Психиатрия Всемирная психиатрия
№02 2019

Несоциальные и социальные когнитивные функции при шизофрении: современное состояние и направления развития №02 2019

Номера страниц в выпуске:150-165
Когнитивные нарушения при шизофрении включают широкий спектр несоциальных и социальных когнитивных областей. Это основной признак заболевания, существенно влияющий на лечение и прогноз. Наше понимание причин, последствий и вмешательств в отношении когнитивных нарушений при шизофрении значительно возросло за последние годы. Далее мы рассмотрим ряд тем, а именно: а) типы несоциальных, социальных и сенсорных когнитивных нарушений при шизофрении; б) отличия и сходства когнитивных нарушений при шизофрении с таковыми при других расстройствах; в) когнитивные нарушения в продромальном периоде и в течение жизни при шизофрении; г) нейровизуализация нервных субстратов несоциальных и социальных когниций; и д) связь несоциальных и социальных когниций с функциональными исходами. В статье также рассматриваются значительные усилия, которые были направлены на улучшение когнитивных нарушений при шизофрении при помощи новых препаратов, когнитивной реабилитации, социального когнитивного обучения и альтернативных подходов. В последнем разделе мы рассмотрим новые области, которые имеют потенциал к развитию в будущем, включая взаимодействие мотивации и познания, влияние неблагоприятных ситуаций в детстве, метапознание, роль нейровоспаления, компьютерное моделирование, применение дистанционных цифровых технологий и новые методы исследования организации нейронных сетей. Изучение когнитивных нарушений позволило приблизиться, изучить и понять широкий спектр особенностей шизофрении, и это может в конечном итоге повлиять на то, как мы определяем и диагностируем это сложное расстройство.

Ключевые слова: шизофрения, познание, социальное познание, когнитивная нейронаука, социальная нейронаука, функциональный результат, когнитивное улучшение, когнитивное исправление, метапознание, компьютерное моделирование, невзгоды детства, организация нейрональной сети.
Перевод: Пикиреня В.И. (Минск)
Редактура: к.м.н. Руженкова В.В. (Белгород)

Green MF, Horan WP, Lee J. Nonsocial and social cognition in schizophrenia: current evidence and future directions. World Psychiatry 2019;18(2): 146-161.

Когнитивные нарушения при шизофрении включают широкий спектр несоциальных и социальных когнитивных областей. Это основной признак заболевания, существенно влияющий на лечение и прогноз. Наше понимание причин, последствий и вмешательств в отношении когнитивных нарушений при шизофрении значительно возросло за последние годы. Далее мы рассмотрим ряд тем, а именно: а) типы несоциальных, социальных и сенсорных когнитивных нарушений при шизофрении; б) отличия и сходства когнитивных нарушений при шизофрении с таковыми при других расстройствах; в) когнитивные нарушения в продромальном периоде и в течение жизни при шизофрении; г) нейровизуализация нервных субстратов несоциальных и социальных когниций; и д) связь несоциальных и социальных когниций с функциональными исходами. В статье также рассматриваются значительные усилия, которые были направлены на улучшение когнитивных нарушений при шизофрении при помощи новых препаратов, когнитивной реабилитации, социального когнитивного обучения и альтернативных подходов. В последнем разделе мы рассмотрим новые области, которые имеют потенциал к развитию в будущем, включая взаимодействие мотивации и познания, влияние неблагоприятных ситуаций в детстве, метапознание, роль нейровоспаления, компьютерное моделирование, применение дистанционных цифровых технологий и новые методы исследования организации нейронных сетей. Изучение когнитивных нарушений позволило приблизиться, изучить и понять широкий спектр особенностей шизофрении, и это может в конечном итоге повлиять на то, как мы определяем и диагностируем это сложное расстройство.

Ключевые слова: шизофрения, познание, социальное познание, когнитивная нейронаука, социальная нейронаука, функциональный результат, когнитивное улучшение, когнитивное исправление, метапознание, компьютерное моделирование, невзгоды детства, организация нейрональной сети.

Изучение когниций имеет существенное значение для понимания нейронных систем, лечения и прогноза при шизофрении. Это будет основным направлением исследований в течение длительного времени. В течение какого времени? Зависит от обстоятельств.
Можно утверждать, что когниции находились в фокусе исследований шизофрении более 100 лет, со времен глубоких наблюдений Блейлера, Крепелина и ранних феноменологов1-3. Можно также сказать, что они были во внимании с момента внедрения подходов экспериментальной психологии в изучение шизофрении после Второй мировой войны4-6. Или они были в центре внимания с тех пор, как когнитивная нейронаука и связанные с ней методы нейровизуализации открыли неинвазивные методы исследования функционирования мозга при шизофрении7-9. Или когда стала понятна и задокументирована значимость когниций для ежедневного функционирования10-12. Либо они начали становиться точкой приложения фармакологического и когнитивно-восстановительного лечения13-16. Или, возможно, внимание наконец появилось с развитием различных новых концептов и методов.
В данной статье рассматриваются два вида когниций: социальные и несоциальные. Несоциальные когнитивные функции включают в себя общие психические способности, такие как внимание/концентрация, рабочая память, обучение и запоминание, скорость обработки информации, рассуждений и решения проблем17,18. В них также включают слуховое и зрительное восприятие18,19. К социальным когнициям относятся психические процессы, связанные с восприятием, кодированием, хранением, воспроизведением и управлением информацией о себе и окружающих20-23.
Мы сначала обобщим знания о некоторых аспектах когниций при шизофрении, которые давно известны и хорошо зафиксированы. Затем доложим о состоянии соответствующих когнитивных доменов, нейрональных субстратах когнитивных функций, связи с интеграцией в общество и различных подходах, направленных на улучшение когниций при шизофрении. В последнем разделе нами представлена подборка тем, которые появились только в последние годы.

ПРИРОДА НЕСОЦИАЛЬНЫХ И СОЦИАЛЬНЫХ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ ПРИ ШИЗОФРЕНИИ

Когнитивные домены, относящиеся к исследованиям шизофрении
Исследования когнитивных функций включают в себя широкий спектр процессов, таких как получение, обработка и формирование ответа на стимулы в физическом и социальном окружении для достижения поставленных целей и функциональной адаптации в повседневной жизни.
Сейчас очевидно, что шизофрения связана с широким спектром когнитивных нарушений. Как показано в таблице 1, спектр нарушений простирается от базовых перцептивных процессов до сложных несоциальных и социальных когнитивных процессов. В таблице 1 также приводятся примеры задач в повседневном функционировании, которые связаны с каждым из этих процессов. Тут мы суммируем типы когнитивных и перцептивных дефицитов, которые обычно оценивают по производительности, основанной на упражнениях, использующихся при исследовании шизофрении.
Screenshot_4.jpg
Screenshot_5.jpg

Несоциальные когниции 

Исследования шизофрении преимущественно сосредоточены на несоциальных когнициях (также называемых нейрокогнициями). Множество исследований показывает, что существующие несоциальные когнитивные нарушения являются всеохватывающими, существенными и относятся к фундаментальным особенностям расстройства. Нарушения выявлены во многих областях, оценивались с помощью компьютера или карандаша и бумаги. Наиболее часто нарушения включают в себя скорость обработки, вербальное обучение и память, визуально-пространственное обучение и память, оперативную память, внимание, рассуждение и решение проблем24.
Скорость обработки относится к способности быстро и качественно выполнять когнитивные операции, как правило, при решении относительно простых задач на восприятие и моторику. Вербальное (устное) обучение и память включают в себя первоначальное кодирование и последующее воспроизведение и распознавание слов и других абстракций (например, рассказов, пар слов), связанных с языком. Визуально-пространственное обучение и память также включают в себя начальное кодирование, последующее воспроизведение и распознавание невербальной информации, такой как цвет, форма, движение и расположение. Рабочая память отвечает за временное хранение или удержание и манипулирование информацией «здесь и сейчас», как правило, в течение короткого времени (например, нескольких секунд). Ее можно оценить с помощью вербальных и визуальных стимулов. Внимание/сосредоточенность подразумевает устойчивую концентрацию в течение продолжительных периодов времени, которые требуются для направления и фокусирования когнитивной деятельности на определенных раздражителях. Рассуждения и решение проблем – набор когнитивных процессов, участвующих в логическом и стратегическом мышлении, создании и инициировании планов и поведенческом мониторинге для гибкого решения проблем и достижения целей. Исследования этих доменов и их подпроцессов, таких как когнитивный контроль с рассуждением и решением проблем, широко распространены в изучении шизофрении.
Все эти домены при качественной оценке обнаруживают значимые отличия у пациентов с шизофренией по сравнению со здоровыми группами. Во всех доменам люди с шизофренией обычно демонстрируют нарушения в пределах 0,75-1,5 стандартных отклонений от здоровых групп25,26. В контексте повсеместной распространенности нарушений при выполнении этих типов задач особенно заметные недостатки часто обнаруживаются в областях долговременной памяти и скорости обработки.
Несколько сходящихся линий доказательств указывают на то, что идея нарушения несоциальных когнитивных функций является ключевой особенностью заболевания27-29. Несоциальные когнитивные нарушения в значительной степени не зависят от позитивных психотических симптомов, не могут быть объяснены действием антипсихотических препаратов или их побочными эффектами. Они присутствуют на сопоставимых уровнях во время начала заболевания и остаются относительно стабильными до конца жизни, а также обнаруживаются на ослабленных уровнях у биологических родственников пациентов без расстройства и в продромальных случаях (то есть в случаях, которые считаются подверженными высокому риску психоза). Таким образом, существуют сильные и убедительные доказательства того, что нарушения несоциальных когнитивных функций отражают первичную уязвимость к шизофрении.

Социальные когниции

Интерес к социальной когнитивной деятельности при шизофрении появился относительно недавно, и число исследований в этой области резко выросло в последние 10-15 лет. Социальные когниции представляют собой очень широкую область, охватывающую мыслительные операции, необходимые для восприятия, интерпретации и обработки информации для адаптивных социальных взаимодействий. Наиболее частыми социальными когнициями, исследуемыми при шизофрении, являются обработка эмоций и ментализация. В значительно меньшем количестве исследований изучались области социального восприятия и ошибок атрибуции.
Обработка эмоций в широком смысле относится к восприятию и использованию (например, регулированию) эмоций адаптивно, наиболее часто изучаемым аспектом в этой области является восприятие/идентификация эмоций по выражению лица. Ментализация – это способность выявлять намерения, склонности, эмоции и убеждения других, в том числе умение определить искренность, сарказм или ложь. В более чем 50 исследованиях зафиксированы выраженные нарушения в эмоциональной перцепции и обработке (d=0,89) и ментализации (d=0,96)30 у пациентов с шизофренией.
Социальное восприятие – это способность человека идентифицировать социальные роли, социальные правила и социальные контексты по невербальным сигналам (например, интонация голоса, язык тела, проксемика). 
В нескольких исследованиях был обнаружен выраженный дефицит в данной области (n=12; d=1,04)30 у пациентов с шизофренией.
Искажения атрибуции – это тенденция делать некоторые выводы о положительных или отрицательных событиях, как, например, повышенная склонность приписывать враждебность другим людям в неоднозначных социальных ситуациях. В отличие от других областей социальных когниций, результаты нескольких исследований в этой области показывают смешанные результаты у пациентов с шизофренией по сравнению с группами здоровых людей30,31.
Как и с несоциальными когнициями, появляется все больше доказательств, что нарушения обработки эмоций, ментализации и социального восприятия являются первичными при шизофрении, присутствуют у пациентов на сопоставимом уровне в начале расстройства и не являются следствием продуктивной симптоматики или действия препаратов, а также остаются стабильными на протяжении течения заболевания. Данные нарушения также обнаруживаются у здоровых родственников пациентов и у людей в фазе продрома или высокого риска32,33.

Нарушения восприятия при шизофрении 

Восприятие можно считать начальным этапом в познании. Можно рассматривать познание как каскад обработки событий, начиная с раннего восприятия и постепенно переходя к более высоким умственным процессам. Если восприятие информации ухудшается, то будут страдать и последующие шаги. Хотя восприятие менее изучено, чем высокоуровневые несоциальные когнитивные способности (такие как память, решение проблем и внимание), люди с шизофренией испытывают целый ряд нарушений восприятия, включая проблемы с обработкой слуховых и зрительных стимулов19,34. Для изучения ранних нарушений визуальной и звуковой обработки при шизофрении использовалось много различных моделей. Здесь мы кратко опишем по одной из каждой сенсорной модальности.
Парадигма визуальной маскировки является одним из способов проверки ранней визуальной обработки с превосходной временной точностью35. 
В этой модели за целью следует или предшествует «маска», которая может либо полностью перекрывать, либо окружать цель. Когда маска следует за целью, это называется обратной маскировкой; когда маска предшествует цели, она называется предварительной маскировкой. Данные из многочисленных лабораторий показывают нарушения при шизофрении во время обратной маскировки по сравнению со здоровым контролем36-38. Нарушения зрительного восприятия, оцениваемые с помощью модели маскировки зрения при шизофрении, связаны как с социальным, так и с несоциальным познанием39,40, соответствуют каскадной модели когнитивных функций.
Нарушения обработки слуховой информации были последовательно идентифицированы у пациентов с хронической, только начавшейся и при нелеченой шизофрения, а также у лиц с высоким клиническим риском развития психоза (то есть в продроме)34,41-43. Одним из обычно используемых ранних показателей слуховой оценки является рассогласование негативности (MMN – mismatch negativity), которое представляет собой связанный с событием потенциал, возникающий в ответ на нечастые, девиантные тона, вкрапленные в повторяющееся представление стандартного тона44. MMN, как полагают, отражает автоматическую предварительную обработку информации и появляется еще до направления внимания на стимулы44. Оно имеет тенденцию к связи с показателями несоциальных41,45, социальных когниций46, функционального исхода47,48.

