Психиатрия Всемирная психиатрия
№02 2019

За последние года много обсуждений посвящается эффекту плацебо и крайне мало внимания уделяется эффекту ноцебо, как в клинических испытаниях, так и в медицинской практике1-3. К сожалению, психиатрия – это специальность, в которой мы меньше всего знаем о ноцебо, несмотря на то, что она, вероятно, играет значительную роль в психических расстройствах.  Действительно, психические расстройства трудно исследовать в этом отношении как с клинической, так и с нейробиологической точек зрения в сравнении, например, с двигательными расстройствами или болью.
Эффект ноцебо – злой близнец эффекта плацебо, по вине которого отрицательные переживания пациента могут привести к клиническому ухудшению1,2. Поэтому он может предоставить важную информацию о психологических факторах, участвующих в формировании и течении заболевания.
Хотя существует ряд клинических испытаний в психиатрии, в которых были оценены и описаны эффекты ноцебо, из этих исследований можно получить мало информации, поскольку психологические и нейробиологические основы трудно экстраполировать. Например, в метаанализе клинических испытаний антидепрессантов был обнаружен значительный эффект ноцебо, но его возможные причины не удалось установить4. Действительно, в клинических испытаниях без лекарственных средств контроля, психологические факторы не могут быть отличены от текущего расстройства пациента и от их регрессии до средних значений.
В психиатрии, на сегодняшний день, нам стоило бы подходить к эффекту ноцебо так же, как и к другим медицинским состояниям, в которых нам известны основополагающие механизмы. Это непростая задача, которую нужно будет решить в будущих исследованиях, но цель стоит того, учитывая, что нейробиологический подход к феномену ноцебо приносит выгоду в других условиях1,2.
Например, боль – состояние, в котором эффект ноцебо был изучен наиболее подробно. Многие механизмы, работающие в гипералгезии ноцебо, включают личные факторы пациента, физиологическое его состояние и нейробиологические особенности. Недавние исследования обнаружили множество биологических основ, таких как холецистокинетическая и циклооксигеназная гиперактивность2. Кроме того, методы визуализации мозга, включая функциональную магнитно-резонансную и позитронно-эмиссионную томографию, задокументировали участие нескольких областей головного и даже спинного мозга в гипералгетической реакции ноцебо5.
Этот механистический подход к феномену ноцебо важен по крайней мере по двум причинам. Во-первых, он демонстрирует, что эффекты ноцебо связаны с изменениями в мозге пациента. Во-вторых, это предполагает, что понимание этих эффектов может улучшить медицинскую практику и клинические испытания: на самом деле то, что мы хотим сделать в обычной медицинской практике, – это максимизировать эффекты плацебо при минимизации эффектов ноцебо, тогда как в клинических испытаниях мы стремимся минимизировать как эффекты плацебо, так и эффекты ноцебо.
Феномен ноцебо также важен в решении некоторых проблем в биопсихосоциальной модели. Например, в недавнем исследовании мы изучали роль негативных ожиданий, крайне важных в феномене ноцебо, при гипоксической головной боли, для того, чтобы понять их вклад в формирование головной боли6. Мы обнаружили, что биологические, психологические, социальные факторы влияют не только на возникновение головной боли, но даже на биохимические изменения, связанные с гипоксией, такие как повышение активности циклооксигеназы. Это прямой пример того, как негативные психологические факторы могут взаимодействовать с биологическими в механизме возникновения болезни.
В условиях клинических испытаний эффекты ноцебо представляют собой важный источник путаницы и неправильных интерпретаций. Например, частота побочных явлений, отмеченных в плацебо-контролируемых клинических испытаниях трех различных классов противомигреневых препаратов (нестероидные противовоспалительные препараты, триптаны и противосудорожные препараты), была очень высокой, и, что наиболее интересно, побочные явления в плацебо-контроле соответствовали тем из противомигреневых препаратов, с которыми плацебо сравнивалось7. Наиболее вероятное объяснение этих побочных явлений, что перечень возможных неблагоприятных событий, приведенных в формах добровольного согласия, порождает негативные ожидания.
При депрессии отмечается аналогичный эффект. 
В сравнении показателей побочных эффектов, зарегистрированных в плацебо-контроле клинических исследований трициклических антидепрессантов и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), способ, которым эти побочные эффекты были зарегистрированы, существенно влиял на показатели этих эффектов8. Всего были проанализированы данные по 143 плацебо-контролируемым рандомизированным исследованиям и по 12 742 пациентам. Более систематическая оценка привела к более значимым показателям, чем менее систематизированная оценка. Гораздо более значимые побочные эффекты были обнаружены у трициклических антидепрессантов, в сравнении СИОЗС плацебо-группой, среди которых были сухость в полости рта, сонливость, запоры, сексуальные проблемы. В целом на профили неблагоприятного эффекта сильно влияли ожидания исследователей и пациентов, при этом картина неблагоприятного эффекта группы плацебо сильно напоминала неблагоприятные эффекты группы лекарственных препаратов.
Лучшее понимание эффектов ноцебо в психиатрии может иметь решающее значение как в клинических испытаниях, так и в обычной медицинской практике. Контролируя негативные ожидания пациентов, мы могли бы в какой-то степени уменьшить уровень низкого комплаенса и отказов от лечения.
Например, необходимо пересмотреть то, как мы составляем информированное добровольное согласие. Нужно больше внимания уделить предложениям, которые могут привести к негативным ожиданиям. Также взаимодействие доктора и пациента должно быть нацелено на избегание негативных коммуникаций. Например, в исследовании противогриппозной вакцинации люди, которые были проинформированы о проценте лиц, у которых побочные эффекты не развиваются (позитивная коммуникация), показали более низкий уровень побочных эффектов в сравнении с людьми, которые были информированы о проценте лиц, у которых развиваются побочные эффекты (негативная коммуникация)9.
В заключение мы считаем, что будущие психиатрические исследования должны попытаться лучше понять феномен ноцебо с разных точек зрения. Нейробиологический подход мог бы дать нам информацию о биологической основе эффекта ноцебо при психических расстройствах, в то время как методологическая перспектива могла бы помочь нам разработать более эффективные клинические испытания. 
В целом, как медицинская практика, так и отношения между врачом и пациентом извлекут из этих исследований пользу.

Перевод: Симонов Р.В. (Санкт-Петербург)                                                                                                                                                                                     
Редактура: к.м.н. Федотов И.А. (Рязань)

Benedetti F, Frisaldim E, Piedimonte A. The need to investigate nocebo effects in more detail. World Psychiatry 2019;18(2):227-228.

DOI: 10.1002/wps.20627