Дышать легко
школа терапии
бронхиальной астмы
Разбор клинического случая
Дайджест
Видеолекция
Преимущества применения таблетированной терапии для лечения бронхиальной астмы: фокус на монтелукаст
Монтелукаст относится к фармакотерапевтической группе антагонистов лейкотриеновых рецепторов (АЛР), вызывающий особый интерес клиницистов, поскольку препарат в комбинации с ингаляционной терапией глюкокортикостероидами (ИГКС) способен влиять на два пути развития воспаления при бронхиальной астме (БА): стероид-опосредованный и цистеинил-лейкотриен-опосредованный, что позволяет предотвратить ремоделирование дыхательных путей. Именно в ремоделировании главная роль отводится цистеинил-лейкотриенам (Cys-LTs). Они секретируются большинством иммунных клеток и, как ключевые медиаторы воспаления, имеют значимый прямой бронхоконстрикторный и провоспалительный эффекты. Монтелукаст блокирует воздействие Cys-LTs, тогда как ИГКС не имеют на них прямого воздействия. ИГКС действуют опосредованно – путем стабилизации мембран и блокирования стероид-чувствительных медиаторов1. Следовательно, добавление монтелукаста уже на этапе старта к терапии ИГКС или ИГКС + длительно действующие бета-2-агонисты (ДДБА), обеспечивает дополнительный контроль заболевания, а удобство приема монтелукаста – 1 раз в сутки2 – высокую приверженность к лечению. Кроме того, при достижении постоянного контроля БА на фоне комбинированной терапии ИГКС + АЛР, возможно постепенное снижение дозы ИГКС3.
Читать подробнее
Роль лейкотриенов в патогенезе БА
БА является гетерогенным заболеванием, характеризующимся хроническим воспалением дыхательных путей8, причем гетерогенность БА проявляется различными фенотипами заболевания, многие из которых возможно выделить в обычной клинической практике19.
Аллергическая БА наиболее легко распознаваемый фенотип, при котором заболевание обычно начинается в детстве19. Ведущая роль в развитии данного фенотипа отводится аллергическому воспалению, вне зависимости от тяжести течения заболевания. Воспаление приводит к гиперреактивности бронхов и бронхиальной обструкции. Гиперреактивность дыхательных путей проявляется в чрезмерной бронхоконстрикторной реакции на различные раздражители4.
В воспалительной инфильтрации стенок бронхиол преобладают тучные клетки, эозинофилы и активированные лимфоциты. Эозинофильная инфильтрация дыхательных путей является характерной чертой при эозинофильной астме, для других фенотипов, сопровождающихся нейтрофильным воспалением, чаще всего преобладают нейтрофилы, эпителиальные клетки и макрофаги. Клетки высвобождают различные медиаторы воспаления, включая лейкотриены – LTC4, LTB4, тромбоксан, кислородные радикалы, основные белки, эозинофильный катионный белок, которые токсичны для эпителия бронхов5. Согласно Okuda M et al. (1988), лейкотриенты активнее гистамина в 5000 раз6. Лейкотриены приводят к спазму гладкой мускулатуры, вызывая бронхоспазм, повышению проницаемости сосудов, увеличению секреции слизи в просвет дыхательных путей, высвобождению вторичных медиаторов воспаления5-7. В клинических исследованиях было продемонстрировано5, что гормональная терапия кортикостероидами блокировала формирование всех продуктов арахидонового каскада, но, тем не менее, не оказывала влияния на стимулированное аллергеном высвобождение цистеиниловых лейкотриенов в жидкость бронхоальвеолярного лаважа у пациентов с БА.
Блокируя цистеинил-лейкотриеновые рецепторы, монтелукаст восстанавливает функцию органов дыхания (см. рисунок)4.