Когнитивные нарушения при шизофрении и при других расстройствах

Значительная работа была проведена для сравнения величины и схемы когнитивных нарушений шизофрении и других расстройств. По сравнению с неврологическими расстройствами, у пациентов с шизофренией наблюдалась совершенно другая картина когнитивных нарушений, чем у пациентов с деменцией, – например, ретенция памяти (т.е. хранение информации, которая уже изучена, по сравнению с тем, сколько времени потребовалось на изучение нового материала) заметно ослаблена при болезни Альцгеймера, но не повреждена при шизофрении49,50. Отличительные паттерны когнитивных нарушений между шизофренией и деменцией указывают на то, что в их основе лежат различные механизмы.
Структуру когнитивных нарушений при шизофрении также сравнивали с другими психическими расстройствами, такими как биполярное расстройство. Один метаанализ51 показал, что у пациентов с шизофренией, по сравнению со здоровой группой, в преморбиде были нарушены несоциальные когнитивные функции с величиной эффекта приблизительно 1,30, в то время как при биполярном расстройстве пациенты показали величину эффекта 0,6. Схожая картина была в метаанализе, сравнивающем пациентов с первым эпизодом биполярного расстройства и шизофрении52. Пациенты с шизофренией также показали ухудшение в нескольких социальных когнитивных областях по сравнению как с контрольной группой (величина эффекта 0,88-1,04)30, так и с пациентами с биполярным расстройством (величина эффекта 0,39-0,57)53. Примечательно, что у пациентов с аффективными расстройствами, у которых в анамнезе был психоз, нарушения в некоторых когнитивных доменах (например, внимание, оперативная память), по-видимому, сопоставимы с нарушениями у пациентов с шизофренией, в то время как в других областях (скорость обработки)54 отличия сохраняются. Таким образом, у пациентов с шизофренией наблюдаются более выраженные нарушения социальных и несоциальных когниций по сравнению с пациентами с биполярным расстройством.
В нескольких недавних исследованиях сравнивались социальные когнитивные нарушения при шизофрении и аутизме, что дало смешанные результаты. В частности, некоторые исследования обнаружили сопоставимые нарушения между людьми с шизофренией и взрослыми с аутизмом в распознавании лиц и ментализации55,56. В то время как в других пациенты с шизофренией по сравнению со взрослыми пациентами с аутизмом демонстрировали более слабые результаты в заданиях на звуковое распознавание и более высокие – в заданиях на ментализацию57,58. Учитывая нехватку сравнений по несоциальным когнициям, еще предстоит определить, имеют ли эти два расстройства явные паттерны нарушений в социальной и несоциальной сферах.

Когнитивные нарушения на разных этапах болезни и на протяжении всей жизни

В большом количестве литературы изучены когнитивные нарушения на всех этапах развития шизофрении. 
В нескольких метаанализах были показаны когнитивные нарушения у людей с высоким клиническим риском развития психоза33,59, у людей с первым эпизодом психоза60 и у пациентов с хроническим течением шизофрении61. Лица с клинически высоким риском развития психоза, у которых впоследствии развился психоз по ряду доменов несоциальных когниций, не отличались от тех, у кого психоз не развился62.
Эти выводы поднимают как минимум два интригующих вопроса. Во-первых, изменяются ли когнитивные нарушения в течение болезни (например, уменьшаются или улучшаются по мере изменения клинических симптомов). Продольные исследования пациентов, которые недавно пережили психотические эпизоды, показали, что результативность в когнитивных задачах оставалась стабильной с течением времени. Например, уровень нарушений несоциальных когнитивных функций при обострении психотических симптомов был схожим при наблюдении в течение 2 и 10 лет63. Аналогичным образом результаты выполнения заданий на социальные когниции у пациентов с первым эпизодом шизофрении оставались стабильными на протяжении 5 лет64. Однако некоторые исследования показывают, что пожилые пациенты с шизофренией (старше 65 лет) демонстрируют ухудшение когнитивных способностей65,66.
Второй вопрос: есть ли когнитивные нарушения еще до того, как начинают проявляться первые симптомы (т.е. в преморбидном периоде)? Результаты популяционных исследований в основном подтверждают дефицит несоциальных когниций в преморбиде шизофрении. Например, люди, у которых позже развилась шизофрения, показали нарушения когниций еще до 10-летнего возраста67,68. Люди, у которых позже развилась шизофрения, также демонстрировали нарастание дефицита когнитивных функций со временем, особенно в подростковом возрасте69,70. Остается определить, проявляют ли люди, у которых развивается шизофрения, преморбидный дефицит социальных когниций.

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ НЕЙРОВИЗУАЛИЗАЦИЯ И КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ ШИЗОФРЕНИИ

За последние два десятилетия была проделана значительная работа по исследованию нейрональных основ когнитивных нарушений при шизофрении с использованием разнообразных методов нейровизуализации и электрофизиологии.
Здесь мы кратко остановимся на результатах исследований с использованием функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ), так как это основной метод, используемый для изучения региональной специфичности и нейронных цепей, связанных с когнитивными нарушениями при шизофрении. Вместо того, чтобы пытаться обобщить очень обширную доступную литературу, мы опишем типы подходов, которые были использованы.

Региональные модели активации и когнитивные нарушения

Ранее работа с использованием фМРТ была сосредоточена на активации областей, связанных со специфическими когнитивными функциями. 
В целом это направление работы продемонстрировало, что у пациентов с шизофренией наблюдаются аномальные активации фМРТ в ключевых областях по сравнению со здоровым контролем во время выполнения тестов на когнитивные функции.
Если взять, для примера, оперативную память, то пациенты с шизофренией демонстрируют при фМРТ более слабую активацию в дорсолатеральной префронтальной и задней теменной коре71-73, хотя точная картина активаций фМРТ в этих регионах может варьироваться в зависимости от характеристик задания74,75. При выполнении заданий на долговременную память, пациенты с шизофренией демонстрируют сниженную активность на фМРТ в медиальных височных областях, включая гиппокамп, дорсолатеральную и вентролатеральную префронтальную кору76,77. Во время заданий на зрительное восприятие у пациентов с шизофренией на фМРТ обнаружено снижение активации в латеральном затылочном комплексе78,79.
В дополнение к данным о снижении активации во время когнитивных заданий иногда появляются сообщения о гиперактивации при шизофрении. Гиперактивация в участках мозга, обычно активизирующихся для определенных когнитивных функций (например, гиперактивация в дорсолатеральной префронтальной коре при включении оперативной памяти80,81), часто трактуется как неэффективное использование нейрональных ресурсов. А в исследованиях, где находили гиперактивацию в областях, обычно не вовлеченных в выполняемые пациентами задания на когнитивные функции82, данные рассматривались как доказательства компенсаторных процессов при шизофрении.
В меньшем количестве исследований изучались нейронные основы социальных когнитивных нарушений при шизофрении, но появляющиеся данные указывают на аберрантные нейронные активации и в этой области. Например, метааналитические обзоры фМРТ исследований распознаваний выражений лиц83,84 показали гипофункцию в основных «социальных» областях мозга, включая миндалину и веретенообразную извилину, и гиперактивацию в зонах мозга, которые обычно не связаны с распознаванием лицевых эмоций, таких как теменная долька и верхняя височная борозда.
Точно так же аберрантная нейронная активация наблюдалась во время ментализации85. Пациенты с шизофренией демонстрировали гипоактивацию в некоторых областях, связанных с ментализацией, таких как медиальная префронтальная кора, заднее височно-теменное соединие и вентромедиальная префронтальная кора, в то же время наблюдалась гиперактивация в дорсальной части височно-теменной области.
Меньше работы было проделано в области интегративного социального когнитивного процесса, такого как эмпатия (т.е. обмен, понимание и реагирование на эмоциональные переживания другого человека)86-88. В ходе заданий на когнитивную эмпатию (как и при ментализации), у пациентов с шизофренией на фМРТ слабее активировалось несколько ключевых областей, включая медиальную префронтальную кору и предклинье89,90, в то время как при заданиях на эмоциональную эмпатию (другими словами, обмен эмоциями), наблюдалась нормальная активация91,92.

Функциональные связи и когнитивные нарушения

Исследователи все чаще изучают связи между областями мозга и нейрональными сетями, которые вовлечены в когнитивные процессы80. Во время выполнения заданий на оперативную память у пациентов с шизофренией было выявлено несколько форм ослабленной межнейрональной связи, по сравнению с контрольной группой: между префронтальной и теменной корой93,94, между таламусом и лобно-теменной зоной95 и между префронтальной корой и базальными ганглиями96. Кроме того, во время заданий на эпизодическую память у пациентов с шизофренией отмечалось ослабление связи между гиппокампом и лобными областями97,98.
Аналогичным образом исследования социальных когнитивных нарушений показали нарушения в связанных с ними нейронных цепях. Например, по сравнению с группой контроля пациенты с шизофренией показали ослабление функциональной связи с вовлечением лимбических структур (в том числе миндалины) во время обработки лицевого аффекта99,100. Во время заданий на ментализацию, пациенты с шизофренией, по сравнению с группой контроля, показали ослабление связи между височно-теменной областью и височной долей (включая гиппокамп и среднюю височную извилину)101.
В то время как исследования связей дают информацию о путях и степени взаимодействия областей головного мозга, сейчас исследования начинают проходить в область более сложных исследований организации нейронных сетей и метода теории графов, которые позволяют исследовать взаимодействие больших групп ядер (см. ниже раздел «Организация нейронных сетей мозга»).

ВЛИЯНИЕ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ НА ИНТЕГРАЦИЮ В ОБЩЕСТВО

Внедрение антипсихотических лекарств в 1950-х годах изменило ситуацию в области лечения шизофрении и ее исходов102, но их влияние оказалось более узким, чем ожидалось. Препараты снижают психотические симптомы у большинства людей с шизофренией, и ожидалось, что это улучшение поспособствует улучшению интеграции в общество. Однако этого не произошло. К сожалению, использование антипсихотиков мало повлияло на функциональные исходы103,104. Потребовалось некоторое время, чтобы понять отличия между ремиссией (т.е. исчезновением симптомов) и восстановлением (полное участие в обществе, работе и самостоятельной деятельности), которые зависят от других факторов, включая когниции.
Есть обширные литературные данные о связи между когнитивными нарушениями и функциональным исходом шизофрении. Например, поиск в PubMed с терминами «шизофрения», «когниции» и «функционирование» дает более 200 опубликованных статей на эту тему ежегодно с 2011 по 2017 год.

Несоциальные когниции и функциональный исход

Все ранние обзоры фокусировались на несоциальных когнициях10-12,105. Они показали, что когнитивные нарушения имеют надежную связь с функциональными исходами при шизофрении. Исходы включают в себя функционирование в обществе (например, успешность на работе, самостоятельная жизнь) или способность приобретать навыки в программах реабилитации для пациентов стационаров. Стабильность связи была впечатляющей, но сила связи обычно была средней (r=0,3) при рассмотрении отдельных когнитивных доменов. Отношения, как правило, были более сильными (r=0,5 или выше), если в одну шкалу объединяли несколько когнитивных доменов11.
Эта связь между несоциальными когнициями и исходом была воспроизведена во многих странах, на разных языках, с различными способами оценки когнитивных функций и в различных группах пациентов. Более того, ее нашли и при изучении различных этапов болезни, включая продромальную фазу106 и первый эпизод107. Связь обнаруживается как в поперечных, так и проспективных исследованиях, что указывает на когнитивные нарушения как достоверный предиктор функционирования в обществе в дальнейшем. Например, несколько исследований показало значимую связь с исходом через 2-4 года после оценки108-111.

Социальные когниции и функциональный исход

После установленных связей между несоциальным познанием и функциональным исходом при шизофрении вопрос перешел к связи между социальными когнитивными функциями и исходами. Вскоре стало очевидно, что эта связь как минимум такая же, а часто и больше, чем у исследованных несоциальных когниций112,113.
В метаанализе была показана связь от средней до большой силы между социальными когнитивными доменами и общественным функционированием, наиболее сильная связь была обнаружена с ментализацией113. Этот метаанализ показал, что социальные когниции отвечают за приблизительно 16% различий в общественном функционировании, в то время как несоциальные – приблизительно за 6%.
Со временем была установлена связь между социальными когнициями и социальным функционированием. Например, выявлена значимая связь между уровнем социальных когниций и общественным функционированием в течение периода от 1107 и до 5 лет64 в будущем.

Пути от несоциальных и социальных когниций к функционированию

В настоящее время стоит вопрос не о наличии связи, а о том, каким образом когнитивные функции влияют на функциональный исход. Учитывая очень сложную природу общественного функционирования, понятно, что при шизофрении или любых других состояниях множество связей когниций и интеграции в общество вовлечены через другие различные переменные. Определение этих основных посредников очень важно, потому как может помочь с нахождением специфических терапевтических мишеней. Если бы мы определили ключевой посредник функционального результата, это стало бы рациональной целью для вмешательства, особенно потому, что он будет ближе к возможному интересующему результату.
В начальной серии исследований, где оценивались аспекты социальных когниций (восприятие эмоций и социальное восприятие) и их возможное действие как посредника между несоциальными когнициями и функциональным исходом, было показано значительное снижение или устранение прямой связи между несоциальными когнициями и исходом. Эти результаты были устойчивыми: в этих моделях социальные когниции выступают как посредник для функционального исхода39,114,115, такая модель посредничества объясняет приблизительно 25% вклада в функциональные исходы115.
Эти модели ограничены в объеме объяснения, которое они могут предоставить. Многошаговая модель с несколькими промежуточными переменными могла бы быть более информативной в отношении путей функционального исхода при шизофрении. Однако эти модели требуют более сложного анализа (например, моделирование структурных уравнений), и их сложно проверить, если нет достаточного количества переменных, большого размера выборки и разумной теории взаимодействия этих переменных.
Помимо социальных когниций дополнительные промежуточные переменные между несоциальными когнициями и функциональным исходом включают «пораженческие» убеждения (человек имеет общие негативные установки о своей возможности успешно справляться с заданиями116,117) и мотивационные факторы118,119. Исследование, проведенное нашей группой с использованием моделирования структурных уравнений, выявило подтверждение одного пути от раннего визуального восприятия (измеренного при помощи обратной визуальной маскировки) к функциональному исходу через социальные когниции, «пораженческие» убеждения и негативные мотивационные симптомы120. Результаты показали, что когниции и мотивация могут быть представлены как один путь.
Более сложный паттерн взаимодействия возник из большого многоцентрового исследования в США, где изучались пути от ранней слуховой обработки (включая MNN и другие ранние потенциалсвязанные события) до функционального исхода121. В отличие от предыдущего моделирующего исследования, это не включало в себя измерение социальных когниций или «пораженческих» убеждений. Финальная модель показала косвенный путь от когниций через негативные симптомы, а также  отдельный путь от мотивационных/эмпирических негативных симптомов до функционирования. Таким образом, лишь один путь от когниций через мотивацию к функционированию не может полностью объяснить данные, возможно, по причине того, что в модель не были включены негативные убеждения.
Третий пример – большое многоцентровое исследование, проведенное в Италии, которое нашло множество косвенных путей между несоциальными когнициями и функционированием. Социальные когниции и негативные симптомы были важны, но присутствовали и другие факторы, например, внутренняя стигма, гибкость и вовлеченность в сервисы122.
В целом эти сложные исследования по моделированию являются чрезвычайно полезными для поиска и проверки механизмов, посредством которых восприятие и когниции через ряд промежуточных переменных ведут к функционированию. Тем не менее ключевой вопрос относительно того, образуют ли когнитивные переменные и мотивационные переменные один путь или же существует множество независимых путей, остается нерешенным.

ВМЕШАТЕЛЬСТВА В ОТНОШЕНИИ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ

За последнее десятилетие проявляется большая активность в разработке новых методов лечения, направленных на несоциальные и социальные когнитивные нарушения в качестве средства улучшения функциональных исходов при шизофрении.
Для несоциальных когниций значительные усилия по поиску новых фармакологических подходов предпринимает Национальный институт психического здоровья США (NIMH – US National Institute of Mental Health), запустивший Исследование по измерению и лечению для улучшения когниций при шизофрении (MATRICS – Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia). Также были проведены обширные исследования по когнитивной реабилитации. В целом результаты были неоднозначными.
Социальные когниции стали предметом разработки лечения в более позднее время. Усилия были в основном направлены на психосоциальный тренинг, на который возлагаются надежды, и лишь несколько исследований посвящено фармакологическим стратегиям.
Помимо этих основных подходов к лечению мы также рассматриваем новые доказательства того, что альтернативные вмешательства, такие как физические упражнения и нейростимуляция, могут оказаться полезными в качестве дополнения для улучшения когнитивных функций.

Несоциальные когниции

Фармакологические подходы 
Для фармакологического улучшения несоциальных когнитивных функций был предложен широкий спектр возможных механизмов, включающих различные нейромедиаторные системы123. Большинство исследований сосредоточено на глутаматергических и холинергических агентах, и меньшая часть нацелена на другие нейротрансмиттеры, такие как серотонин, дофамин, ГАМК и норадреналин.
Несмотря на значительные усилия в десятках исследований, эти агенты не были стабильно успешными в улучшении когниций и функционирования. 
В целом последний метаанализ124 показал, что во всех доступных исследованиях (n=93) был выявлен значимый, хоть и совсем небольшой (Hedges’ g=0,10), эффект на общие когниции, без значимого эффекта на какой-либо конкретный субдомен.
Для конкретных нейромедиаторных систем литература характеризуется отсутствием воспроизводимости результатов и только несколько агентов показали какие-либо доказательства положительных эффектов. Наиболее убедительные находки были для веществ, действующих преимущественно на глутаматергическую систему (общий уровень когнитивных функций: g=0,19, n=29; оперативная память: g=0,13, n=20). Более глубокий анализ отдельных глутаматергических веществ выявил значимый (от слабого до среднего) положительный эффект на рабочую память (g=0,28; n=5) для агонистов AMPA-рецепторов и положительную тенденцию (статистически не значимую) у мемантина/амантадина во влиянии на когнитивные функции в целом (g=0,34; n=6). По другим нейротрансмиттерным системам было очень мало результатов: ингибиторы холин-эстеразы показали небольшое, но статистически значимое влияние на оперативную память (g=0,26; n=6), а дофаминергические препараты показали (статистически не значимое) влияние на область рассуждений (g=0,34; n=4).
Несмотря на несколько положительных исследований фазы II, показывающих улучшение когнитивных функций, эти результаты не были воспроизведены в более крупной III фазе исследования. Таким образом, сохраняется поле для поиска фармакологических вмешательств для улучшения когнитивных функций при шизофрении, показывающих эффективность в мультицентровых исследованиях.

Когнитивная реабилитация 

В сравнении с фармакологическими подходами, у психосоциальных вмешательств для когнитивной реабилитации результаты более обнадеживающие. Используется широкий спектр подходов к когнитивной реабилитации с использованием компьютерных или некомпьютеризированных (бумага и карандаш) тренировочных упражнений с титруемым увеличением сложности по мере прохождения их участниками в течение нескольких месяцев достаточно интенсивного лечения.
Когнитивную реабилитацию можно классифицировать по двум широким направлениям: терапевтическая цель и терапевтическая модальность125. Терапевтическая цель может варьироваться от базовых навыков восприятия с использованием подхода «снизу-вверх» (тренировка на нижнем уровне сенсорной обработки для воздействия на нейропластические процессы, которые, как принято считать, обобщаются в более высокий уровень когнитивных и функциональных исходов) до навыков верхних когнитивных уровней, используя подход «сверху-вниз» (предполагается, что улучшения будут распространяться на более низкий уровень и общественное функционирование). Терапевтические методики (модальность) могут быть в диапазоне от самоназначаемых когнитивных тренировок с минимальным вмешательством терапевта до участия в комплексных тренировках с дополнительными стратегиями мониторинга, нагрузки или другими психосоциальными вмешательствами.
Метаанализ 40 исследований показал, что независимо от цели или способа лечения реабилитация показывала статистически значимый умеренный эффект с точки зрения похожих и неизвестных когнитивных тестов (d=0,45 для общего когнитивного функционирования)126. Эти изменения оказались стойкими при продолжении поддержки и активном лечении (d=0,43). Примечательно, что помимо улучшения в заданиях на когнитивные функции появляется все больше доказательств того, что когнитивная реабилитация также связана со значимыми структурными (как серым, так и белым веществом) и функциональными (особенно в префронтальной и таламические области) изменениями мозга127.
Важно также, что способ лечения является ключевым посредником в переходе к улучшению в общественном функционировании. При этом получается эффект когнитивного восстановления в сочетании с дополнительной психиатрической реабилитацией умеренной силы (d=0,60), но если когнитивная тренировка проводится отдельно, то эффект только небольшой и располагается на краю статистической значимости (d=0,19-0,29)128. Таким образом, в то время как когнитивная реабилитация, как правило, дает умеренное улучшение в выполнении когнитивных задач, может потребоваться проведение дополнительных мероприятий (например, профессиональная реабилитация, стратегическое соединение или обучение навыкам) для достижения значимого реального функционального улучшения.

Новые подходы 

Очевидно, что существует достаточно возможностей для улучшения лечения несоциальных нарушений при шизофрении. Усилия по разработке новых лекарств пока что разочаровывают. Хотя был достигнут больший прогресс для интегративного подхода к когнитивной реабилитации на уровне групп, существуют значительные отличия в ответах на лечение, и для многих пациентов польза незначительна. Один из возможных путей продвижения вперед заключается в том, чтобы выяснить возможности улучшения интегративной когнитивной реабилитации за счет добавления фармакотерапии. Эта область активно исследуется, хотя первые полученные результаты носят смешанный характер129.
Еще одна возможность, которая открылась в последние годы, включает в себя использование новых нефармакологических подходов для стимулирования нейропластичности, таких как физические упражнения и нейростимуляция. Недавний метаанализ показал, что физические упражнения могут улучшать когнитивные функции при шизофрении по сравнению с анаэробной активностью в контрольной группе130. Эти обнадеживающие результаты привели к нескольким небольшим пилотным исследованиям, которые показали, что сочетание когнитивной реабилитации и аэробных упражнений приводит к различным улучшениям некоторых аспектов когниций и функционирования131. Аналогичным образом на основании данных о том, что прямая транскраниальная стимуляция (tDCS) может улучшить отдельные аспекты когниций при шизофрении, несколько небольших пилотных исследований сообщили о различных преимуществах краткой когнитивной реабилитации плюс tDCS (против имитации) вмешательства в известных когнитивных задачах131, 132.

Социальные когнитивные функции

Подходы к обучению 
За последнее десятилетие был достигнут значительный прогресс в разработке психосоциальных методов лечения социальных когниций при шизофрении. Первые «proof-of-concept»-исследования показали, что краткие точечные интервенции, сосредоточенные на одной социальной когнитивной области (например, восприятие аффекта), ведут к значимым улучшениям в тестах133,134. Учитывая сложную, многогранную природу социальных взаимодействий и широкий спектр затруднений социального функционирования, наблюдаемых при шизофрении, область исследований сместилась в сторону «комплексного лечения», которое направлено на несколько, а не на одну социальную когнитивную область. Обычно это интерактивные групповые занятия, включающие широкий спектр зрительных, звуковых, видеостимулов, изображающих социальные стимулы. Хотя применяются и другие форматы, такие как индивидуальные компьютеризированные вмешательства135.
Те результаты, которые есть на сегодняшний день, дают несколько поводов для оптимизма. Недавний метаанализ 16 исследований136, проводившихся в различных культуральных условиях, показал улучшения (от средних до сильных) в двух наиболее часто оцениваемых областях: определение эмоций по выражению лица (d=0,84 в 12 исследованиях) и ментализация (d=0,70 в 13 исследованиях). В меньшем количестве исследований был показан большой размер эффекта на социальное восприятие (d=1,29 в четырех исследованиях) и от небольшого до среднего эффекта на погрешности атрибуции (d=0,30-0,52 в семи исследованиях).
Примечательно, что улучшения социальных когниций, связанные с лечением, не сопровождаются улучшениями в несоциальных когнициях136, предположительно, это результат того, что социальные когниции изменяются независимо от несоциальных. В соответствии с этим замечанием реабилитационные мероприятия только лишь для несоциальных когнитивных функций не приводят к значимым улучшениям в социальных когнициях128. Помимо улучшений в выполнении тестов на социальные когниции предварительные данные также указывают на то, что социальные когнитивные вмешательства вызывают обнаруживаемые структурные и функциональные изменения мозга137.
Хотя эти результаты весьма обнадеживают, это относительно молодая область исследований, и следует учитывать несколько факторов138. Во-первых, большинство исследований включает небольшие выборки (<20), качество методологии значительно отличается, а стойкость эффекта от лечения в большинстве случаев неизвестна. Во-вторых, в настоящее время нет единого мнения об оптимальном наборе показателей для клинической оценки исходов в социальных когнициях. В-третьих, трансляция улучшений от лечения в отношении повседневного функционирования до сих пор не была последовательно продемонстрирована.
Таким образом, остается несколько открытых вопросов. Например, неясно, какой тип социальных когнитивных тренингов (например, групповой или индивидуальный компьютеризированный) является оптимальным и нужно ли основывать формат лечения на персональных характеристиках пациентов.

Новые подходы 

Немногочисленные усилия по разработке фармакологических подходов к социальным когнициям при шизофрении были сосредоточены на окситоцине. Опираясь на обширные базовые и клинические доказательства того, что этот нейропептид повышает значимость социальной информации139,140,141, в ряде исследований изучалось влияние интраназального окситоцина с использованием стратегий однократного или повторного введения на выполнение заданий на социальные когнитивные функции. Результаты были противоречивыми. Недавний метаанализ 12 исследований, в которых участники были рандомизированы на группы окситоцин и плацебо, не показал эффекта в тестах на социальные когниции, хотя были некоторые данные (от очень небольшого числа исследований) о значимом (хотя и малом, d=0,20) эффекте повышения уровня (например, ментализации), но не при сниженном уровне в заданиях на социальные когниции142.
В двух исследованиях оценивалась аугментация окситоцином в ходе программ социальной когнитивной тренировки, используя очень разные стратегии, и результаты получились противоречивые. Наша группа сравнивала назначения окситоцина (в сравнении с плацебо) только перед каждой тренировочной сессией и обнаружила дифференциальное улучшение в одном аспекте эмпатии (насколько хорошо испытуемый может отслеживать мгновенные изменения в настроении у другого человека, что называется эмпатической точностью)143, тогда как в другом исследовании, где окситоцин назначался дважды в день постоянно в течение всего лечения, улучшений в социальных когнициях найдено не было144.
Помимо окситоцина исследования начали изучать возможность улучшения социальных когниций при шизофрении с помощью физических упражнений и нейростимуляции tDCS. Только несколько исследований изучили эффекты упражнений и показали ранние обнадеживающие результаты (g=0,71, на основании трех исследований)131. Начальное исследование нашей команды показало, что один сеанс tDCS (по сравнению с симуляцией), воздействующий на префронтальную кору, значимо улучшает показатели в тестах на распознавание лицевых эмоций, но не показал улучшений в других областях социальных когниций145. Однако последующее исследование tDCS, где применялось два сеанса воздействия на префронтальную кору, не показало никаких улучшений в социальных когнитивных функциях146.
Подведем итог: окситоцин и tDCS кажутся безопасными и хорошо переносимыми потенциальными дополненими к психосоциальным вмешательствам, хотя еще предстоит определить, как применять их оптимально (например, какую дозировку использовать147) для усиления эффекта социальной когнитивной тренировки.

ПОСЛЕДНИЕ ДОСТИЖЕНИЯ И БУДУЩИЕ НАПРАВЛЕНИЯ ДЛЯ ИССЛЕДОВАНИЯ КОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ ПРИ ШИЗОФРЕНИИ

В этом разделе мы рассмотрим то, что находится на горизонте исследований когнитивных функций при шизофрении. Темы выборочные, и мы могли бы предпочесть другие. В первой части мы обсуждаем направления исследований, которые расширяются и уже имеют достаточно большую базу данных для их поддержки. Во второй – мы обсуждаем области, которые только начинают развиваться, но могут существенно изменить наше понимание когнитивных функций при шизофрении.

Последние области с возрастающим интересом. Связь мотивации с когнициями 
Наблюдается значительный исследовательский интерес в том, как когнитивные процессы взаимодействуют с нарушениями в мотивации и эмоциях при шизофрении. Трансляционные исследования, основанные на развитии аффективной нейробиологии, были сосредоточены на том, как нарушения в обработке информации, связанной с вознаграждением, соотносятся с уменьшением вовлеченности в поведение, направленное на достижение цели. Большая часть этой работы основывается на последовательном обнаружении того, что немедленные гедонистические ответы на полезные или приятные стимулы при шизофрении в значительной степени не повреждены148-150, что указывает на то, что мотивационные нарушения являются не просто отражением сниженной способности испытывать удовольствие. Вместо этого люди с шизофренией, похоже, испытывают трудности с использованием информации, связанной с вознаграждением, для адаптивного руководства будущим поведением. Это привело к тому, что исследователи шизофрении разработали и протестировали многокомпонентные модели вычислительных процессов, посредством которых информация, связанная с вознаграждением, преобразуется в продуктивную целенаправленную деятельность 151,152.
Люди с шизофренией обнаруживают нарушения в нескольких подкомпонентах обработки вознаграждений, которые включают применение когнитивных операций для поощряющих стимулов. К ним относятся нарушения в долговременной памяти для полезного/приятного опыта153,154, обработка обучения и прогнозирования ошибок155-157, представление и поддержание значения вознаграждения в оперативной памяти158, принятие решений относительно затрат на получение награды159 и ожидание/предчувствие будущей награды160,161. Нарушения в этих областях часто (хотя и не всегда) связаны с клиническими проявлениями мотивационных негативных симптомов (например, ангедония, асоциальность).
Недавние исследования в этом направлении выявили нарушения на стыке эмоций и процессов когнитивного контроля. Например, в отличие от здоровых людей, при шизофрении поощрительные стимулы не повышают работоспособность и не связаны с нейронной активацией (в частности, дорсолатеральной префронтальной коры) при выполнении заданий на когнитивный контроль162-164, это явление описано как нарушенный «когнитивный контроль мотивации». Эта неспособность активизировать когнитивный контроль, требующийся для формулировки и выполнения целенаправленных действий, также связан с негативными мотивационными симптомами.
Вклад нарушений когнитивного контроля при шизофрении также распространяется и на обработку негативных эмоциональных стимулов. Например, люди с шизофренией проявляют сниженную способность подавлять, используя стратегии эмоциональной регуляции, такие как когнитивная переоценка или направленное внимание, ответ на неприятные раздражители165-167. Кроме того, они демонстрируют ослабленную способность соответствующим образом модулировать или отфильтровывать отрицательные раздражители во время выполнения задач, включающих когнитивный контроль (например, оперативная память, внимание)168,169. Опять же, эти нарушения контроля часто, но не всегда, были связаны с негативными симптомами или плохим функционированием.
В целом появляется все больше свидетельств широко распространенной дезинтеграции между когнитивными и мотивационными/эмоциональными процессами при шизофрении, что, по-видимому, имеет важные клинические и функциональные последствия.

Неблагоприятные воздействия в детстве и когнитивные функции 

Неблагоприятные воздействия в детстве, такие как физическое и/или эмоциональное пренебрежение/насилие, бедность, недоедание, травматический опыт, могут иметь длительные негативные последствия. Это влияет на развитие мозга таким образом, что у людей появляются как структурные170,171 так и функциональные172 церебральные нарушения во взрослом возрасте. Поскольку неблагоприятные обстоятельства в детстве также связаны с повышением риска развития тяжелых психических заболеваний, включая шизофрению173,174, возникло предположение, что такие обстоятельства могут вносить определенный вклад в особенности расстройств, включая и когнитивные нарушения.
В нескольких исследованиях изучалось влияние неблагоприятных ситуаций в детском возрасте на когнитивные способности при шизофрении, в первую очередь на несоциальные когниции, и результаты были противоречивые. Последний метаанализ показал небольшой эффект детского неблагополучия на когнитивные функции при шизофрении, и этот эффект был значимо меньше, чем в контрольной группе175. Однако в этом метаанализе рассматривались только исследования несоциальных когниций и не рассматривалось, как различные виды неблагоприятных воздействий и время этих явлений (например, пренебрежение и травма или раннее и позднее детство) могут повлиять на когнитивные функции при шизофрении. Примечательно, что выводы из недавних исследований показывают, что социальные когнитивные нарушения в большей степени связаны с пренебрежением, чем другими видами невзгод176,177.
Дальнейшие механизмы, через которые неблагоприятные события детства могут влиять на когнитивные функции при шизофрении (например, нейровоспаление, нейронные изменения), или любые факторы, которые могут модулировать этот механизм (например, пол, генетические или эпигенетические процессы), остаются в основном неизвестными178-180.

Метакогниции 

Метакогниции получили заметный интерес как в клинических, так и терапевтических исследованиях шизофрении. Поскольку этот термин впервые был использован в контексте психоза в 1980-х годах, для описания мыслей о собственных мыслях в модели формирования психотических симптомов181,182 определения метакогниций значительно различаются, причем некоторые из них довольно сильно. 
В качестве примера широкого определения, Lysaker и соавт.183,184 предположили, что метакогниции относятся к ряду видов деятельности, начиная от дискретных (т.е. создание идеи о конкретной мысли или эмоции) до высокосинтетических (т.е. формирование из отдельных мыслей сложных представлений о себе и других). С этой точки зрения, метакогниции позволяют людям «получить доступ к чувству себя (и других), которое является многогранным и многомерным, и в то же время позволяют этому чувству себя и других изменяться ответственно и адаптивно при изменении контекста»183.
Десятки исследований в настоящее время документируют нарушения в метакогнициях у лиц с шизофренией, или находящихся в риске развития, с использованием дискретного (основанного, главным образом, на самозаполняемых опросниках) или обширного (основанного, в первую очередь, на клинических описаниях) определения183,185,186. Кроме того, индексы метакогнитивных нарушений показывают связи с широким спектром клинических особенностей, включая позитивные, негативные симптомы и явления дезорганизации, социальные и несоциальные когниции, мотивации, самопонимание, инсайт и функциональные исходы183,185,187,188.
Наличие разных определений метакогниций создает сложности для обобщения результатов исследований в этой области. Например, более широкие определения метакогниций, по-видимому, в значительной степени совпадают с другими областями, рассматриваемыми в настоящей статье, включая аспекты социальных когниций (например, ментализация, эмпатия) и несоциальных когниций (например, когнитивный контроль, мониторинг производительности). Хотя можно утверждать, что это отдельные конструкции189,190, о степени совпадения между ними можно поспорить.
Аналогичным образом в настоящее время существует по крайней мере четыре различных метода психотерапии при шизофрении, каждый из которых включает термин «метакогниции» в своих названиях191, так же как метакогнитивно-ориентированная когнитивная реабилитация и тренинг социальных навыков192,193. Тем не менее, эти программы выглядят скорее разными. Действительно, это привело к дискуссии в литературе о шизофрении о том, что представляет собой «истинное» метакогнитивное лечение184,194,195. Следовательно, остаются фундаментальные вопросы о масштабах и границах этой конструкции и о том, как ее можно наиболее продуктивно отличить от других областей исследований шизофрении.

Зарождающиеся области с потенциальным вкладом

Нейровоспаление и когнитивные функции 
Накопленные данные свидетельствуют о наличии аномалий иммунной системы при шизофрении. Например, эпидемиологические исследования выявили связь между материнской инфекцией во время беременности и повышенным риском развития шизофрении196,197. Кроме того, метаанализ показал связь между шизофренией и аутоимунными расстройствами198. Последние данные генетических исследований указывают на то, что связанные с шизофренией локусы включают несколько генов, вовлеченных в иммунную систему199. У пациентов выявляются повышенные уровни воспалительных маркеров в периферической крови200 и усиление активации центральной иммунной системы201.
Пока только несколько исследований изучили связи между воспалением и когнитивными нарушениями при шизофрении. Большинство из них было сосредоточено на периферических маркерах воспаления, и результаты были неоднозначными. Например, пациенты с повышенными уровнями маркеров периферического воспаления показали худшие когнитивные способности, чем пациенты с более низкими уровнями воспаления202. Изучение пациентов с первым эпизодом психоза обнаружило, что более высокие уровни воспаления были связаны с более сильными когнитивными нарушениями203, в то время как другое исследование показало противоположную картину204.
Связи между воспалением и когнициями могут отличаться в зависимости от подгруппы пациентов. Например, воспаление было связано с когнитивными нарушениями только у пациентов, которые не употребляли запрещенные вещества или алкоголь205, или только когда пациенты испытывали острые психотические симптомы206.
Таким образом, в то время как ограниченное число исследований, как правило, поддерживает идею о том, что воспаление связано с когнитивными нарушениями при шизофрении, характер и сила этой связи до сих пор неясны.

Компьютерное моделирование когнитивных процессов 

Вычислительная психиатрия является новой областью, в которой используются междисциплинарные инструменты вычислительной нейробиологии, включая алгоритмы машинного обучения, для решения сложных задач, таких как классификация подгрупп и характеристика когнитивных нарушений207-209.
Вычислительная психиатрия включает в себя как подходы, основанные на данных, так и основанные на теориях. Подходы, основанные на данных, до сих пор не были направлены на исследование когнитивных нарушений. Подходы, основанные на теории, используют математические модели, чтобы на глубоком уровне понять когнитивные нарушения при шизофрении. Например, одна биофизическая модель, ориентированная на корковые микропути и нарушение рабочей памяти при шизофрении210,211, предполагает, что нарушается баланс возбуждения-торможения вследствие нарушения глутаматергической передачи сигналов, что может объяснить дефициты в оперативной памяти. В другой модели предполагается, что снижение ГАМК-ергической активности в зрительной коре и нарушение связи между боковым ядром и латеральным коленчатым телом ведут при шизофрении к нарушениям зрительного восприятия212. Еще один подход сосредоточен на процессах, являющихся производными из конкретных нейронных вычислительных процессов (например, обучение с подкреплением) для изучения скрытых процессов, которые могут способствовать ухудшению производительности пациентов во время заданий на обучение с подкреплением156,213. Наконец, прогнозирующее кодирование (основанное на байесовских выводах) представляет собой нейровычислительный процесс, который может помочь объяснить нарушения восприятия у пациентов с шизофренией (например, MMN, восприятие движения)214,215.
Вычислительная психиатрия является новой областью, которая может дать ценную информацию о базовых механизмах когнитивных нарушений при шизофрении.

Когниции и дистанционные цифровые технологии 

В настоящее время существует значительный интерес к удаленному проведению когнитивных оценок на мобильных устройствах. Однако преимущества такого типа оценки неясны. Не было установлено, что частые, очень краткие когнитивные оценки с неопределенной достоверностью более ценны, чем более редкие и длительные оценки с известной достоверностью. Кроме того, в нахождении тестировщика в одном помещении с участником есть преимущества в виде наблюдения за концентрацией и усилиями тестируемого на выполнении задания, что невозможно при удаленной оценке. С другой стороны, преимущества могли бы быть в случае, когда участники проходят тесты со своего домашнего компьютера (не со смартфона), тогда параметры тестирования и визуальные стимулы могут приблизительно соответствовать лабораторным условиям. Такое расположение позволяет избавить участника от необходимости посещения лаборатории, в то же время оно не позволяет контролировать степень участия в тестах.
Важно не забывать об отличиях между двумя способами получения информации: активным и пассивным. Это отличие не было актуально до появления смартфонов. Активный сбор данных – это все, что предполагает преднамеренные ответы со стороны участника, такие как заполнение экологического опроса о том, что они делают или как они себя чувствуют. 
С другой стороны, пассивный сбор данных не требует действий со стороны участников. Он включает в себя использование глобальной системы позиционирования (GPS), чтобы оценить количество мест или расстояние, пройденное участниками216,217. Возможность сбора пассивных данных в течение длительных периодов времени и без каких-либо усилий со стороны субъектов открывает новый мир информации, полученной из больших данных (big data)218. Возможно, что когнитивно значимые показатели могут быть получены путем пассивного сбора данных, но это еще предстоит продемонстрировать.

Организация нейрональной сети мозга

Как уже упоминалось выше, исследования от отдельных областей мозга сместили свой фокус на нейрональные связи, что соответствует одной из наиболее влиятельных теорий патофизиологии шизофрении – теории нарушения соединений нейронов219,220. Согласно этой теории, некоторые признаки шизофрении, в том числе проблемы в социальном функционировании, возникают из-за проблем в нейронных связях.
До недавнего времени эта область была ограничена инструментами по исследованию нейрональных связей в виде функциональной нейровизуализации и подавляющая часть работ исследовала связи между парами областей мозга. Одним из ключевых событий был переход от традиционного (источникоснованного) подхода к нейронным связям к графоснованным методам исследования организации нейрональных сетей мозга221. Теория графов предоставляет мощные количественные инструменты для анализа нейрональных сетей мозга и их организации. Она может характеризовать структуру сети, определяя локальные вклады отдельных узлов и соединений, а также глобальную способность сети интегрировать информацию222.
Исследования шизофрении с применением теории графов пока что дали смешанные результаты223,224, возможно, потому что некоторые исследования использовали состояние покоя и других задач на основе визуализации. Тем не менее эти подходы имеют огромный потенциал для понимания психиатрических состояний. Вполне вероятно, что шизофрения, как и другие большие психические заболевания, связана со специфичными и особыми нарушениями нейрональных связей225.

ВЫВОДЫ

Прорывы, постепенные шаги и разочарование
Если мы посмотрим на события последних 5-10 лет, то создается впечатление, что большинство достижений было постепенными шагами к лучшему пониманию природы и значения когнитивных функций при шизофрении. Некоторые из этих шагов стали возможными благодаря достижениям в смежных областях науки, таких как нейровизуализация, социология, нейробиология, методы больших данных или нейрофармакология. Кроме того, многие из достижений отражают недавнюю эмпирическую зрелость, в которой метаанализы были использованы для обнаружения сигналов путем объединения большого количества исследований, или были созданы многоцентровые консорциумы для исследования большого количества субъектов с подробными оценками и фенотипированием.
Помимо неизбежного продвижения вперед с постепенными шагами некоторые области, связанные с когнитивными функциями при шизофрении, в последние годы, казалось, сделали большие скачки. На наш субъективный взгляд, список таких примеров будет включать значительные достижения в методах нейровизуализации, таких как методы нейрональных связей и анализ нейронных сетей, высокоинформативное моделирование путей от мозговых процессов к интеграции в общество и повседневного функционирования, а также быстрое включение методов и концепций из социальной и эмоциональной нейронаук.
В отличие от этих областей впечатляющего воздействия, мы отмечаем одну область разочарования. У нас до сих пор нет мощных методов улучшения когнитивных функций при шизофрении. Разработки в области нефармакологических методов впечатляют, но они не являются надежным обобщением для функционально значимых улучшений. Что касается новых лекарств, то значительный энтузиазм в исследованиях на ранней фазе не был реализован в более крупных и широких исследованиях III фазы. Кажется, что значимые улучшения когнитивных функций при шизофрении близки, однако все так же неуловимы.

Выделение подгрупп и диагностика шизофрении

Национальный институт психического здоровья США запустил Проект по разработке Критериев предметной области исследования (Research Domain Criteria – RDoC), который задает провокационный вопрос, будут ли специфические психиатрические диагнозы, такие как шизофрения, соответствовать нашим быстро растущим знаниям в области нейронаук226,227. 
В результате этого акцента многие исследования и некоторые многоцентровые консорциумы в настоящее время набирают участников по различным психотическим расстройствам, а не только по шизофрении для решения ключевых научных вопросов. Например, Консорциум по промежуточным фенотипам биполярного расстройства и шизофрении (Bipolar and Schizophrenia Network for Intermediate Phenotypes Consortium) предложил биотипы, основанные на когнитивном функционировании, которые можно сравнить с точки зрения их внешней валидности с существующими диагностическими классификациями228,229. Таким же образом Консорциум по генетике эндофенотипов при шизофрении (Consortium on the Genetics of Endophenotypes in Schizophrenia) внимательно изучил генетические влияния на широкий спектр когнитивных эндофенотипов для шизофрении, тем самым обеспечив путь к выявлению генетических подгрупп пациентов или выделения генетической архитектуры расстройства230,231.
Возможно, лучшее понимание мозговых основ когнитивных, эмоциональных и мотивационных областей приведет к реорганизации диагностических групп. Если это так, шизофрения может перестать существовать как отдельное расстройство и будет объединена с другими типами психозов или разделена на биологически валидизированные подтипы. Хотя мы и можем спекулировать на таких долгосрочных возможностях, факт остается фактом: шизофрения не исчезнет в качестве диагноза в ближайшее время. Пока шизофрения является диагнозом, ключевой вопрос будет заключаться в том, могут ли когнитивные нарушения быть частью диагноза. Эти изменения были очень близки к реализации в DSM-5, в котором когниции предлагались как одна из дименсий. Позже, в процессе пересмотра, когниции были перенесены из основной части руководства в раздел 3, означающий, что для включения нужны дополнительные исследования.
В МКБ-11 дело обстоит иначе, там когнитивные нарушения входят в список квалификаторов шизофрении232. Это означает, что они будут оценены после кодирования диагноза наряду с другими ключевыми признаками болезни, такими как позитивные, негативные и депрессивные симптомы. Когнитивные функции были выделены как классификатор, потому что они влияют на прогноз и план лечения болезни. Основанием для включения является то, что знания об уровне когнитивного функционирования помогут клиницистам и семьям пациентов предвидеть степень проблем и успехов пациентов на работе, в школе, в общественном функционировании или реабилитации.
Этот шаг означает, что впервые врачам по всему миру будет предложено заметить, оценить и записать когнитивный статус больных шизофренией в рамках рутинной диагностики.

DOI: 10.1002/wps.20624
Список исп. литературыСкрыть список
1. Bleuler E. Dementia praecox, oder Gruppe der Schizophrenien. Leipzig: Deuticke, 1911.
2. Jaspers K. Allgemeine Psychopathologie. Berlin: Springer, 1913.
3. Kraepelin E. Psychiatrie: Ein Lehrbuch fur Studierende und Arzte, 8th ed Leipzig: Barth, 1913.
4. Zubin J. Symposium on statistics for the clinician. J Clin Psychol 1950;6:1-6.
5. Zubin J, Spring B. Vulnerability: a new view of schizophrenia. J Abnorm Psychol 1977;86: 103-26.858828
6. Shakow D. Segmental set. Arch Gen Psychiatry 1962;6:1-17.13911157
7. Johnstone EC, Crow TJ, Frith CD et al. Cerebral ventricular size and cognitive impairment in chronic schizophrenia. Lancet 1976;2:924-6.62160
8. Weinberger DR, Torrey EF, Neophytides AN et al. Lateral cerebral ventricular enlargement in chronic schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1979;36:735-9.36863
9. Berman KF, Zec RF, Weinberger DR. Physiologic dysfunction of dorsolateral prefrontal cortex in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1986;43:126-35.2868701
10. Green MF. What are the functional consequences of neurocognitive deficits in schizophrenia? Am J Psychiatry 1996;153:321-30.8610818
11. Green MF, Kern RS, Braff DL et al. Neurocognitive deficits and functional outcome in schizophrenia: are we measuring the “right stuff”? Schizophr Bull 2000;26:119-36.10755673
12. Green MF, Kern RS, Heaton RK. Longitudinal studies of cognition and functional outcome in schizophrenia: implications for MATRICS. Schizophr Res 2004;72:41-51.15531406
13. Goldberg TE, Greenberg RD, Griffin SJ et al. The effect of clozapine on cognition and psychiatric symptoms in patients with schizophrenia. Br J Psychiatry 1993;162:43-8.842
5138
14. Green MF, Marder SR, Glynn SM et al. The neurocognitive effects of low-dose haloperidol: a two-year comparison with risperidone. Biol Psychiatry 2002;51:972-8.12062881
15. Green MF. Cognitive remediation in schizophrenia: is it time yet? Am J Psychiatry 1993;150:178-87.8422068
16. Harvey PD, Keefe RSE. Studies of the cognitive change in patients with schizophrenia following novel antipsychotic treatment. Am J Psychiatry 2001;158:176-84.11156796
17. Nuechterlein KH, Dawson ME. Information processing and attentional functioning in the developmental course of schizophrenia disorders. Schizophr Bull 1984;10:160-203.6729409
18. Nuechterlein KH, Barch DM, Gold JM et al. Identification of separable cognitive factors in schizophrenia. Schizophr Res 2004;72:29-39.15531405
19. Javitt DC, Freedman R. Sensory processing dysfunction in the personal experience and neuronal machinery of schizophrenia. Am J Psychiatry 2015;172:17-31.25553496
20. Adolphs R. Social cognition and the human brain. Trends Cogn Sci 1999;3:469-79.10562726
21. Green MF, Olivier B, Crawley JN et al. Social cognition in schizophrenia: recommendations from the MATRICS New Approaches Conference. Schizophr Bull 2005;31:882-7.16135561
22. Green MF, Penn DL, Bentall R et al. Social cognition in schizophrenia: an NIMH workshop on definitions, assessment, and research opportunities. Schizophr Bull 2008;34:1211-20.18184635
23. Ochsner KN. The social-emotional processing stream: five core constructs and their translational potential for schizophrenia and beyond. Biol Psychiatry 2008;64:48-61.18549876
24. Nuechterlein KH, Robbins TW, Einat H. Distinguishing separable domains of cognition in human and animal studies: what separations are optimal for targeting interventions? A summary of recommendations from breakout group 2 at the measurement and treatment research to improve cognition in schizophrenia new approaches conference. Schizophr Bull 2005;31:870-4.16150960
25. Mesholam-Gately RI, Giuliano AJ, Goff KP et al. Neurocognition in first-episode schizophrenia: a meta-analytic review. Neuropsychology 2009;23:315-36.19413446
26. Heinrichs RW, Zakzanis KK. Neurocognitive deficit in schizophrenia: a quantitative review of the evidence. Neuropsychology 1998;12:426-45.9673998
27. Gold JM. Cognitive deficits as treatment targets in schizophrenia. Schizophr Res 2004;72:21-8.15531404
28. Seidman LJ, Mirsky AF. Evolving notions of schizophrenia as a developmental neurocognitive disorder. J Int Neuropsychol Soc 2017;23:881-92.29198285
29. Bora E, Lin A, Wood SJ et al. Cognitive deficits in youth with familial and clinical high risk to psychosis: a systematic review and meta-analysis. Acta Psychiatr Scand 2014;130:1-15.24611632
30. Savla GN, Vella L, Armstrong CC et al. Deficits in domains of social cognition in schizophrenia: a meta-analysis of the empirical evidence. Schizophr Bull 2013;39:979-92.22949733
31. Healey KM, Bartholomeusz CF, Penn DL. Deficits in social cognition in first episode psychosis: a review of the literature. Clin Psychol Rev 2016;50:108-37.27771557
32. McCleery A, Horan WP, Green MF. Social cognition during the early phase of schizophrenia In: P Lysaker, G Dimaggio, M Brune (eds). Metacognition and social cognition in schizophrenia. New York: Elsevier, 2014:
9-57.
33. Lee TY, Hong SB, Shin NY et al. Social cognitive functioning in prodromal psychosis: a meta-analysis. Schizophr Res 2015;164:28-34.25749019
34. Javitt DC. When doors of perception close: bottom-up models of disrupted cognition in schizophrenia. Annu Rev Clin Psychol 2009;5:249-75.19327031
35. Green MF, Lee J, Wynn JK et al. Visual masking in schizophrenia: overview and theoretical implications. Schizophr Bull 2011;37:700-8.21606322
36. Green MF, Nuechterlein KH, Mintz J. Backward masking in schizophrenia and mania: specifying a mechanism. Arch Gen Psychiatry 1994;51:939-44.7979881
37. Butler PB, Schechter I, Zemon V et al. Dysfunction of early-stage visual processing in schizophrenia. Am J Psychiatry 2001;158: 1126-33.11431235
38. Rund BR. Backward-masking performance in chronic and nonchronic schizophrenics, affectively disturbed patients, and normal control subjects. J Abnorm Psychol 1993;102:74-81.8436702
39. Sergi MJ, Rassovsky Y, Nuechterlein KH et al. Social perception as a mediator of the influence of early visual processing on functional status in schizophrenia. Am J Psychiatry 2006;163:448-54.16513866
40. Bedwell JS, Rassovsky Y, Orem DM et al. The backward masking red light effect in schizophrenia: relationship to clinical features and neurocognitive performance.
J Abnorm Psychol 2011;120:490-6.212 80929
41. Leitman DI, Sehatpour P, Higgins BA et al. Sensory deficits and distributed hierarchical dysfunction in schizophrenia. Am J Psychiatry 2010;167:818-27.20478875
42. Umbricht DS, Bates JA, Lieberman JA et al. Electrophysiological indices of automatic and controlled auditory information processing in first-episode, recent-onset and chronic schizophrenia. Biol Psychiatry 2006;59:762-72.16497277
43. Erickson MA, Ruffle A, Gold JM. A meta-analysis of mismatch negativity in schizophrenia: from clinical risk to disease specificity and progression. Biol Psychiatry 2016;79:980-7.26444073
44. Naatanen R, Jiang D, Lavikainen J et al. Event-related potentials reveal a memory trace for temporal features. Neuroreport 1993;5:310-2.8298095
45. Kawakubo Y, Kasai K, Kudo N et al. Phonetic mismatch negativity predicts verbal memory deficits in schizophrenia. Neuroreport 2006;17:1043-6.16791100
46. Wynn JK, Sugar C, Horan WP et al. Mismatch negativity, social cognition, and functioning in schizophrenia patients. Biol Psychiatry 2010;67:940-7.20074704
47. Light GA, Braff DL. Mismatch negativity deficits are associated with poor functioning in schizophrenia patients. Arch Gen Psychiatry 2005;62:127-36.15699289
48. Light GA, Swerdlow NR, Braff DL. Preattentive sensory processing as indexed by the MMN and P3a brain responses is associated with cognitive and psychosocial functioning in healthy adults. J Cogn Neurosci 2007;19:1624-32.18271737
49. Heaton R, Paulsen JS, McAdams LA et al. Neuropsychological deficits in schizophrenics: relationship to age, chronicity, and dementia. Arch Gen Psychiatry 1994;51: 469-76.8192549
50. Kazui H, Yoshida T, Takaya M et al. Different characteristics of cognitive impairment in elderly schizophrenia and Alzheimer’s disease in the mild cognitive impairment stage. Dement Geriatr Cogn Dis Extra 2011;1:20-30.22163230
51. Trotta A, Murray RM, MacCabe JH. Do premorbid and post-onset cognitive functioning differ between schizophrenia and bipolar disorder? A systematic review and meta-analysis. Psychol Med 2015;45:381-94.25065268
52. Bora E, Pantelis C. Meta-analysis of cognitive impairment in first-episode bipolar disorder: comparison with first-episode schizophrenia and healthy controls. Schizophr Bull 2015;41:1095-104.25616505
53. Bora E, Pantelis C. Social cognition in schizophrenia in comparison to bipolar disorder: a meta-analysis. Schizophr Res 2016;175:72-8.27117677
54. Bora E, Yucel M, Pantelis C. Cognitive impairment in affective psychoses: a meta-analysis. Schizophr Bull 2010;36:112-25.19767349
55. Sasson NJ, Pinkham AE, Weittenhiller LP et al. Context effects on facial affect recognition in schizophrenia and autism: behavioral and eye-tracking evidence. Schizophr Bull 2016;42:675-83.26645375
56. Eack SM, Wojtalik JA, Keshavan MS et al. Social-cognitive brain function and connectivity during visual perspective-taking in autism and schizophrenia. Schizophr Res 2017;183:102-9.28291690
57. Tobe RH, Corcoran CM, Breland M et al. Differential profiles in auditory social cognition deficits between adults with autism and schizophrenia spectrum disorders: a preliminary analysis. J Psychiatr Res 2016;79:21-7.27131617
58. Martinez G, Alexandre C, Mam-Lam-Fook C et al. Phenotypic continuum between autism and schizophrenia: evidence from the Movie for the Assessment of Social Cognition (MASC). Schizophr Res 2017;185:161-6.28089135
59. Zheng W, Zhang QE, Cai DB et al. Neurocognitive dysfunction in subjects at clinical high risk for psychosis: a meta-analysis. J Psychiatr Res 2018;103:38-45.29772485
60. Bora E, Murray RM. Meta-analysis of cognitive deficits in ultra-high risk to psychosis and first-episode psychosis: do the cognitive deficits progress over, or after, the onset of psychosis? Schizophr Bull 2014;40:744-55.23770934
61. Bora E, Yucel M, Pantelis C. Cognitive functioning in schizophrenia, schizoaffective disorder and affective psychoses: meta-analytic study. Br J Psychiatry 2009;195:475-82. 19949193
62. De Herdt A, Wampers M, Vancampfort D et al. Neurocognition in clinical high risk young adults who did or did not convert to a first schizophrenic psychosis: a meta-analysis. Schizophr Res 2013;149:48-55. 23830855
63. Rund BR, Barder HE, Evensen J et al. Neurocognition and duration of psychosis: a 10-year follow-up of first-episode patients. Schizophr Bull 2016;42:87-95.26101305
64. McCleery A, Lee J, Fiske AP et al. Longitudinal stability of social cognition in schizophrenia: a 5-year follow-up of social perception and emotion processing. Schizophr Res 2016;176:467-72.27443808
65. Friedman JI, Harvey PD, Coleman T et al. Six-year follow-up study of cognitive and functional status across the lifespan in schizophrenia: a comparison with Alzheimer’s disease and normal aging. Am J Psychiatry 2001;158:1441-8.11532729
66. Thompson WK, Savla GN, Vahia IV et al. Characterizing trajectories of cognitive functioning in older adults with schizophrenia: does method matter? Schizophr Res 2013;143:90-6.23218560
67. Crow TJ, Done DJ, Sacker A. Childhood precursors of psychosis as clues to its evolutionary origins. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1995;245:61-9.7654790
68. Jones P, Rodgers B, Murray R et al. Child development risk factors for adult schizophrenia in the British 1946 birth cohort. Lancet 1994;344:1398-402.7968076
69. Reichenberg A, Caspi A, Harrington H et al. Static and dynamic cognitive deficits in childhood preceding adult schizophrenia: a 30-year study. Am J Psychiatry 2010;167:160-9.20048021
70. MacCabe JH, Wicks S, Lofving S et al. Decline in cognitive performance between ages 13 and 18 years and the risk for psychosis in adulthood: a Swedish longitudinal cohort study in males. JAMA Psychiatry 2013;70:261-70.23325066
71. Hahn B, Robinson BM, Leonard CJ et al. Posterior parietal cortex dysfunction Is central to working memory storage and broad cognitive deficits in schizophrenia. J Neurosci 2018;38:8378-87.30104335
72. Barch DM, Csernansky JG. Abnormal parietal cortex activation during working memory in schizophrenia: verbal phonological coding disturbances versus domain-general executive dysfunction. Am J Psychiatry 2007;164:1090-8.17606661
73. Driesen NR, Leung HC, Calhoun VD et al. Impairment of working memory maintenance and response in schizophrenia: functional magnetic resonance imaging evidence. Biol Psychiatry 2008;64:1026-34.18823
880
74. Van Snellenberg JX, Torres IJ, Thornton AE. Functional neuroimaging of working memory in schizophrenia: task performance as a moderating variable. Neuropsychology 2006;20:497-510.16938013
75. Lee J, Folley BS, Gore J et al. Origins of spatial working memory deficits in schizophrenia: an event-related fMRI and near-infrared spectroscopy study. PLoS One 2008;3: e1760.18335036
76. Ragland JD, Laird AR, Ranganath C et al. Prefrontal activation deficits during episodic memory in schizophrenia. Am J Psychiatry 2009;166:863-74.19411370
77. Ragland JD, Ranganath C, Harms MP et al. Functional and neuroanatomic specificity of episodic memory dysfunction in schizophrenia: a functional magnetic resonance imaging study of the relational and item-specific encoding task. JAMA Psychiatry 2015; 72:909-16.26200928
78. Green MF, Glahn D, Engel SA et al. Regional brain activity associated with visual backward masking. J Cogn Neurosci 2005;17:13-23.15701236
79. Silverstein SM, Harms MP, Carter CS et al. Cortical contributions to impaired contour integration in schizophrenia. Neuropsychologia 2015;75:469-80.26160288
80. Glahn DC, Ragland JD, Abramoff A et al. Beyond hypofrontality: a quantitative meta-analysis of functional neuroimaging studies of working memory in schizophrenia. Hum Brain Mapp 2005;25:60-9.15846819
