренией было выявлено несколько форм ослабленной межнейрональной связи, по сравнению с контрольной группой: между префронтальной и теменной корой93,94, между таламусом и лобно-теменной зоной95 и между префронтальной корой и базальными ганглиями96. Кроме того, во время заданий на эпизодическую память у пациентов с шизофренией отмечалось ослабление связи между гиппокампом и лобными областями97,98.
Аналогичным образом исследования социальных когнитивных нарушений показали нарушения в связанных с ними нейронных цепях. Например, по сравнению с группой контроля пациенты с шизофренией показали ослабление функциональной связи с вовлечением лимбических структур (в том числе миндалины) во время обработки лицевого аффекта99,100. Во время заданий на ментализацию, пациенты с шизофренией, по сравнению с группой контроля, показали ослабление связи между височно-теменной областью и височной долей (включая гиппокамп и среднюю височную извилину)101.
В то время как исследования связей дают информацию о путях и степени взаимодействия областей головного мозга, сейчас исследования начинают проходить в область более сложных исследований организации нейронных сетей и метода теории графов, которые позволяют исследовать взаимодействие больших групп ядер (см. ниже раздел «Организация нейронных сетей мозга»).

ВЛИЯНИЕ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ НА ИНТЕГРАЦИЮ В ОБЩЕСТВО

Внедрение антипсихотических лекарств в 1950-х годах изменило ситуацию в области лечения шизофрении и ее исходов102, но их влияние оказалось более узким, чем ожидалось. Препараты снижают психотические симптомы у большинства людей с шизофренией, и ожидалось, что это улучшение поспособствует улучшению интеграции в общество. Однако этого не произошло. К сожалению, использование антипсихотиков мало повлияло на функциональные исходы103,104. Потребовалось некоторое время, чтобы понять отличия между ремиссией (т.е. исчезновением симптомов) и восстановлением (полное участие в обществе, работе и самостоятельной деятельности), которые зависят от других факторов, включая когниции.
Есть обширные литературные данные о связи между когнитивными нарушениями и функциональным исходом шизофрении. Например, поиск в PubMed с терминами «шизофрения», «когниции» и «функционирование» дает более 200 опубликованных статей на эту тему ежегодно с 2011 по 2017 год.

Несоциальные когниции и функциональный исход

Все ранние обзоры фокусировались на несоциальных когнициях10-12,105. Они показали, что когнитивные нарушения имеют надежную связь с функциональными исходами при шизофрении. Исходы включают в себя функционирование в обществе (например, успешность на работе, самостоятельная жизнь) или способность приобретать навыки в программах реабилитации для пациентов стационаров. Стабильность связи была впечатляющей, но сила связи обычно была средней (r=0,3) при рассмотрении отдельных когнитивных доменов. Отношения, как правило, были более сильными (r=0,5 или выше), если в одну шкалу объединяли несколько когнитивных доменов11.
Эта связь между несоциальными когнициями и исходом была воспроизведена во многих странах, на разных языках, с различными способами оценки когнитивных функций и в различных группах пациентов. Более того, ее нашли и при изучении различных этапов болезни, включая продромальную фазу106 и первый эпизод107. Связь обнаруживается как в поперечных, так и проспективных исследованиях, что указывает на когнитивные нарушения как достоверный предиктор функционирования в обществе в дальнейшем. Например, несколько исследований показало значимую связь с исходом через 2-4 года после оценки108-111.

Социальные когниции и функциональный исход

После установленных связей между несоциальным познанием и функциональным исходом при шизофрении вопрос перешел к связи между социальными когнитивными функциями и исходами. Вскоре стало очевидно, что эта связь как минимум такая же, а часто и больше, чем у исследованных несоциальных когниций112,113.
В метаанализе была показана связь от средней до большой силы между социальными когнитивными доменами и общественным функционированием, наиболее сильная связь была обнаружена с ментализацией113. Этот метаанализ показал, что социальные когниции отвечают за приблизительно 16% различий в общественном функционировании, в то время как несоциальные – приблизительно за 6%.
Со временем была установлена связь между социальными когнициями и социальным функционированием. Например, выявлена значимая связь между уровнем социальных когниций и общественным функционированием в течение периода от 1107 и до 5 лет64 в будущем.

