Сердечно-сосудистые заболевания вносят основной вклад в смертность населения, причем ишемическая болезнь сердца (ИБС) приводит к летальности примерно в 1/2 случаев.
Выделяют острые и хронические формы ИБС. К острой относятся внезапная коронарная смерть, острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, стенокардия Принцметала (вариантная, вазоспастическая), к хронической – стенокардия напряжения (I–IV функционального класса – ФК) и покоя, микрососудистая стенокардия, постинфарктный кардиосклероз с развитием нарушений ритма и проводимости, сердечной недостаточности, аневризма сердца.
Клиническая картина стенокардии
Стенокардия часто является первым клиническим проявлением ИБС у женщин, инфаркт миокарда – у мужчин. Стенокардия – это загрудинная боль, имеющая характерные признаки (см. таблицу).
При установлении диагноза стабильной ИБС следует определить ФК согласно классификации стабильной стенокардии напряжения Канадской ассоциации кардиологов:
I. Обычная повседневная физическая активность (ходьба или подъем по лестнице) не вызывает стенокардии. Боли возникают только при выполнении очень интенсивной, или очень быстрой, или продолжительной физической нагрузки.
II. Небольшое ограничение обычной физической активности, что означает возникновение стенокардии при быстрой ходьбе или подъеме по лестнице, после еды или на холоде, или в ветреную погоду, или при эмоциональном напряжении, или в первые несколько часов после пробуждения; во время ходьбы на расстояние больше 200 м (двух кварталов) по ровной местности или во время подъема по лестнице более чем на один пролет в обычном темпе при нормальных условиях.
III. Значительное ограничение обычной физической активности – стенокардия возникает в результате спокойной ходьбы на расстояние от одного до двух кварталов (100–200 м) по ровной местности или при подъеме по лестнице на один пролет в обычном темпе при нормальных условиях.
IV. Невозможность выполнения какой-либо физической нагрузки без возникновения неприятных ощущений – стенокардия может возникнуть в покое.
Терапия для улучшения прогноза
При наличии диагноза стабильной ИБС пациенту сразу должна быть назначена оптимальная медикаментозная терапия и начаты диагностические мероприятия по установлению степени риска (рис. 1). Пациентов с высокой степенью риска необходимо направлять в учреждения, которые занимаются ангиографией и коронарной реваскуляризацией, для решения вопроса о необходимости, возможности и типе предполагаемого оперативного лечения. Если пациент не имеет признаков высокого риска смерти и не имеет клинической симптоматики, следует продолжать оптимальную медикаментозную терапию. При наличии клинической симптоматики, особенно если пациент не удовлетворен качеством жизни (КЖ), следует обсудить возможность оперативного лечения.
Всем пациентам вне зависимости от выбранной тактики ведения должны быть даны рекомендации по немедикаментозным мероприятиям, снижающим риск прогрессирования заболевания. Эти мероприятия в основном направлены на изменение стиля жизни пациента: прекращение курения, физическая нагрузка, правильное питание, поддержание нормальной массы тела (индекс массы тела 18,5–24,9 кг/м2) и окружности талии, контроль сахарного диабета, поддержание артериального давления (АД)<140/90 мм рт. ст.
Медикаментозная терапия, направленная на улучшение прогноза, включает [1]:
• Дезагреганты, и в первую очередь речь идет о назначении ацетилсалициловой кислоты в суточной дозе 75–150 мг. Пациентам, перенесшим острый коронарный синдром или операцию реваскуляризации, до 12 мес проводят двойную дезагрегантную терапию: ацетилсалициловая кислота + клопидогрел (75 мг).
• Антикоагулянты – при наличии у пациентов фибрилляции предсердий: варфарин (международное нормализованное отношение 2,0–3,0).
• Обязательным является назначение статинов вне зависимости от исходного уровня липидов и на неопределенно долгий срок.
• Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента – при артериальной гипертензии, низкой фракции выброса, сахарном диабете, а также у всех других, страдающих ИБС.
• b-Адреноблокаторы – b-АБ (в течение 3 лет) для улучшения прогноза у больных, перенесших инфаркт миокарда.
Антиангинальная терапия
Другое направление в терапии стабильной стенокардии наряду с улучшением прогноза – антиангинальная терапия, целью которой является достижение I ФК, чтобы боли не возникали при обычной для пациента физической нагрузке. Препаратами 1-й линии являются b-АБ или недигидропиридиновые блокаторы медленных кальциевых каналов либо b-АБ + недигидропиридиновые блокаторы медленных кальциевых каналов. К этой терапии могут быть добавлены препараты 2-й линии: ивабрадин, нитраты длительного действия, никорандил, ранолазин, триметазидин. В ряде случаев (например, при непереносимости препаратов 1-й линии, невозможности их назначения) возможно переключение с препаратов 1-й линии на препараты 2-й линии [1].
Действие антиангинальных препаратов может быть отчасти обусловлено увеличением кровотока и снижением потребности в кислороде. Поскольку потребность миокарда в кислороде зависит от уровня АД, частоты сердечных сокращений (ЧСС) и сократимости миокарда, для успешного лечения стенокардии необходимо достигать АД 140–130/90–80 мм рт. ст. и ЧСС 50–60 уд/мин, не затрагивая сократимость миокарда. В случае недостаточного отрицательного хронотропного эффекта b-АБ к терапии может быть добавлен ивабрадин, механизм действия которого обусловлен ингибированием тока натрия и калия по f-каналам, которые находятся главным образом в пейсмекерных клетках синусного узла. Тем самым уменьшается скорость спонтанной диастолической деполяризации, а это приводит к более позднему возникновению очередного потенциала действия и замедлению ЧСС. Режим назначения 5 мг 2 раза в день и затем по 7,5 мг 2 раза в день.
Ранолазин блокирует поздний натриевый ток, который значительно увеличен при ишемии. Снижение поступления натрия и кальция внутрь кардиомиоцитов уменьшает жесткость стенки левого желудочка, улучшает диастолическое расслабление, что приводит к улучшению кровотока, особенно по внутримиокардиальным сосудам. Ранолазин рекомендован к применению у пациентов со стабильной ИБС и сахарным диабетом [1]. Назначают по 500–1000 мг 2 раза в сутки.
Триметазидин корригирует энергетический обмен миокарда при ишемии. Он может комбинироваться со всеми препаратами, влияющими на гемодинамику. Триметазидин, как и ранолазин, рекомендован к применению у пациентов со стабильной ИБС и сахарным диабетом. Назначают по 70 мг/сут.
Никорандил (Кординик, компания ПИК-ФАРМА, Россия) оказывает антиангинальное действие благодаря двум механизмам: нитратоподобное действие и способность открывать аденозинтрифосфатзависимые калиевые каналы (КАТФ-каналы).
Никотинамидный остаток молекулы никорандила, открывая КАТФ-каналы клеточной мембраны гладкомышечных клеток стенок сосудов, способствует выходу ионов калия из клетки и вызывает гиперполяризацию мембраны, что приводит к уменьшению поступления кальция внутрь клетки и расслаблению последней. Этот эффект наблюдается преимущественно на мелких кровеносных сосудах при повышенной фармакологической концентрации никорандила, что уменьшает периферическое сопротивление артериальному кровотоку, т.е. снижается посленагрузка на миокард.
Открытие КАТФ-каналов внутренней мембраны митохондрий кардиомиоцитов ведет к образованию сублетальных концентраций активных форм кислорода, что, в свою очередь, запускает сигнальные пути, отвечающие за воспроизведение эффекта ишемического прекондиционирования (фармакологическое прекондиционирование), вследствие чего никорандил способствует энергосбережению в сердечной мышце и предотвращает необратимые клеточные изменения в условиях длительной ишемии и возможной последующей реперфузии, т.е. осуществляет кардиопротекцию.
Донация оксида азота (NO) запускает нитратный механизм, который заключается в увеличении внутриклеточного содержания циклического гуанилмонофосфата. Возрастает продукция эндотелийзависимого фактора релаксации – расслабляются гладкие мышцы преимущественно крупных кровеносных сосудов, т.е. снижается преднагрузка на миокард.
Таким образом, никорандил:
• улучшает доставку и увеличивает количество поступающего к кардиомиоцитам кислорода без увеличения потребности в нем;
• осуществляет кардиопротекцию (фармакологическое прекондиционирование);
• имеет хорошую переносимость благодаря сбалансированному действию на гемодинамику;
• в рекомендуемых дозах практически не оказывает влияния на ЧСС и систолическое АД, систему проведения и сократительную способность миокарда;
• не влияет на липидный обмен и метаболизм глюкозы.
Никорандил также рекомендован для лечения больных с микрососудистой стенокардией [1].
Никорандил или нитраты длительного действия?
Поскольку никорандил оказывает нитратоподобное действие, его часто сравнивают с нитратами, но в отличие от последних к гемодинамическому действию никорандила не развивается толерантность.
Никорандил улучшает эндотелиальную функцию у больных с ИБС в отличие от изосорбида динитрата, что было показано в проспективном рандомизированном сравнительном исследовании длительностью 3 мес [2]. Кроме того, показано, что никорандил в отличие от изосорбида динитрата препятствует развитию атеросклероза у больных с ИБС [2].
В сравнении с изосорбида-5-мононитратом никорандил эффективнее снижает частоту приступов стенокардии. Так, в исследовании W.Zhu и соавт. при приеме никорандила число пациентов, у которых частота приступов стенокардии уменьшилась более чем на 50%, через 2 нед терапии было больше на 20,3%, чем при приеме изосорбида-5-мононитрата [3].
В одном из исследований сравнили клиническую эффективность, переносимость и показатели КЖ длительной терапии никорандилом (Кординик, компания ПИК-ФАРМА) и изосорбида-5-мононитратом у пациентов с ИБС и стенокардией напряжения III ФК. Всего в исследование были включены 100 пациентов. Пациенты были разделены на 2 сопоставимые по возрасту и полу группы. Все пациенты в качестве базовой терапии получали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, b-АБ, статины с достижением целевых уровней АД, ЧСС. В 1-й группе пациентам был добавлен никорандил 10 мг 3 раза в сутки, во 2-й – изосорбида-5-мононитрат 50 мг/сут. Длительность наблюдения составила 12 мес. Оценка эффективности проводимой терапии осуществлялась через 3, 6 и 12 мес.
Частота приступов стенокардии, а также необходимость использования нитратов короткого действия для купирования ангинозных болей к концу 3-го месяца терапии в обеих группах значимо снизилась. К концу 6 и 12-го месяцев число приступов стенокардии и необходимость использования нитратов короткого действия в группе никорандила были достоверно меньше в сравнении с группой изосорбида-5-мононитрата (р=0,021). Толерантность к физической нагрузке возросла как в группе никорандила, так и в группе изосорбида-5-мононитрата к концу 3-го месяца терапии. К концу 6 и 12-го месяцев терапии в группе никорандила отмечено дополнительное повышение толерантности к физической нагрузке, тогда как этот параметр в группе изосорбида-5-мононитрата остался на уровне, достигнутом к 3-му месяцу терапии (р=0,023); рис. 2. Кроме того, было показано, что в отличие от изосорбида-5-мононитрата никорандил достоверно улучшает мозговое кровообращение и параметры эректильной функции у мужчин.
Побочные эффекты за 12 мес терапии никорандилом наблюдались только в 4% случаев: неинтенсивная головная боль, не требующая отмены препарата, в группе изосорбида-5-мононитрата более часто – 32% пациентов, причем пациенты отмечали головные боли, требующие отмены препарата. Результаты обработки данных опросника КЖ показали достоверное улучшение показателей в обеих группах, однако в группе никорандила в сравнении с группой изосорбида-5-мононитрата за все временные промежутки выявлены более высокие показатели КЖ по шкалам, характеризующим общее здоровье, жизненную активность, социальное функционирование.