81. Karlsgodt KH, Sanz J, van Erp TG et al. Re-evaluating dorsolateral prefrontal cortex activation during working memory in schizophrenia. Schizophr Res 2009;108:143-50.19196494
82. Haut KM, van Erp TG, Knowlton B et al. Contributions of feature binding during encoding and functional connectivity of the medial temporal lobe structures to episodic memory deficits across the prodromal and first-episode phases of schizophrenia. Clin Psychol Sci 2015;3:159-74.25750836
83. Taylor SF, Kang J, Brege IS et al. Meta-analysis of functional neuroimaging studies of emotion perception and experience in schizophrenia. Biol Psychiatry 2012;71:136-45.21993193
84. Li H, Chan RC, McAlonan GM et al. Facial emotion processing in schizophrenia: a meta-analysis of functional neuroimaging data. Schizophr Bull 2010;36:1029-39.19336391
85. Kronbichler L, Tschernegg M, Martin AI et al. Abnormal brain activation during theory of mind tasks in schizophrenia: a meta-analysis. Schizophr Bull 2017;43:1240-50.28575475
86. Decety J, Jackson PL. The functional architecture of human empathy. Behav Cogn Neurosci Rev 2004;3:71-100.15537986
87. Singer T, Lamm C. The social neuroscience of empathy. Ann NY Acad Sci 2009; 1156:81-96.19338504
88. Shamay-Tsoory SG. The neural bases for empathy. Neuroscientist 2011;17:18-24.21071616
89. Harvey PO, Zaki J, Lee J et al. Neural substrates of empathic accuracy in people with schizophrenia. Schizophr Bull 2013;39:617-28.22451493
90. Smith MJ, Schroeder MP, Abram SV et al. Alterations in brain activation during cognitive empathy are related to social functioning in schizophrenia. Schizophr Bull 2015; 41:211-22.24583906
91. Horan WP, Jimenez AM, Lee J et al. Pain empathy in schizophrenia: an fMRI study. Soc Cogn Affect Neurosci 2016;11:783-92.26746181
92. Vistoli D, Lavoie MA, Sutliff S et al. Functional MRI examination of empathy for pain in people with schizophrenia reveals abnormal activation related to cognitive perspective-taking but typical activation linked to affective sharing. J Psychiatry Neurosci 2017;42:262-72.28556774
93. Deserno L, Sterzer P, Wustenberg T et al. Reduced prefrontal-parietal effective connectivity and working memory deficits in schizophrenia. J Neurosci 2012;32:12-20.22219266
94. Quide Y, Morris RW, Shepherd AM et al. Task-related fronto-striatal functional connectivity during working memory performance in schizophrenia. Schizophr Res 2013;150:468-75.24016726
95. Eryilmaz H, Tanner AS, Ho NF et al. Disrupted working memory circuitry in schizophrenia: disentangling fMRI markers of core pathology vs other aspects of impaired performance. Neuropsychopharmacology 2016; 41:2411-20.27103065
96. Yoon JH, Minzenberg MJ, Raouf S et al. Impaired prefrontal-basal ganglia functional connectivity and substantia nigra hyperactivity in schizophrenia. Biol Psychiatry 2013;74:122-9.23290498
97. Hutcheson NL, Sreenivasan KR, Deshpande G et al. Effective connectivity during episodic memory retrieval in schizophrenia participants before and after antipsychotic medication. Hum Brain Mapp 2015;36:1442-57.25504918
98. Ray KL, Lesh TA, Howell AM et al. Functional network changes and cognitive control in schizophrenia. Neuroimage Clin 2017; 15:161-70.28529872
99. Cao H, Bertolino A, Walter H et al. Altered functional subnetwork during emotional face processing: a potential intermediate phenotype for schizophrenia. JAMA Psychiatry 2016;73:598-605.27145286
100. Bjorkquist OA, Olsen EK, Nelson BD et al. Altered amygdala-prefrontal connectivity during emotion perception in schizophrenia. Schizophr Res 2016;175:35-41.27083779
101. Bitsch F, Berger P, Nagels A et al. Impaired right temporoparietal junction-hippocampus connectivity in schizophrenia and its relevance for generating representations of other minds. Schizophr Bull (in press).
102. Braslow J. Mental ills and bodily cures: psychiatric treatment in the first half of the twentieth century. Berkeley: University of California Press, 1997.
103. Hegarty JD, Baldessarini RJ, Tohen M et al. One hundred years of schizophrenia: a meta-analysis of the outcome literature. Am J Psychiatry 1994;151:1409-16.8092334
104. Jaaskelainen E, Juola P, Hirvonen N et al. A systematic review and meta-analysis of recovery in schizophrenia. Schizophr Bull 2013;39:1296-306.23172003
105. Green M, Walker E. Susceptibility to backward masking in schizophrenic patients with positive and negative symptoms. Am J Psychiatry 1984;141:1273-5.6486266
106. Carrion RE, Goldberg TE, McLaughlin D et al. Impact of neurocognition on social and role functioning in individuals at clinical high risk for psychosis. Am J Psychiatry 2011;168:806-13.21536691
107. Horan WP, Green MF, DeGroot M et al. Social cognition in schizophrenia, Part 2: 12-month stability and prediction of functional outcome in first-episode patients. Schizophr Bull 2012;38:865-72.21382881
108. Gold JM, Goldberg RW, McNary SW et al. Cognitive correlates of job tenure among patients with severe mental illness. Am J Psychiatry 2002;159:1395-401.12153834
109. Robinson DG, Woerner MG, McMeniman M et al. Symptomatic and functional recovery from a first episode of schizophrenia or schizoaffective disorder. Am J Psychiatry 2004;161:473-9.14992973
110. Stirling J, White C, Lewis S et al. Neurocognitive function and outcome in first-episode schizophrenia: a 10-year follow-up of an epidemiological cohort. Schizophr Res 2003;65:75-86.14630300
111. Friedman JI, Harvey PD, McGurk SR et al. Correlates of change in functional status of institutionalized geriatric schizophrenic patients: focus on medical comorbidity. Am J Psychiatry 2002;159:1388-94.12153833
112. Couture SM, Penn DL, Roberts DL. The functional significance of social cognition in schizophrenia: a review. Schizophr Bull 2006;32(Suppl. 1):S44-63.16916889
113. Fett AK, Viechtbauer W, Dominguez MD et al. The relationship between neurocognition and social cognition with functional outcomes in schizophrenia: a meta-analysis. Neurosci Biobehav Rev 2011;35:573-88.20620163
114. Brekke JS, Kay DD, Kee KS et al. Biosocial pathways to functional outcome in schizophrenia. Schizophr Res 2005;80:213-25. 16137859
115. Schmidt SJ, Mueller DR, Roder V. Social cognition as a mediator variable between neurocognition and functional outcome in schizophrenia: empirical review and new results by structural equation modeling. Schizophr Bull 2011;37(Suppl. 2):S41-54.21860046
116. Couture SM, Blanchard JJ, Bennett ME. Negative expectancy appraisals and defeatist performance beliefs and negative symptoms of schizophrenia. Psychiatry Res 2011;189:43-8.21704387
117. Grant PM, Beck AT. Defeatist beliefs as a mediator of cognitive impairment, negative symptoms, and functioning in schizophrenia. Schizophr Bull 2009;35:798-806.18308717
118. Bowie CR, Reichenberg A, Patterson TL et al. Determinants of real-world functional performance in schizophrenia subjects: correlations with cognition, functional capacity, and symptoms. Am J Psychiatry 2006;163:418-25.16513862
119. Quinlan T, Roesch S, Granholm E. The role of dysfunctional attitudes in models of negative symptoms and functioning in schizophrenia. Schizophr Res 2014;157:182-9.24924405
120. Green MF, Hellemann G, Horan WP et al. From perception to functional outcome in schizophrenia: modeling the role of ability and motivation. Arch Gen Psychiatry 2012;69:1216-624.23026889
121. Thomas ML, Green MF, Hellemann G et al. Modeling deficits from early auditory information processing to psychosocial functioning in schizophrenia. JAMA Psychiatry 2017;74:37-46.27926742
122. Galderisi S, Rossi A, Rocca P et al. The influence of illness-related variables, personal resources and context-related factors on real-life functioning of people with schizophrenia. World Psychiatry 2014;13:275-87.25273301
123. Geyer MA, Tamminga CA. Measurement and treatment research to improve cognition in schizophrenia: neuropharmacological aspects. Psychopharmacology 2004;174:1-2.
124. Sinkeviciute I, Begemann M, Prikken M et al. Efficacy of different types of cognitive enhancers for patients with schizophrenia: a meta-analysis. NPJ Schizophr 2018;4:22. 30361502
125. Best MW, Bowie CR. A review of cognitive remediation approaches for schizophrenia: from top-down to bottom-up, brain training to psychotherapy. Expert Rev Neurother 2017;17:713-23.28511562
126. Wykes T, Huddy V, Cellard C et al. A meta-analysis of cognitive remediation for schizophrenia: methodology and effect sizes. Am J Psychiatry 2011;168:472-85.21406461
127. Penades R, Gonzalez-Rodriguez A, Catalan R et al. Neuroimaging studies of cognitive remediation in schizophrenia: a systematic and critical review. World J Psychiatry 2017;7:34-43.28401047
128. Prikken M, Konings MJ, Lei WU et al. The efficacy of computerized cognitive drill and practice training for patients with a schizophrenia-spectrum disorder: a meta-analysis. Schizophr Res 2019;204:368-74.30097
278
129. Harvey PD, Sand M. Pharmacological augmentation of psychosocial and remediation training efforts in schizophrenia. Front Psychiatry 2017;8:177.28993740
130. Firth J, Stubbs B, Rosenbaum S et al. Aerobic exercise improves cognitive functioning in people with schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophr Bull 2017;43:546-56.27521348
131. Jahshan C, Rassovsky Y, Green MF. Enhancing neuroplasticity to augment cognitive remediation in schizophrenia. Front Psychiatry 2017;8:191.29021765
132. Gupta T, Kelley NJ, Pelletier-Baldelli A et al. Transcranial direct current stimulation, symptomatology, and cognition in psychosis: a qualitative review. Front Behav Neurosci 2018;12:94.29892215
133. Horan WP, Kern RS, Penn DL et al. Social cognition training for individuals with schizophrenia: emerging evidence. Am J Psychiatr Rehabil 2008;11:205-52.
134. Kurtz MM, Richardson CL. Social cognitive training for schizophrenia: a meta-analytic investigation of controlled research. Schi-zophr Bull 2012;38:1092-104.21525166
135. Nahum M, Fisher M, Loewy R et al. A novel, online social cognitive training program for young adults with schizophrenia: a pilot study. Schizophr Res Cogn 2014;1: e11-9.25267937
136. Kurtz MM, Gagen E, Rocha NBF et al. Comprehensive treatments for social cognitive deficits in schizophrenia: a critical review and effect-size analysis of controlled studies. Clin Psychol Rev 2016;43:80-9.26437567
137. Campos C, Santos S, Gagen E et al. Neuroplastic changes following social cognition training in schizophrenia: a systematic review. Neuropsychol Rev 2016;26:310-28.27541742
138. Horan WP, Green MF. Treatment of social cognition in schizophrenia: current status and future directions. Schizophr Res 2019;203:3-11.28712968
139. Ebert A, Brune M. Oxytocin and social cognition. Curr Top Behav Neurosci 2018; 35:375-88.29019100
140. Grace SA, Rossell SL, Heinrichs M et al. Oxytocin and brain activity in humans: a systematic review and coordinate-based meta-analysis of functional MRI studies. Psychoneuroendocrinology 2018;96:6-24.29879563
141. Kendrick KM, Guastella AJ, Becker B. Overview of human oxytocin research. Curr Top Behav Neurosci 2018;35:321-48. 28864976
142. Burkner PC, Williams DR, Simmons TC et al. Intranasal oxytocin may improve high-level social cognition in schizophrenia, but not social cognition or neurocognition in general: a multilevel Bayesian meta-analysis. Schizophr Bull 2017;43:1291-303. 28586471
143. Davis MC, Green MF, Lee J et al. Oxytocin-augmented social cognitive skills training in schizophrenia. Neuropsychopharmacology 2014;39:2070-7.24637803
144. Cacciotti-Saija C, Langdon R, Ward PB et al. A double-blind randomized controlled trial of oxytocin nasal spray and social cognition training for young people with early psychosis. Schizophr Bull 2015;41:483-93. 24962607
145. Rassovsky Y, Dunn W, Wynn J et al. The effect of transcranial direct current stimulation on social cognition in schizophrenia: a preliminary study. Schizophr Res 2015;165:171-4.25934168
146. Rassovsky Y, Dunn W, Wynn JK et al. Single transcranial direct current stimulation in schizophrenia: randomized, cross-over study of neurocognition, social cognition, ERPs, and side effects. PLoS One 2018; 13:e0197023.29734347
147. Wynn JK, Green MF, Hellemann G et al. A dose-finding study of oxytocin using neurophysiological measures of social processing. Neuropsychopharmacology 2019;44: 289-94.30082892
148. Cohen AS, Minor KS. Emotional experience in patients with schizophrenia revisited: meta-analysis of laboratory studies. Schizophr Bull 2010;36:143-50.18562345
149. Horan WP, Kring AM, Blanchard JJ. Anhedonia in schizophrenia: a review of assessment strategies. Schizophr Bull 2006;32: 259-73.16221997
150. Horan WP, Wynn JK, Kring AM et al. Electrophysiological correlates of emotional responding in schizophrenia. J Abnorm Psychol 2010;119:18-30.20141239
151. Kring AM, Barch DM. The motivation and pleasure dimension of negative symptoms: neural substrates and behavioral outputs. Eur Neuropsychopharmacol 2014;24:725-36.24461724
152. Strauss GP, Whearty KM, Frost KH et al. An affective neuroscience model of impaired approach motivation in schizophrenia. NSNebr Symp Motiv 2016;63:159-203.
153. Painter JM, Kring AM. Toward an understanding of anticipatory pleasure deficits in schizophrenia: memory, prospection, and emotion experience. J Abnorm Psychol 2016;125:442-52.26950753
154. Dieleman S, Roder CH. Emotional memory modulation in schizophrenia: an overview. Acta Psychiatr Scand 2013;127:183-94.23216101
155. Ermakova AO, Knolle F, Justicia A et al. Abnormal reward prediction-error signalling in antipsychotic naive individuals with first-episode psychosis or clinical risk for psychosis. Neuropsychopharmacology 2018;43:1691-9.29748629
156. Waltz JA, Xu Z, Brown EC et al. Motivational deficits in schizophrenia are associated with reduced differentiation between gain and loss-avoidance feedback in the striatum. Biol Psychiatry Cogn Neurosci Neuroimaging 2018;3:239-47.29486865
157. Reddy LF, Waltz JA, Green MF et al. Probabilistic reversal learning in schizophrenia: stability of deficits and potential causal mechanisms. Schizophr Bull 2016;42:942-51.26884546
158. Heerey EA, Matveeva TM, Gold JM. Imagining the future: degraded representations of future rewards and events in schizophrenia. J Abnorm Psychol 2011;120:483-9. 21171727
159. Green MF, Horan WP, Barch DM et al. Effort-based decision making: a novel approach for assessing motivation in schizophrenia. Schizophr Bull 2015;41:1035-44.26089350
160. Gard DE, Kring AM, Gard MG et al. Anhedonia in schizophrenia: distinctions between anticipatory and consummatory pleasure. Schizophr Res 2007;93:253-60. 17490858
161. Frost KH, Strauss GP. A review of anticipatory pleasure in schizophrenia. Curr Behav Neurosci Rep 2016;3:232-47.27980891
162. Cho YT, Lam NH, Starc M et al. Effects of reward on spatial working memory in schizophrenia. J Abnorm Psychol 2018;127:695-709.30335439
163. Chung YS, Barch D, Strube M. A meta-analysis of mentalizing impairments in adults with schizophrenia and autism spectrum disorder. Schizophr Bull 2014;40:602-16.23686020
164. Mann CL, Footer O, Chung YS et al. Spared and impaired aspects of motivated cognitive control in schizophrenia. J Abnorm Psychol 2013;122:745-55.23834064
165. Strauss GP, Kappenman ES, Culbreth AJ et al. Emotion regulation abnormalities in schizophrenia: cognitive change strategies fail to decrease the neural response to unpleasant stimuli. Schizophr Bull 2013; 39:872-83.23314192
166. Sullivan SK, Strauss GP. Electrophysiological evidence for detrimental impact of a reappraisal emotion regulation strategy on subsequent cognitive control in schizophrenia. J Abnorm Psychol 2017;126:679-93. 28691849
167. Horan WP, Hajcak G, Wynn JK et al. Impaired emotion regulation in schizophrenia: evidence from event-related potentials. Psychol Med 2013;43:2377-91.23360592
168. Anticevic A, Corlett PR. Cognition-emotion dysinteraction in schizophrenia. Front Psychol 2012;3:392.23091464
169. Eack SM, Wojtalik JA, Barb SM et al. Fronto-limbic brain dysfunction during the regulation of emotion in schizophrenia. PLoS One 2016;11:e0149297.26930284
170. Van Dam NT, Rando K, Potenza MN et al. Childhood maltreatment, altered limbic neurobiology, and substance use relapse severity via trauma-specific reductions in limbic gray matter volume. JAMA Psychiatry 2014;71:917-25.24920451
171. Tendolkar I, Martensson J, Kuhn S et al. Physical neglect during childhood alters white matter connectivity in healthy young males. Hum Brain Mapp 2018;39:1283-90.29250891
172. Lim L, Hart H, Mehta MA et al. Neural correlates of error processing in young people with a history of severe childhood abuse: an fMRI study. Am J Psychiatry 2015;172:892-900.25882324
173. Matheson SL, Shepherd AM, Pinchbeck RM et al. Childhood adversity in schizophrenia: a systematic meta-analysis. Psychol Med 2013;43:225-38.22716913
174. Varese F, Smeets F, Drukker M et al. Childhood adversities increase the risk of psychosis: a meta-analysis of patient-control, prospective- and cross-sectional cohort studies. Schizophr Bull 2012;38:661-71. 22461484
175. Vargas T, Lam PH, Azis M et al. Childhood trauma and neurocognition in adults with psychotic disorders: a systematic review and meta-analysis. Schizophr Bull (in press).
176. Schalinski I, Teicher MH, Carolus AM et al. Defining the impact of childhood adversities on cognitive deficits in psychosis: an exploratory analysis. Schizophr Res 2018;192:351-6.28576548
177. Kilian S, Asmal L, Chiliza B et al. Childhood adversity and cognitive function in schizophrenia spectrum disorders and healthy controls: evidence for an association between neglect and social cognition. Psychol Med 2018;48:2186-93.29268811
178. Alameda L, Fournier M, Khadimallah I et al. Redox dysregulation as a link between childhood trauma and psychopathological and neurocognitive profile in patients with early psychosis. Proc Natl Acad Sci USA 2018;115:12495-500.30455310
179. Everaerd D, Klumpers F, Zwiers M et al. Childhood abuse and deprivation are associated with distinct sex-dependent differences in brain morphology. Neuropsychopharmacology 2016;41:1716-23.26576924
180. Kumsta R, Marzi SJ, Viana J et al. Severe psychosocial deprivation in early childhood is associated with increased DNA methylation across a region spanning the transcription start site of CYP2E1. Transl Psychiatry 2016;6:e830.27271856
181. Bentall RP. The illusion of reality: a review and integration of psychological research on hallucinations. Psychol Bull 1990;107:82-95.2404293
182. Bentall RP, Slade PD. Reality testing and auditory hallucinations: a signal detection analysis. Br J Clin Psychol 1985;24:159-69.4052663
183. Lysaker PH, Hamm JA, Hasson-Ohayon I et al. Promoting recovery from severe mental illness: implications from research on metacognition and metacognitive reflection and insight therapy. World J Psychiatry 2018;8:1-11.29568726
184. Moritz S, Lysaker PH. Metacognition – What did James H. Flavell really say and the implications for the conceptualization and design of metacognitive interventions. Schizophr Res 2018;201:20-6.29903
626
185. Sellers R, Varese F, Wells A et al. A meta-analysis of metacognitive beliefs as implicated in the self-regulatory executive function model in clinical psychosis. Schizophr Res 2017;179:75-84.27670237
186. Brune M, Drommelschmidt KA, Kruger-Ozgurdal S et al. Relationship between metacognitive beliefs and psychosocial performance in at-risk states of psychosis and patients with first psychotic episodes. Early Interv Psychiatry (in press).
187. Davies G, Greenwood K. A meta-analytic review of the relationship between neurocognition, metacognition and functional outcome in schizophrenia. J Ment Health 2018;31:1-11.
188. Luther L, Bonfils KA, Firmin RL et al. Metacognition is necessary for the emergence of motivation in people with schizophrenia spectrum disorders: a necessary condition analysis. J Nerv Ment Dis 2017; 205:960-6.29064949
189. Lysaker PH, Gumley A, Luedtke B et al. Social cognition and metacognition in schizophrenia: evidence of their independence and linkage with outcomes. Acta Psychiatr Scand 2013;127:239-47.22967227
190. Koren D, Seidman LJ, Goldsmith M et al. Real-world cognitive – and metacognitive – dysfunction in schizophrenia: a new approach for measuring (and remediating) more “right stuff”. Schizophr Bull 2006;32:310-26.16397202
191. Lysaker PH, Gagen E, Moritz S et al. Metacognitive approaches to the treatment of psychosis: a comparison of four approaches. Psychol Res Behav Manag 2018;11:341-51.30233262
192. Inchausti F, Garcia-Poveda NV, Ballesteros-Prados A et al. The effects of metacognition-oriented social skills training on psychosocial outcome in schizophrenia-spectrum disorders: a randomized controlled trial. Schizophr Bull 2018;44:1235-44.29267940
193. Reeder C, Huddy V, Cella M et al. A new generation computerised metacognitive cognitive remediation programme for schizophrenia (CIRCuiTS): a randomised controlled trial. Psychol Med (in press).
194. Andreou C, Balzan RP, Jelinek L et al. Metacognitive training and metacognitive therapy. A reply to Lora Capobianco and Adrian Wells. J Behav Ther Exp Psychiatry 2018;59:162-3.29395038
195. Capobianco L, Wells A. Metacognitive therapy or metacognitive training: what’s in a name? J Behav Ther Exp Psychiatry 2018;59:161.29279140
196. Mednick SA, Machon RA, Huttunen MO et al. Adult schizophrenia following prenatal exposure to an influenza epidemic. Arch Gen Psychiatry 1988;45:189-92.3337616
197. Byrne M, Agerbo E, Bennedsen B et al. Obstetric conditions and risk of first admission with schizophrenia: a Danish national register based study. Schizophr Res 2007; 97:51-9.17764905
198. Cullen AE, Holmes S, Pollak TA et al. Associations between non-neurological autoimmune disorders and psychosis: a meta-analysis. Biol Psychiatry 2019;85:35-48. 30122288
199. Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium. Biological insights from 108 schizophrenia-associated genetic loci. Nature 2014;511:421-7. 25056061
200. Dickerson F, Stallings C, Origoni A et al. Inflammatory markers in recent onset psychosis and chronic schizophrenia. Schizophr Bull 2016;42:134-41.26294704
201. van Kesteren CF, Gremmels H, de Witte LD et al. Immune involvement in the pathogenesis of schizophrenia: a meta-analysis on postmortem brain studies. Transl Psychiatry 2017;7:e1075.28350400
202. Dickerson F, Stallings C, Origoni A et al. C-reactive protein is associated with the severity of cognitive impairment but not of psychiatric symptoms in individuals with schizophrenia. Schizophr Res 2007;93:261-5. 17490859
203. Martinez-Cengotitabengoa M, Mac-Dowell KS, Leza JC et al. Cognitive impairment is related to oxidative stress and chemokine levels in first psychotic episodes. Schizophr Res 2012;137:66-72.22445462
204. Zhang XY, Tang W, Xiu MH et al. Interleukin 18 and cognitive impairment in first episode and drug naive schizophrenia versus healthy controls. Brain Behav Immun 2013;32:105-11.23499732
205. Miller BJ, Buckley PF, McEvoy JP. Inflammation, substance use, psychopathology, and cognition in phase 1 of the clinical antipsychotic trials of intervention effectiveness study. Schizophr Res 2018;195: 275-82.28843438
206. Johnsen E, Fathian F, Kroken RA et al. The serum level of C-reactive protein (CRP) is associated with cognitive performance in acute phase psychosis. BMC Psychiatry 2016;16:60.26973142
207. Huys QJM, Maia TV, Paulus MP. Computational psychiatry: from mechanistic insights to the development of new treatments. Biol Psychiatry Cogn Neurosci Neuroimaging 2016;1:382-5.29560868
208. Krystal JH, Murray JD, Chekroud AM et al. Computational psychiatry and the challenge of schizophrenia. Schizophr Bull 2017;43: 473-5.28338845
209. Huys QJM. Advancing clinical improvements for patients using the theory-driven and data-driven branches of computational psychiatry. JAMA Psychiatry 2018;75:225-6.29344604
210. Murray JD, Anticevic A, Gancsos M et al. Linking microcircuit dysfunction to cognitive impairment: effects of disinhibition associated with schizophrenia in a cortical working memory model. Cerebral Cortex 2014;24:859-72.23203979
211. Starc M, Murray JD, Santamauro N et al. Schizophrenia is associated with a pattern of spatial working memory deficits consistent with cortical disinhibition. Schizophr Res 2017;181:107-16.27745755
212. Silverstein SM, Demmin DL, Bednar JA. Computational modeling of contrast sensitivity and orientation tuning in first-episode and chronic schizophrenia. Comput Psychiatr 2017;1:102-31.30090855
213. Dowd EC, Frank MJ, Collins A. Probabilistic reinforcement learning in patients with schizophrenia: relationships to anhedonia and avolition. Biol Psychiatry Cogn Neurosci Neuroimaging 2016;1:460-73. 27833939
214. Sterzer P, Adams RA, Fletcher P et al. The predictive coding account of psychosis. Biol Psychiatry 2018;84:634-43.30007575
215. Thakkar KN, Diwadkar VA, Rolfs M. Oculomotor prediction: a window into the psychotic mind. Trends Cogn Sci 2017;21:344-56.28292639
216. Barnett I, Torous J, Staples P. Relapse prediction in schizophrenia through digital phenotyping: a pilot study. Neuropsychopharmaco-logy 2018;43:1660-6.29511 333
217. Torous J, Kiang MV, Lorme J et al. New tools for new research in psychiatry: a scalable and customizable platform to empower data driven smartphone research. JMIR Ment Health 2016;3:e16.27150677
218. Insel T. Digital phenotyping: a global tool for psychiatry. World Psychiatry 2018; 17:276-7.30192103
219. Friston KJ, Frith CD. Schizophrenia: a disconnection syndrome? Clin Neurosci 1995; 3:89-97.7583624
220. Hoffman RE, Dobscha SK. Cortical pruning and the development of schizophrenia: a computer model. Schizophr Bull 1989; 15:477-90.2814376
221. Bullmore E, Sporns O. The economy of brain network organization. Nat Rev Neurosci 2012;13:336-49.22498897
222. Van Essen DC, Smith SM, Barch DM et al. The WU-Minn Human Connectome Project: an overview. Neuroimage 2013;80:62-9.23684880
223. Fornito A, Bullmore E, Zalesky A. Opportunities and challenges for psychiatry in the connectomic era. Biol Psychiatry Cogn Neurosci Neuroimaging 2017;2:9-19. 29560890
224. Lo CY, Su TW, Huang CC et al. Randomization and resilience of brain functional networks as systems-level endophenotypes of schizophrenia. Proc Natl Acad Sci USA 2015;112:9123-8.26150519
225. Sporns O. Contributions and challenges for network models in cognitive neuroscience. Nat Neurosci 2014;17:652-60.24686784
226. Cuthbert BN, Insel TR. Toward new approaches to psychotic disorders: the NIMH Research Domain Criteria project. Schizophr Bull 2010;36:1061-2.20929969
227. Cuthbert BN. The RDoC framework: facilitating transition from ICD/DSM to dimensional approaches that integrate neuroscience and psychopathology. World Psychiatry 2014;13:28-35.24497240
228. Tamminga CA, Pearlson GD, Stan AD et al. Strategies for advancing disease definition using biomarkers and genetics: the Bipolar and Schizophrenia Network for Intermediate Phenotypes. Biol Psychiatry Cogn Neurosci Neuroimaging 2017;2:20-7.2956
0884
229. Clementz BA, Sweeney JA, Hamm JP et al. Identification of distinct psychosis biotypes using brain-based biomarkers. Am J Psychiatry 2016;173:373-84.26651391
230. Calkins ME, Dobie DJ, Cadenhead KS et al. The Consortium on the Genetics of Endophenotypes in Schizophrenia: model recruitment, assessment, and endophenotyping methods for a multisite collaboration. Schizophr Bull 2007;33:33-48. 17035358
231. Braff DL, Freedman R, Schork NJ et al. Deconstructing schizophrenia: an overview of the use of endophenotypes in order to understand a complex disorder. Schizophr Bull 2007;33:21-32.17088422
232. Gaebel W. Status of psychotic disorders in ICD-11. Schizophr Bull 2012;38:895-8. 22987845
Количество просмотров: 1156
Предыдущая статьяНидотерапия: финансово-эффективное систематическое вмешательство в окружающую среду
Следующая статьяКогнитивные нарушения и психоз при шизофрении: независимые или связанные состояния?
Прямой эфир