Рис. Взаимодействие монтелукаста с рецептором Cys-LT1R блокирует «доступ» к ним лейкотриентов, следовательно, прекращается развитие воспаления. Адаптировано из Barbosa et al.4
Читать подробнее
Комплаентность – стратегически важный фактор достижения эффективности терапии БА
Эксперты «Глобальной инициативы по бронхиальной астме» (Global Initiative for Asthma, GINA) регулярно публикуют обновления в рекомендациях по диагностике, лечению и контролю БА как у взрослых, так и у детей8. В понятие «контроль» входит отсутствие симптомов заболевания на фоне регулярного приема противовоспалительной базисной терапии. Однако, в последнем обновлении рекомендаций GINA указано, что около 50% пациентов, как взрослых, так и детей, по крайней мере определённый отрезок времени не принимают препараты по назначению. Основным фактором, который влияет на комплаентность терапии, ученые называют плохую осведомленность пациента о назначенных лекарственных средствах, неудобный режим приема или сложности в использовании ингалятора8,9.
Ознакомиться с последней версией GINA
В плане удобства применения монтелукаст обладает существенным преимуществом, поскольку назначается 1 раз в сутки2. Ряд проведенных клинических исследований демонстрирует эффективный контроль препарата не только над течением БА, но и значительное улучшение качества жизни пациентов.
Так, например, Ikram et al. (2019)10 сообщили, что у пациентов с легкой или персистирующей БА средней степени тяжести назначение терапии монтелукастом 10 мг не только улучшило контроль над заболеванием, но и качество жизни пациентов уже через 1 месяц после лечения.
Ознакомиться с результатами исследования
В исследовании MONICA (MONtelukast in Chronic Asthma)11 монтелукаст в дозе 10 мг 1 раз в день добавляли к ИГКС и/или ДДБА в течение 6 месяцев. Улучшение показателей качества жизни и приверженности к терапии наблюдалось как по результатам опросника ACT (Asthma Control Test), так и по AQLQ (Asthma Quality of Life Questionnaire). Похожие результаты по снижению частоты обострений и улучшению были продемонстрированы в метаанализе 50 исследований12. Bozek et al.13, а также Biernacki et al.14 также сообщили о снижении частоты обострений БА и улучшении качества жизни пациентов.
По мнению ученых15, монтелукаст, его эффективность и удобство приема 1раз/день как для взрослых, так и для детей2, могут найти широкое применение в амбулаторной практике врача.
АЛР предупреждают развитие симптомов БА, улучшают функцию легких, блокируют ранний и поздний ответ на воздействие аллергена, реакцию на ацетилсалициловую кислоту, увеличивают объем форсированного выдоха за 1-ю секунду при легкой и среднетяжелой БА, снижают потребность в бета-2-агонистах16.
Читать подробнее
ИГКС за счет стероид-опосредованного блокирования медиаторов воспаления заняли свою нишу в терапии БА, однако справиться со всеми проблемами контроля над течением заболевания при помощи этих медикаментозных средств не удалось18. Возникла потребность в расширении круга препаратов, которые бы относились к другой группе лекарственных средств, при этом обладали противовоспалительной активностью. Монтелукаст – представитель класса АЛР, контролирующий лейкотриеновый путь развития воспаления, который не обеспечивается только ИГКС18. Таким образом, добавление монтелукаста уже на этапе старта терапии к базисному лечению ИГКС или ИГКС+ДДБА, воздействует на двойной путь воспаления – стероид-опосредованный и лейкотриеновый, - что обеспечивает дополнительный контроль заболевания3. Препарат обладает хорошей переносимостью, повышает комплаенс пациентов, облегчает течение заболевания, улучшает самочувствие и эмоциональное состояние больных18.
В отношении монтелукаста собрана солидная доказательная база, основанная на результатах рандомизированных клинических исследований и исследований в реальной практике, которая позволяет сделать вывод о том, что данный препарат, благодаря своему механизму действия, способствует снижению воспаления, частоты обострений БА, улучшению контроля заболевания, редукции эозинофилии крови и мокроты у взрослых и детей с БА различной степени тяжести, а пациенты отмечают улучшение качества жизни17. Существенным плюсом для пациентов является удобство применения – 1 раз в сутки и простота, поскольку таблетированная форма препарата не требует специальных устройств для применения или сложной подготовки2.
Таким образом, применение монтелукаста обладает рядом преимуществ как для врача, так и для пациентов: дает эффективный контроль не только над течением БА, но и значительное улучшение качества жизни пациентов, а при достижении постоянного контроля БА на фоне комбинированной терапии АЛР + ИГКС, делает возможным постепенное снижение дозы последних.

Литература:

  1. Peters-Golden M, Sampson AP. Cysteinyl leukotriene interactions with other mediators and with glucocorticosteroids during airway inflammation. J Allergy Clin Immunol. 2003 Jan;111(1 Suppl):S37-42; discussion S43-8. doi: 10.1067/mai.2003.23. PMID: 12532085.
  2. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Сингуляр®
  3. Ревякина В.А. Стероидные и/или нестероидные препараты в терапии бронхиальной астмы у детей. Выбор в чью пользу? Lvarch #11/16. Электронный ресурс. https://www.lvrach.ru/2016/11/15436600 доступ от 15.03.2022
  4. Barbosa JS, Almeida Paz FA, Braga SS. Montelukast medicines of today and tomorrow: from molecular pharmaceutics to technological formulations. Drug Deliv. 2016 Nov;23(9):3257-3265. doi: 10.3109/10717544.2016.1170247. Epub 2016 Apr 11. PMID: 27011101.
  5. Новик Г.А. Роль и место антилейкотриеновых препаратов в лечении аллергических заболеваний. Lvarch #11/16. Электронный ресурс. https://www.lvrach.ru/2014/03/15435923 доступ от 15.03.2022
  6. Okuda M, Watase T, Mezawa A, Liu CM. The role of leukotriene D4 in allergic rhinitis. Ann Allergy 1988; 60:537–40.
  7. Wenzel SE. The role of leukotrienes in asthma. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2003 Aug-Sep;69(2-3):145-55. doi: 10.1016/s0952-3278(03)00075-9. PMID: 12895597.
  8. Global Initiative for Asthma Strategy 2021 https://ginasthma.org/gina-reports/ доступ от 22.02.2021
  9. Т.Т. Нурпеисов, М.А. Газалиева, Темыржан Нурпеисов, Г.З. Абдушукурова, В.В. Хан. Опыт применения монтелукаста в составе комбинированной терапии при бронхиальной астме у подростков и взрослых // Вестник АГИУВ. 2020. №1.
  10. Ikram A, Kumar V, Taimur M, et al. (June 30, 2019) Role of Montelukast in Improving Quality of Life in Patients with Persistent Asthma. Cureus 11(6): e5046. doi:10.7759/cureus.5046
  11. Virchow JC, Mehta A, Ljungblad L, Mitfessel H; MONICA study group. Add-on montelukast in inadequately controlled asthma patients in a 6-month open-label study: the MONtelukast In Chronic Asthma (MONICA) study. Respir Med. 2010 May;104(5):644-51. doi: 10.1016/j.rmed.2009.11.022. Epub 2009 Dec 23. PMID: 20031382.
  12. Miligkos M, Bannuru RR, Alkofide H, Kher SR, Schmid CH, Balk EM. Leukotriene-receptor antagonists versus placebo in the treatment of asthma in adults and adolescents: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2015 Nov 17;163(10):756-67. doi: 10.7326/M15-1059. Epub 2015 Sep 22. PMID: 26390230; PMCID: PMC4648683.
  13. