Монтелукаст как альтернатива ИГКС: преимущества в свете его фармакологических особенностей
Нередко врач-аллерголог или педиатр в своей практической деятельности сталкиваются с ситуацией, когда пациент готов принимать любые лекарственные препараты, но только не «гормоны». Наиболее часто такое негативное отношение к терапии глюкокортикостероидами (ГКС) прослеживается среди родителей детей младшего возраста с аллергической патологией, например, бронхиальной астмой (БА).
Кроме того, при неправильном выполнении пациентами техники ингалирования ГКС, а также наличии фенотипических особенностей системы лекарственного метаболизма, объективно создаются условия, снижающие эффективность их применения или полностью затрудняющие их использование для базисной терапии БА. При этом получаемая пациентом доза препарата не всегда соответствует величине, необходимой для эффективного фармакологического контроля симптомов астмы [1]. У части больных с персистирующими симптомами монотерапия ИГКС не позволяет добиться полного контроля над заболеванием даже при значительном увеличении их дозы. Кроме того, хорошо известна возможность развития толерантности к ИГКС при их длительном использовании. Наконец, существует еще один немаловажный аспект - эффективность терапии зависит не только от используемого препарата, но и от приверженности лечению самого пациента. «Стероидофобию» наблюдают у большинства больных. Особенно часто применение ГКС пугает родителей маленьких пациентов [13].
Исходя из вышесказанного, в клинической практике возникла необходимость использования иного вида препаратов для базисного лечения БА, которые были бы эффективны, безопасны и удобны в приеме, и являлись альтернативой ИГКС. Решить эту проблему может применение антагонистов лейкотриеновых рецепторов (АЛР) и наиболее изученного ее представителя монтелукаста. Кроме того, доказано, что некоторые фенотипы астмы наиболее чувствительны к антилейкотриеновым препаратам, применяемым в виде монотерапии [9].

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов
АЛР (монтелукаст, зафирлукаст и пранлукаст), применение которых давно одобрено во многих странах мира, хорошо зарекомендовали себя в качестве фармакотерапии БА у взрослых и детей.
Среди антагонистов лейкотриеновых рецепторов преимущественно используется монтелукаст, который начали применять более 20 лет назад в мире [2, 23]. В России из группы АЛР зарегистрирована только молекула монтелукаста (оригинальный препарат Сингуляр®, который с 2009 г. также имеет показание: лечение БА у детей с 2 лет) [19].

Лейкотриены и монтелукаст
С 1930 года известно, что мокрота больных (БА) содержит вещество, вызывающее сокращение гладкой мускулатуры [2]. Это вещество было названо медленно реагирующей субстанцией анафилаксии (МРСА), поскольку оно вызывает медленные сокращения гладкой мускулатуры после высвобождения из сенсибилизированных легких во время анафилактической реакции [2, 3]. В конце 1970-х годов было показано, что МРСА является частью семейства лейкотриенов [4]. В 1980 году было показано, что лейкотриены C4 и D4 (LTC4, LTD4) участвуют в бронхоконстрикции и воспалительной реакции при бронхиальной астме. После этого число исследований, посвященных лейкотриенам и поиску лекарственных препаратов в качестве кандидатов на лечение астмы, увеличилось [2].
Цистеинил лейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4) – это важные проастматические медиаторы, которые связываются с цистеинил лейкотриеновыми рецепторами. Цистеинил лейкотриеновые рецепторы I типа (CysLT1-рецепторы) присутствуют в дыхательных путях человека (в т.ч. в клетках гладких мышц бронхов, макрофагах) и других клетках провоспаления (включая эозинофилы и некоторые миелоидные стволовые клетки) [2, 5].

Бронхиальная астма
При связывании с рецепторами лейкотриена монтелукаст подавляет физиологические эффекты лейкотриенов (такие как отек дыхательных путей, сокращение гладкой мускулатуры), не проявляя никакой агонистической активности. У пациентов с БА низкие дозы монтелукаста (5 мг) вызывают значительное ингибирование бронхоконстрикции, вызванной вдыханием лейкотриена D4 [7,8].
Солидная доказательная база, основанная на результатах рандомизированных клинических исследований и исследований в реальной практике, свидетельствует об эффективности монтелукаста в улучшении симптомов и легочной функции при БА, уменьшении частоты обострений и потребности в бета-2-агонистах короткого действия (КДБА), редукции эозинофилии крови и мокроты у взрослых и детей с БА различной степени тяжести. У пациентов с персистирующими симптомами БА, получающих только симптоматическую терапию КДБА, монтелукаст улучшает контроль БА [2, 9].

Респираторные заболевания, индуцированные вирусной инфекцией
В настоящее время имеются доказательства того, что лейкотриены играют ключевую роль в патогенезе респираторных заболеваний, индуцированных вирусной инфекцией. Было выявлено повышение концентраций LTС4 в назофарингеальной области у детей младшей возрастной группы с БА и с поражениями нижних дыхательных путей, связанными с вирусной инфекцией, по сравнению с пациентами, у которых отмечались лишь симптомы со стороны верхних отделов дыхательных путей [19]. Эти изменения, которые обнаруживаются до 4 недель после дебюта респираторного заболевания, индуцированного вирусной инфекцией, указывают на необходимость длительного лечения [19].
Изучению эффективности монтелукаста при вирусиндуцированной БА у детей было посвящено отдельное мультицентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование PREVIA (Prevention of Viral-Induced Asthma) с включением 549 детей в возрасте 2-5 лет с интермиттирующей вирусиндуцированной БА с минимальной симптоматикой между обострениями. Пациенты получали монтелукаст в дозах 4 или 5 мг (в зависимости от возраста) (n =278) или плацебо (n = 271) 1 раз в день в течение 12 месяцев. Было доказано, что монтелукаст эффективно контролировал симптомы БА, триггером которой являлись простудные заболевания. Отмечено снижение частоты обострений БА на 31,9% и уменьшение частоты применения глюкокортикостероидов на 39,8% в сравнении с плацебо. Серьезных побочных эффектов зафиксировано не было [20].

Монтелукаст как альтернатива ИГКС
Согласно современным рекомендациям, в рамках стратегии доказательной медицины ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) являются основными препаратами базисной терапии БА. Однако монотерапия АЛР, в частности монтелукастом, может быть альтернативой ИГКС у пациентов с легкой персистирующей БА, не желающих или по каким-либо причинам не могущих принимать ИГКС [9-11].
Заслуживают внимания данные об эффективности применения антагонистов лейкотриеновых рецепторов в комбинации с ИГКС при терапии больных с тяжелой формой заболевания, что отражено в Национальной программе по лечению и профилактике бронхиальной астмы у детей Российского респираторного общества и Педиатрического респираторного общества. Сочетание АЛР с ИГКС при лечении больных с тяжелой БА позволяет снизить дозу стероидов [12]. Образование цистениловых лейкотриенов в дыхательных путях не ингибируется ГКС, а назначение АЛР дает комплементарный положительный эффект.

Уступает ли монтелукаст ИГКС по эффективности
Большинство исследований на сегодняшний день показали, что монтелукаст эффективен в качестве монотерапии легкой персистирующей бронхиальной астмы у детей, эффективность его сопоставима с ИГКС. Вместе с тем необходимо отметить, что при применении монтелукаста приверженность лечению почти вдвое превышала таковую при использовании ИГКС [21].
Ducharme и соавт. изучили эффективность монтелукаста по сравнению с ИГКС у детей с легкой или умеренной астмой в реальной клинической практике. После получения врачебных назначений пациенты приобретали ИГКС реже, чем монтелукаст: на 51% и 74% из предписанных дней терапии соответственно. В результате дети, которым были назначены ИГКС, использовали препарат в течение 24% периода наблюдения, в то время как те, кому был назначен монтелукаст, использовали препарат в течение 38% периода наблюдения. Не было межгрупповой разницы в частоте приема пероральных кортикостероидов, но в группе ИГКС чаще принимались бета-2-агонисты короткого действия [14].
Есть данные, что у детей младшего возраста с непродолжительным стажем болезни и высоким уровнем лейкотриена Е4 в моче монотерапия монтелукастом была эффективнее, чем терапия флутиказона фуроатом [15].

Профиль безопасности монтелукаста
Пероральная форма монтелукаста характеризуется хорошей переносимостью у пациентов независимо от возраста. В целом побочные эффекты лечения отмечают редко, характеризуются пациентами как легкие и умеренные, и в большинстве случаев представлены головной болью или диспепсией [13].
Результаты двойного слепого плацебо контролируемого исследования, включавшего 689 детей с бронхиальной астмой в возрасте 2–5 лет, показали, что частота побочных эффектов значимо не различалась у больных получавших монтелукаст или плацебо, за исключением обострений астмы, которые на 8% чаще наблюдались в группе плацебо (95% доверительный интервал 0,18% – 16,36%) [17]. Рандомизированное двойное слепое исследование с участием 336 детей с бронхиальной астмой в возрасте 6-14 лет показало, что частота развития побочных эффектов на фоне лечения монтелукастом также не превышала частоту в группе плацебо-контроля, а частота аллергического ринита была значимо (р<0,01) выше в группе плацебо [16].
Следует также отметить, что у больных с недостаточным уровнем контроля БА применяется стратегия повышения дозы ИГКС, однако при этом увеличивается риск побочных эффектов, в частности угнетения коры надпочечников, снижения темпов роста у детей, развития остеопороза и катаракты. Последнее обстоятельство ставит под сомнение целесообразность такой стратегии у детей [13]. Кроме того, возможность влияния терапии ИГКС на процессы роста с течением времени может приводить к снижению приверженности терапии. Применение АЛР, в частности монтелукаста, не влияло на процессы роста ребенка [6]. Так, в двух исследованиях оценивалось влияние монтелукаста на рост детей с легкой персистирующей астмой. Одно плацебо-контролируемое исследование с периодом наблюдения 56 недель показало в группе монтелукаста сопоставимое с плацебо среднее изменение скорости роста на протяжении всего лечения. При этом средняя скорость роста в группе беклометазона была значительно ниже, чем в группе плацебо (-0,78 см, р<0,001). [18]. Второе исследование продолжительностью 1 год показало: средняя скорость роста в группе монтелукаста составила 6,51 см/год, что было значимо выше, чем в группе будесонида (5,51 см/год) [22].

Выводы
Эфффективность монтелукаста при легкой БА у детей сопоставима по эффективности с ИГКС, при этом монтелукаст обладает рядом преимуществ. Во-первых, приверженность терапии при применении монтелукаста (оригинальный препарат Сингуляр®) превышает ИГКС, что значительно влияет на эффективность лечения БА. Во-вторых, пациенты и врачи предпочитали использовать препарат, который принимают только 1 раз в сутки независимо от приема пищи. В-третьих, применение АЛР, по данным исследований, не влияло на процессы роста ребенка, в отличие от использования ИГКС, которые потенциально могут их ослабить [6, 21].
Поддерживающая терапия монтелукастом в первую очередь рекомендуется детям с астмой, у которых симптомы проявляются чаще 1 раза в месяц, но реже 1 раза в неделю, и рекомендуется в качестве альтернативного метода для детей с персистирующей БА [2].

МОДУЛЬ 1

МОДУЛЬ 2

МОДУЛЬ 3