Пути от несоциальных и социальных когниций к функционированию

В настоящее время стоит вопрос не о наличии связи, а о том, каким образом когнитивные функции влияют на функциональный исход. Учитывая очень сложную природу общественного функционирования, понятно, что при шизофрении или любых других состояниях множество связей когниций и интеграции в общество вовлечены через другие различные переменные. Определение этих основных посредников очень важно, потому как может помочь с нахождением специфических терапевтических мишеней. Если бы мы определили ключевой посредник функционального результата, это стало бы рациональной целью для вмешательства, особенно потому, что он будет ближе к возможному интересующему результату.
В начальной серии исследований, где оценивались аспекты социальных когниций (восприятие эмоций и социальное восприятие) и их возможное действие как посредника между несоциальными когнициями и функциональным исходом, было показано значительное снижение или устранение прямой связи между несоциальными когнициями и исходом. Эти результаты были устойчивыми: в этих моделях социальные когниции выступают как посредник для функционального исхода39,114,115, такая модель посредничества объясняет приблизительно 25% вклада в функциональные исходы115.
Эти модели ограничены в объеме объяснения, которое они могут предоставить. Многошаговая модель с несколькими промежуточными переменными могла бы быть более информативной в отношении путей функционального исхода при шизофрении. Однако эти модели требуют более сложного анализа (например, моделирование структурных уравнений), и их сложно проверить, если нет достаточного количества переменных, большого размера выборки и разумной теории взаимодействия этих переменных.
Помимо социальных когниций дополнительные промежуточные переменные между несоциальными когнициями и функциональным исходом включают «пораженческие» убеждения (человек имеет общие негативные установки о своей возможности успешно справляться с заданиями116,117) и мотивационные факторы118,119. Исследование, проведенное нашей группой с использованием моделирования структурных уравнений, выявило подтверждение одного пути от раннего визуального восприятия (измеренного при помощи обратной визуальной маскировки) к функциональному исходу через социальные когниции, «пораженческие» убеждения и негативные мотивационные симптомы120. Результаты показали, что когниции и мотивация могут быть представлены как один путь.
Более сложный паттерн взаимодействия возник из большого многоцентрового исследования в США, где изучались пути от ранней слуховой обработки (включая MNN и другие ранние потенциалсвязанные события) до функционального исхода121. В отличие от предыдущего моделирующего исследования, это не включало в себя измерение социальных когниций или «пораженческих» убеждений. Финальная модель показала косвенный путь от когниций через негативные симптомы, а также  отдельный путь от мотивационных/эмпирических негативных симптомов до функционирования. Таким образом, лишь один путь от когниций через мотивацию к функционированию не может полностью объяснить данные, возможно, по причине того, что в модель не были включены негативные убеждения.
Третий пример – большое многоцентровое исследование, проведенное в Италии, которое нашло множество косвенных путей между несоциальными когнициями и функционированием. Социальные когниции и негативные симптомы были важны, но присутствовали и другие факторы, например, внутренняя стигма, гибкость и вовлеченность в сервисы122.
В целом эти сложные исследования по моделированию являются чрезвычайно полезными для поиска и проверки механизмов, посредством которых восприятие и когниции через ряд промежуточных переменных ведут к функционированию. Тем не менее ключевой вопрос относительно того, образуют ли когнитивные переменные и мотивационные переменные один путь или же существует множество независимых путей, остается нерешенным.

ВМЕШАТЕЛЬСТВА В ОТНОШЕНИИ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ

За последнее десятилетие проявляется большая активность в разработке новых методов лечения, направленных на несоциальные и социальные когнитивные нарушения в качестве средства улучшения функциональных исходов при шизофрении.
Для несоциальных когниций значительные усилия по поиску новых фармакологических подходов предпринимает Национальный институт психического здоровья США (NIMH – US National Institute of Mental Health), запустивший Исследование по измерению и лечению для улучшения когниций при шизофрении (MATRICS – Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia). Также были проведены обширные исследования по когнитивной реабилитации. В целом результаты были неоднозначными.
Социальные когниции стали предметом разработки лечения в более позднее время. Усилия были в основном направлены на психосоциальный тренинг, на который возлагаются надежды, и лишь несколько исследований посвящено фармакологическим стратегиям.
Помимо этих основных подходов к лечению мы также рассматриваем новые доказательства того, что альтернативные вмешательства, такие как физические упражнения и нейростимуляция, могут оказаться полезными в качестве дополнения для улучшения когнитивных функций.

Несоциальные когниции

Фармакологические подходы 
Для фармакологического улучшения несоциальных когнитивных функций был предложен широкий спектр возможных механизмов, включающих различные нейромедиаторные системы123. Большинство исследований сосредоточено на глутаматергических и холинергических агентах, и меньшая часть нацелена на другие нейротрансмиттеры, такие как серотонин, дофамин, ГАМК и норадреналин.
Несмотря на значительные усилия в десятках исследований, эти агенты не были стабильно успешными в улучшении когниций и функционирования. 
В целом последний метаанализ124 показал, что во всех доступных исследованиях (n=93) был выявлен значимый, хоть и совсем небольшой (Hedges’ g=0,10), эффект на общие когниции, без значимого эффекта на какой-либо конкретный субдомен.
Для конкретных нейромедиаторных систем литература характеризуется отсутствием воспроизводимости результатов и только несколько агентов показали какие-либо доказательства положительных эффектов. Наиболее убедительные находки были для веществ, действующих преимущественно на глутаматергическую систему (общий уровень когнитивных функций: g=0,19, n=29; оперативная память: g=0,13, n=20). Более глубокий анализ отдельных глутаматергических веществ выявил значимый (от слабого до среднего) положительный эффект на рабочую память (g=0,28; n=5) для агонистов AMPA-рецепторов и положительную тенденцию (статистически не значимую) у мемантина/амантадина во влиянии на когнитивные функции в целом (g=0,34; n=6). По другим нейротрансмиттерным системам было очень мало результатов: ингибиторы холин-эстеразы показали небольшое, но статистически значимое влияние на оперативную память (g=0,26; n=6), а дофаминергические препараты показали (статистически не значимое) влияние на область рассуждений (g=0,34; n=4).
Несмотря на несколько положительных исследований фазы II, показывающих улучшение когнитивных функций, эти результаты не были воспроизведены в более крупной III фазе исследования. Таким образом, сохраняется поле для поиска фармакологических вмешательств для улучшения когнитивных функций при шизофрении, показывающих эффективность в мультицентровых исследованиях.

Когнитивная реабилитация 

В сравнении с фармакологическими подходами, у психосоциальных вмешательств для когнитивной реабилитации результаты более обнадеживающие. Используется широкий спектр подходов к когнитивной реабилитации с использованием компьютерных или некомпьютеризированных (бумага и карандаш) тренировочных упражнений с титруемым увеличением сложности по мере прохождения их участниками в течение нескольких месяцев достаточно интенсивного лечения.
Когнитивную реабилитацию можно классифицировать по двум широким направлениям: терапевтическая цель и терапевтическая модальность125. Терапевтическая цель может варьироваться от базовых навыков восприятия с использованием подхода «снизу-вверх» (тренировка на нижнем уровне сенсорной обработки для воздействия на нейропластические процессы, которые, как принято считать, обобщаются в более высокий уровень когнитивных и функциональных исходов) до навыков верхних когнитивных уровней, используя подход «сверху-вниз» (предполагается, что улучшения будут распространяться на более низкий уровень и общественное функционирование). Терапевтические методики (модальность) могут быть в диапазоне от самоназначаемых когнитивных тренировок с минимальным вмешательством терапевта до участия в комплексных тренировках с дополнительными стратегиями мониторинга, нагрузки или другими психосоциальными вмешательствами.
Метаанализ 40 исследований показал, что независимо от цели или способа лечения реабилитация показывала статистически значимый умеренный эффект с точки зрения похожих и неизвестных когнитивных тестов (d=0,45 для общего когнитивного функционирования)126. Эти изменения оказались стойкими при продолжении поддержки и активном лечении (d=0,43). Примечательно, что помимо улучшения в заданиях на когнитивные функции появляется все больше доказательств того, что когнитивная реабилитация также связана со значимыми структурными (как серым, так и белым веществом) и функциональными (особенно в префронтальной и таламические области) изменениями мозга127.
Важно также, что способ лечения является ключевым посредником в переходе к улучшению в общественном функционировании. При этом получается эффект когнитивного восстановления в сочетании с дополнительной психиатрической реабилитацией умеренной силы (d=0,60), но если когнитивная тренировка проводится отдельно, то эффект только небольшой и располагается на краю статистической значимости (d=0,19-0,29)128. Таким образом, в то время как когнитивная реабилитация, как правило, дает умеренное улучшение в выполнении когнитивных задач, может потребоваться проведение дополнительных мероприятий (например, профессиональная реабилитация, стратегическое соединение или обучение навыкам) для достижения значимого реального функционального улучшения.

Новые подходы 

Очевидно, что существует достаточно возможностей для улучшения лечения несоциальных нарушений при шизофрении. Усилия по разработке новых лекарств пока что разочаровывают. Хотя был достигнут больший прогресс для интегративного подхода к когнитивной реабилитации на уровне групп, существуют значительные отличия в ответах на лечение, и для многих пациентов польза незначительна. Один из возможных путей продвижения вперед заключается в том, чтобы выяснить возможности улучшения интегративной когнитивной реабилитации за счет добавления фармакотерапии. Эта область активно исследуется, хотя первые полученные результаты носят смешанный характер129.
Еще одна возможность, которая открылась в последние годы, включает в себя использование новых нефармакологических подходов для стимулирования нейропластичности, таких как физические упражнения и нейростимуляция. Недавний метаанализ показал, что физические упражнения могут улучшать когнитивные функции при шизофрении по сравнению с анаэробной активностью в контрольной группе130. Эти обнадеживающие результаты привели к нескольким небольшим пилотным исследованиям, которые показали, что сочетание когнитивной реабилитации и аэробных упражнений приводит к различным улучшениям некоторых аспектов когниций и функционирования131. Аналогичным образом на основании данных о том, что прямая транскраниальная стимуляция (tDCS) может улучшить отдельные аспекты когниций при шизофрении, несколько небольших пилотных исследований сообщили о различных преимуществах краткой когнитивной реабилитации плюс tDCS (против имитации) вмешательства в известных когнитивных задачах131, 132.

Социальные когнитивные функции

Подходы к обучению 
За последнее десятилетие был достигнут значительный прогресс в разработке психосоциальных методов лечения социальных когниций при шизофрении. Первые «proof-of-concept»-исследования показали, что краткие точечные интервенции, сосредоточенные на одной социальной когнитивной области (например, восприятие аффекта), ведут к значимым улучшениям в тестах133,134. Учитывая сложную, многогранную природу социальных взаимодействий и широкий спектр затруднений социального функционирования, наблюдаемых при шизофрении, область исследований сместилась в сторону «комплексного лечения», которое направлено на несколько, а не на одну социальную когнитивную область. Обычно это интерактивные групповые занятия, включающие широкий спектр зрительных, звуковых, видеостимулов, изображающих социальные стимулы. Хотя применяются и другие форматы, такие как индивидуальные компьютеризированные вмешательства135.
Те результаты, которые есть на сегодняшний день, дают несколько поводов для оптимизма. Недавний метаанализ 16 исследований136, проводившихся в различных культуральных условиях, показал улучшения (от средних до сильных) в двух наиболее часто оцениваемых областях: определение эмоций по выражению лица (d=0,84 в 12 исследованиях) и ментализация (d=0,70 в 13 исследованиях). В меньшем количестве исследований был показан большой размер эффекта на социальное восприятие (d=1,29 в четырех исследованиях) и от небольшого до среднего эффекта на погрешности атрибуции (d=0,30-0,52 в семи исследованиях).
Примечательно, что улучшения социальных когниций, связанные с лечением, не сопровождаются улучшениями в несоциальных когнициях136, предположительно, это результат того, что социальные когниции изменяются независимо от несоциальных. В соответствии с этим замечанием реабилитационные мероприятия только лишь для несоциальных когнитивных функций не приводят к значимым улучшениям в социальных когнициях128. Помимо улучшений в выполнении тестов на социальные когниции предварительные данные также указывают на то, что социальные когнитивные вмешательства вызывают обнаруживаемые структурные и функциональные изменения мозга137.
Хотя эти результаты весьма обнадеживают, это относительно молодая область исследований, и следует учитывать несколько факторов138. Во-первых, большинство исследований включает небольшие выборки (<20), качество методологии значительно отличается, а стойкость эффекта от лечения в большинстве случаев неизвестна. Во-вторых, в настоящее время нет единого мнения об оптимальном наборе показателей для клинической оценки исходов в социальных когнициях. В-третьих, трансляция улучшений от лечения в отношении повседневного функционирования до сих пор не была последовательно продемонстрирована.
Таким образом, остается несколько открытых вопросов. Например, неясно, какой тип социальных когнитивных тренингов (например, групповой или индивидуальный компьютеризированный) является оптимальным и нужно ли основывать формат лечения на персональных характеристиках пациентов.

Новые подходы 

Немногочисленные усилия по разработке фармакологических подходов к социальным когнициям при шизофрении были сосредоточены на окситоцине. Опираясь на обширные базовые и клинические доказательства того, что этот нейропептид повышает значимость социальной информации139,140,141, в ряде исследований изучалось влияние интраназального окситоцина с использованием стратегий однократного или повторного введения на выполнение заданий на социальные когнитивные функции. Результаты были противоречивыми. Недавний метаанализ 12 исследований, в которых участники были рандомизированы на группы окситоцин и плацебо, не показал эффекта в тестах на социальные когниции, хотя были некоторые данные (от очень небольшого числа исследований) о значимом (хотя и малом, d=0,20) эффекте повышения уровня (например, ментализации), но не при сниженном уровне в заданиях на социальные когниции142.
В двух исследованиях оценивалась аугментация окситоцином в ходе программ социальной когнитивной тренировки, используя очень разные стратегии, и результаты получились противоречивые. Наша группа сравнивала назначения окситоцина (в сравнении с плацебо) только перед каждой тренировочной сессией и обнаружила дифференциальное улучшение в одном аспекте эмпатии (насколько хорошо испытуемый может отслеживать мгновенные изменения в настроении у другого человека, что называется эмпатической точностью)143, тогда как в другом исследовании, где окситоцин назначался дважды в день постоянно в течение всего лечения, улучшений в социальных когнициях найдено не было144.
Помимо окситоцина исследования начали изучать возможность улучшения социальных когниций при шизофрении с помощью физических упражнений и нейростимуляции tDCS. Только несколько исследований изучили эффекты упражнений и показали ранние обнадеживающие результаты (g=0,71, на основании трех исследований)131. Начальное исследование нашей команды показало, что один сеанс tDCS (по сравнению с симуляцией), воздействующий на префронтальную кору, значимо улучшает показатели в тестах на распознавание лицевых эмоций, но не показал улучшений в других областях социальных когниций145. Однако последующее исследование tDCS, где применялось два сеанса воздействия на префронтальную кору, не показало никаких улучшений в социальных когнитивных функциях146.
Подведем итог: окситоцин и tDCS кажутся безопасными и хорошо переносимыми потенциальными дополненими к психосоциальным вмешательствам, хотя еще предстоит определить, как применять их оптимально (например, какую дозировку использовать147) для усиления эффекта социальной когнитивной тренировки.