Влияние никорандила на прогноз
Уникальность никорандила заключается в том, что он не только оказывает антиангинальное действие, но и влияет на прогноз стабильной ИБС. Так, в исследовании IONA (Impact Of Nicorandil in Angina; Великобритания, n=5126, средний период наблюдения 1,6 года) никорандил на 17% снижал риск смерти от ИБС, нефатального инфаркта миокарда и внеплановой госпитализации в связи с сердечной болью (р=0,014), на 21% уменьшал риск возникновения острого коронарного синдрома (смерть от ИБС, нефатальный инфаркт миокарда и нестабильная стенокардия, p=0,028) [4].
В исследовании JCAD (Japanese Coronary Artery Disease; Япония, n=5116, средний период наблюдения 2,7 года) изучалось влияние никорандила на сердечно-сосудистые события и прогноз больных с ИБС. Частота основной конечной точки (смерть от любых причин) в группе никорандила была достоверно ниже (-35%; р=0,0008) по сравнению с контрольной группой. Также при назначении никорандила отмечалось достоверное снижение частоты сердечной смерти (-56%), фатального инфаркта миокарда (-56%), цереброваскулярной и сосудистой смерти (-71%), застойной сердечной недостаточности (-33%), внебольничной остановки кровообращения и дыхания (-64%) [5].
В исследовании OACIS (Osaka Acute Coronary Insufficiency Study; Япония, n=1846, медиана периода наблюдения 709 дней) пациентам с острым инфарктом миокарда, перенесшим экстренное чрезкожное коронарное вмешательство, никорандил, назначенный перорально с момента выписки, снижал риск возникновения смерти от любых причин на 50,5% (р=0,0393) [6].
Никорандил включен в российские клинические рекомендации «Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы: реабилитация и вторичная профилактика», «Национальные рекомендации по кардиоваскулярной профилактике» (класс рекомендаций I, уровень доказательств В), клинические рекомендации Минздрава России «Стабильная ишемическая болезнь сердца», 2016 (cr.rosminzdrav.ru). Таким образом, никорандил (Кординик, компания ПИК-ФАРМА) может быть с успехом использован для лечения пациентов со стабильной ИБС. Важной особенностью использования этого препарата является возможность не только облегчить симптомы стенокардии, но и положительно повлиять на прогноз ИБС.
Кординик назначается в дозе 10–20 мг 1–3 раза в сутки. Рекомендуемая начальная доза препарата 10 мг 2 раза в сутки. Эффективная терапевтическая доза препарата подбирается индивидуально в зависимости от степени тяжести и продолжительности заболевания.
Материал подготовлен по видеолекции проф. М.Г.Глезер «Лечение стабильной стенокардии» (
https://youtu.be/0EeRiwCRwWc)
Литература
1. Рекомендации по лечению стабильной ишемической болезни сердца Европейского общества кардиологов 2013. Адаптированный перевод. Рос. кардиол. журн. 2014; 7: 7–79.
2. Sekiya M, Sato M, Funada J, Ohtani T et al. Effects of the long-term administration of nicorandil on vascular endothelial function and the progression of arteriosclerosis. J Cardiovasc Pharmacol 2005; 46 (1): 63–7.
3. Zhu WL, Shan YD, Guo JX et al. Double-blind, multicenter active-controlled, randomized clinical trial to assess the safety and efficacy of orally administered nicorandil in patients with stable angina pectoris in China. Circ J 2007; 71 (6): 826–33.
4. The IONA Study Group. Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact Of Nicorandil in Angina (IONA) randomised trial. Lancet 2002; 359: 1269–75.
5. Horinaka S, Yabe A, Yagi H et al. Effects of nicorandil on cardiovascular events in patients with coronary artery disease in the Japanese Coronary Artery Disease (JCAD) study. Circ J 2010; 74 (3): 503–9.
6. Sakata Y, Nakatani D, Shimizu M et al. Oral treatment with nicorandil at discharge is associated with reduced mortality after acute myocardial infarction. J Cardiol 2012; 59 (1): 14–21.
7. Булахова Е.Ю., Кореннова О.Ю., Кондрашева М.Н. и др. Клинические преимущества терапии никорандилом в сравнении с изосорбид-5-мононитратом у больных ИБС. Сердце. 2013; 2 (70): 83–7.