ПОСЛЕДНИЕ ДОСТИЖЕНИЯ И БУДУЩИЕ НАПРАВЛЕНИЯ ДЛЯ ИССЛЕДОВАНИЯ КОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ ПРИ ШИЗОФРЕНИИ

В этом разделе мы рассмотрим то, что находится на горизонте исследований когнитивных функций при шизофрении. Темы выборочные, и мы могли бы предпочесть другие. В первой части мы обсуждаем направления исследований, которые расширяются и уже имеют достаточно большую базу данных для их поддержки. Во второй – мы обсуждаем области, которые только начинают развиваться, но могут существенно изменить наше понимание когнитивных функций при шизофрении.

Последние области с возрастающим интересом. Связь мотивации с когнициями 
Наблюдается значительный исследовательский интерес в том, как когнитивные процессы взаимодействуют с нарушениями в мотивации и эмоциях при шизофрении. Трансляционные исследования, основанные на развитии аффективной нейробиологии, были сосредоточены на том, как нарушения в обработке информации, связанной с вознаграждением, соотносятся с уменьшением вовлеченности в поведение, направленное на достижение цели. Большая часть этой работы основывается на последовательном обнаружении того, что немедленные гедонистические ответы на полезные или приятные стимулы при шизофрении в значительной степени не повреждены148-150, что указывает на то, что мотивационные нарушения являются не просто отражением сниженной способности испытывать удовольствие. Вместо этого люди с шизофренией, похоже, испытывают трудности с использованием информации, связанной с вознаграждением, для адаптивного руководства будущим поведением. Это привело к тому, что исследователи шизофрении разработали и протестировали многокомпонентные модели вычислительных процессов, посредством которых информация, связанная с вознаграждением, преобразуется в продуктивную целенаправленную деятельность 151,152.
Люди с шизофренией обнаруживают нарушения в нескольких подкомпонентах обработки вознаграждений, которые включают применение когнитивных операций для поощряющих стимулов. К ним относятся нарушения в долговременной памяти для полезного/приятного опыта153,154, обработка обучения и прогнозирования ошибок155-157, представление и поддержание значения вознаграждения в оперативной памяти158, принятие решений относительно затрат на получение награды159 и ожидание/предчувствие будущей награды160,161. Нарушения в этих областях часто (хотя и не всегда) связаны с клиническими проявлениями мотивационных негативных симптомов (например, ангедония, асоциальность).
Недавние исследования в этом направлении выявили нарушения на стыке эмоций и процессов когнитивного контроля. Например, в отличие от здоровых людей, при шизофрении поощрительные стимулы не повышают работоспособность и не связаны с нейронной активацией (в частности, дорсолатеральной префронтальной коры) при выполнении заданий на когнитивный контроль162-164, это явление описано как нарушенный «когнитивный контроль мотивации». Эта неспособность активизировать когнитивный контроль, требующийся для формулировки и выполнения целенаправленных действий, также связан с негативными мотивационными симптомами.
Вклад нарушений когнитивного контроля при шизофрении также распространяется и на обработку негативных эмоциональных стимулов. Например, люди с шизофренией проявляют сниженную способность подавлять, используя стратегии эмоциональной регуляции, такие как когнитивная переоценка или направленное внимание, ответ на неприятные раздражители165-167. Кроме того, они демонстрируют ослабленную способность соответствующим образом модулировать или отфильтровывать отрицательные раздражители во время выполнения задач, включающих когнитивный контроль (например, оперативная память, внимание)168,169. Опять же, эти нарушения контроля часто, но не всегда, были связаны с негативными симптомами или плохим функционированием.
В целом появляется все больше свидетельств широко распространенной дезинтеграции между когнитивными и мотивационными/эмоциональными процессами при шизофрении, что, по-видимому, имеет важные клинические и функциональные последствия.

Неблагоприятные воздействия в детстве и когнитивные функции 

Неблагоприятные воздействия в детстве, такие как физическое и/или эмоциональное пренебрежение/насилие, бедность, недоедание, травматический опыт, могут иметь длительные негативные последствия. Это влияет на развитие мозга таким образом, что у людей появляются как структурные170,171 так и функциональные172 церебральные нарушения во взрослом возрасте. Поскольку неблагоприятные обстоятельства в детстве также связаны с повышением риска развития тяжелых психических заболеваний, включая шизофрению173,174, возникло предположение, что такие обстоятельства могут вносить определенный вклад в особенности расстройств, включая и когнитивные нарушения.
В нескольких исследованиях изучалось влияние неблагоприятных ситуаций в детском возрасте на когнитивные способности при шизофрении, в первую очередь на несоциальные когниции, и результаты были противоречивые. Последний метаанализ показал небольшой эффект детского неблагополучия на когнитивные функции при шизофрении, и этот эффект был значимо меньше, чем в контрольной группе175. Однако в этом метаанализе рассматривались только исследования несоциальных когниций и не рассматривалось, как различные виды неблагоприятных воздействий и время этих явлений (например, пренебрежение и травма или раннее и позднее детство) могут повлиять на когнитивные функции при шизофрении. Примечательно, что выводы из недавних исследований показывают, что социальные когнитивные нарушения в большей степени связаны с пренебрежением, чем другими видами невзгод176,177.
Дальнейшие механизмы, через которые неблагоприятные события детства могут влиять на когнитивные функции при шизофрении (например, нейровоспаление, нейронные изменения), или любые факторы, которые могут модулировать этот механизм (например, пол, генетические или эпигенетические процессы), остаются в основном неизвестными178-180.

Метакогниции 

Метакогниции получили заметный интерес как в клинических, так и терапевтических исследованиях шизофрении. Поскольку этот термин впервые был использован в контексте психоза в 1980-х годах, для описания мыслей о собственных мыслях в модели формирования психотических симптомов181,182 определения метакогниций значительно различаются, причем некоторые из них довольно сильно. 
В качестве примера широкого определения, Lysaker и соавт.183,184 предположили, что метакогниции относятся к ряду видов деятельности, начиная от дискретных (т.е. создание идеи о конкретной мысли или эмоции) до высокосинтетических (т.е. формирование из отдельных мыслей сложных представлений о себе и других). С этой точки зрения, метакогниции позволяют людям «получить доступ к чувству себя (и других), которое является многогранным и многомерным, и в то же время позволяют этому чувству себя и других изменяться ответственно и адаптивно при изменении контекста»183.
Десятки исследований в настоящее время документируют нарушения в метакогнициях у лиц с шизофренией, или находящихся в риске развития, с использованием дискретного (основанного, главным образом, на самозаполняемых опросниках) или обширного (основанного, в первую очередь, на клинических описаниях) определения183,185,186. Кроме того, индексы метакогнитивных нарушений показывают связи с широким спектром клинических особенностей, включая позитивные, негативные симптомы и явления дезорганизации, социальные и несоциальные когниции, мотивации, самопонимание, инсайт и функциональные исходы183,185,187,188.
Наличие разных определений метакогниций создает сложности для обобщения результатов исследований в этой области. Например, более широкие определения метакогниций, по-видимому, в значительной степени совпадают с другими областями, рассматриваемыми в настоящей статье, включая аспекты социальных когниций (например, ментализация, эмпатия) и несоциальных когниций (например, когнитивный контроль, мониторинг производительности). Хотя можно утверждать, что это отдельные конструкции189,190, о степени совпадения между ними можно поспорить.
Аналогичным образом в настоящее время существует по крайней мере четыре различных метода психотерапии при шизофрении, каждый из которых включает термин «метакогниции» в своих названиях191, так же как метакогнитивно-ориентированная когнитивная реабилитация и тренинг социальных навыков192,193. Тем не менее, эти программы выглядят скорее разными. Действительно, это привело к дискуссии в литературе о шизофрении о том, что представляет собой «истинное» метакогнитивное лечение184,194,195. Следовательно, остаются фундаментальные вопросы о масштабах и границах этой конструкции и о том, как ее можно наиболее продуктивно отличить от других областей исследований шизофрении.

Зарождающиеся области с потенциальным вкладом

Нейровоспаление и когнитивные функции 
Накопленные данные свидетельствуют о наличии аномалий иммунной системы при шизофрении. Например, эпидемиологические исследования выявили связь между материнской инфекцией во время беременности и повышенным риском развития шизофрении196,197. Кроме того, метаанализ показал связь между шизофренией и аутоимунными расстройствами198. Последние данные генетических исследований указывают на то, что связанные с шизофренией локусы включают несколько генов, вовлеченных в иммунную систему199. У пациентов выявляются повышенные уровни воспалительных маркеров в периферической крови200 и усиление активации центральной иммунной системы201.
Пока только несколько исследований изучили связи между воспалением и когнитивными нарушениями при шизофрении. Большинство из них было сосредоточено на периферических маркерах воспаления, и результаты были неоднозначными. Например, пациенты с повышенными уровнями маркеров периферического воспаления показали худшие когнитивные способности, чем пациенты с более низкими уровнями воспаления202. Изучение пациентов с первым эпизодом психоза обнаружило, что более высокие уровни воспаления были связаны с более сильными когнитивными нарушениями203, в то время как другое исследование показало противоположную картину204.
Связи между воспалением и когнициями могут отличаться в зависимости от подгруппы пациентов. Например, воспаление было связано с когнитивными нарушениями только у пациентов, которые не употребляли запрещенные вещества или алкоголь205, или только когда пациенты испытывали острые психотические симптомы206.
Таким образом, в то время как ограниченное число исследований, как правило, поддерживает идею о том, что воспаление связано с когнитивными нарушениями при шизофрении, характер и сила этой связи до сих пор неясны.

Компьютерное моделирование когнитивных процессов 

Вычислительная психиатрия является новой областью, в которой используются междисциплинарные инструменты вычислительной нейробиологии, включая алгоритмы машинного обучения, для решения сложных задач, таких как классификация подгрупп и характеристика когнитивных нарушений207-209.
Вычислительная психиатрия включает в себя как подходы, основанные на данных, так и основанные на теориях. Подходы, основанные на данных, до сих пор не были направлены на исследование когнитивных нарушений. Подходы, основанные на теории, используют математические модели, чтобы на глубоком уровне понять когнитивные нарушения при шизофрении. Например, одна биофизическая модель, ориентированная на корковые микропути и нарушение рабочей памяти при шизофрении210,211, предполагает, что нарушается баланс возбуждения-торможения вследствие нарушения глутаматергической передачи сигналов, что может объяснить дефициты в оперативной памяти. В другой модели предполагается, что снижение ГАМК-ергической активности в зрительной коре и нарушение связи между боковым ядром и латеральным коленчатым телом ведут при шизофрении к нарушениям зрительного восприятия212. Еще один подход сосредоточен на процессах, являющихся производными из конкретных нейронных вычислительных процессов (например, обучение с подкреплением) для изучения скрытых процессов, которые могут способствовать ухудшению производительности пациентов во время заданий на обучение с подкреплением156,213. Наконец, прогнозирующее кодирование (основанное на байесовских выводах) представляет собой нейровычислительный процесс, который может помочь объяснить нарушения восприятия у пациентов с шизофренией (например, MMN, восприятие движения)214,215.
Вычислительная психиатрия является новой областью, которая может дать ценную информацию о базовых механизмах когнитивных нарушений при шизофрении.

Когниции и дистанционные цифровые технологии 

В настоящее время существует значительный интерес к удаленному проведению когнитивных оценок на мобильных устройствах. Однако преимущества такого типа оценки неясны. Не было установлено, что частые, очень краткие когнитивные оценки с неопределенной достоверностью более ценны, чем более редкие и длительные оценки с известной достоверностью. Кроме того, в нахождении тестировщика в одном помещении с участником есть преимущества в виде наблюдения за концентрацией и усилиями тестируемого на выполнении задания, что невозможно при удаленной оценке. С другой стороны, преимущества могли бы быть в случае, когда участники проходят тесты со своего домашнего компьютера (не со смартфона), тогда параметры тестирования и визуальные стимулы могут приблизительно соответствовать лабораторным условиям. Такое расположение позволяет избавить участника от необходимости посещения лаборатории, в то же время оно не позволяет контролировать степень участия в тестах.
Важно не забывать об отличиях между двумя способами получения информации: активным и пассивным. Это отличие не было актуально до появления смартфонов. Активный сбор данных – это все, что предполагает преднамеренные ответы со стороны участника, такие как заполнение экологического опроса о том, что они делают или как они себя чувствуют. 
С другой стороны, пассивный сбор данных не требует действий со стороны участников. Он включает в себя использование глобальной системы позиционирования (GPS), чтобы оценить количество мест или расстояние, пройденное участниками216,217. Возможность сбора пассивных данных в течение длительных периодов времени и без каких-либо усилий со стороны субъектов открывает новый мир информации, полученной из больших данных (big data)218. Возможно, что когнитивно значимые показатели могут быть получены путем пассивного сбора данных, но это еще предстоит продемонстрировать.

Организация нейрональной сети мозга

Как уже упоминалось выше, исследования от отдельных областей мозга сместили свой фокус на нейрональные связи, что соответствует одной из наиболее влиятельных теорий патофизиологии шизофрении – теории нарушения соединений нейронов219,220. Согласно этой теории, некоторые признаки шизофрении, в том числе проблемы в социальном функционировании, возникают из-за проблем в нейронных связях.
До недавнего времени эта область была ограничена инструментами по исследованию нейрональных связей в виде функциональной нейровизуализации и подавляющая часть работ исследовала связи между парами областей мозга. Одним из ключевых событий был переход от традиционного (источникоснованного) подхода к нейронным связям к графоснованным методам исследования организации нейрональных сетей мозга221. Теория графов предоставляет мощные количественные инструменты для анализа нейрональных сетей мозга и их организации. Она может характеризовать структуру сети, определяя локальные вклады отдельных узлов и соединений, а также глобальную способность сети интегрировать информацию222.
Исследования шизофрении с применением теории графов пока что дали смешанные результаты223,224, возможно, потому что некоторые исследования использовали состояние покоя и других задач на основе визуализации. Тем не менее эти подходы имеют огромный потенциал для понимания психиатрических состояний. Вполне вероятно, что шизофрения, как и другие большие психические заболевания, связана со специфичными и особыми нарушениями нейрональных связей225.

ВЫВОДЫ

Прорывы, постепенные шаги и разочарование
Если мы посмотрим на события последних 5-10 лет, то создается впечатление, что большинство достижений было постепенными шагами к лучшему пониманию природы и значения когнитивных функций при шизофрении. Некоторые из этих шагов стали возможными благодаря достижениям в смежных областях науки, таких как нейровизуализация, социология, нейробиология, методы больших данных или нейрофармакология. Кроме того, многие из достижений отражают недавнюю эмпирическую зрелость, в которой метаанализы были использованы для обнаружения сигналов путем объединения большого количества исследований, или были созданы многоцентровые консорциумы для исследования большого количества субъектов с подробными оценками и фенотипированием.
Помимо неизбежного продвижения вперед с постепенными шагами некоторые области, связанные с когнитивными функциями при шизофрении, в последние годы, казалось, сделали большие скачки. На наш субъективный взгляд, список таких примеров будет включать значительные достижения в методах нейровизуализации, таких как методы нейрональных связей и анализ нейронных сетей, высокоинформативное моделирование путей от мозговых процессов к интеграции в общество и повседневного функционирования, а также быстрое включение методов и концепций из социальной и эмоциональной нейронаук.
В отличие от этих областей впечатляющего воздействия, мы отмечаем одну область разочарования. У нас до сих пор нет мощных методов улучшения когнитивных функций при шизофрении. Разработки в области нефармакологических методов впечатляют, но они не являются надежным обобщением для функционально значимых улучшений. Что касается новых лекарств, то значительный энтузиазм в исследованиях на ранней фазе не был реализован в более крупных и широких исследованиях III фазы. Кажется, что значимые улучшения когнитивных функций при шизофрении близки, однако все так же неуловимы.

Выделение подгрупп и диагностика шизофрении

Национальный институт психического здоровья США запустил Проект по разработке Критериев предметной области исследования (Research Domain Criteria – RDoC), который задает провокационный вопрос, будут ли специфические психиатрические диагнозы, такие как шизофрения, соответствовать нашим быстро растущим знаниям в области нейронаук226,227. 
В результате этого акцента многие исследования и некоторые многоцентровые консорциумы в настоящее время набирают участников по различным психотическим расстройствам, а не только по шизофрении для решения ключевых научных вопросов. Например, Консорциум по промежуточным фенотипам биполярного расстройства и шизофрении (Bipolar and Schizophrenia Network for Intermediate Phenotypes Consortium) предложил биотипы, основанные на когнитивном функционировании, которые можно сравнить с точки зрения их внешней валидности с существующими диагностическими классификациями228,229. Таким же образом Консорциум по генетике эндофенотипов при шизофрении (Consortium on the Genetics of Endophenotypes in Schizophrenia) внимательно изучил генетические влияния на широкий спектр когнитивных эндофенотипов для шизофрении, тем самым обеспечив путь к выявлению генетических подгрупп пациентов или выделения генетической архитектуры расстройства230,231.
Возможно, лучшее понимание мозговых основ когнитивных, эмоциональных и мотивационных областей приведет к реорганизации диагностических групп. Если это так, шизофрения может перестать существовать как отдельное расстройство и будет объединена с другими типами психозов или разделена на биологически валидизированные подтипы. Хотя мы и можем спекулировать на таких долгосрочных возможностях, факт остается фактом: шизофрения не исчезнет в качестве диагноза в ближайшее время. Пока шизофрения является диагнозом, ключевой вопрос будет заключаться в том, могут ли когнитивные нарушения быть частью диагноза. Эти изменения были очень близки к реализации в DSM-5, в котором когниции предлагались как одна из дименсий. Позже, в процессе пересмотра, когниции были перенесены из основной части руководства в раздел 3, означающий, что для включения нужны дополнительные исследования.
В МКБ-11 дело обстоит иначе, там когнитивные нарушения входят в список квалификаторов шизофрении232. Это означает, что они будут оценены после кодирования диагноза наряду с другими ключевыми признаками болезни, такими как позитивные, негативные и депрессивные симптомы. Когнитивные функции были выделены как классификатор, потому что они влияют на прогноз и план лечения болезни. Основанием для включения является то, что знания об уровне когнитивного функционирования помогут клиницистам и семьям пациентов предвидеть степень проблем и успехов пациентов на работе, в школе, в общественном функционировании или реабилитации.
Этот шаг означает, что впервые врачам по всему миру будет предложено заметить, оценить и записать когнитивный статус больных шизофренией в рамках рутинной диагностики.

DOI: 10.1002/wps.20624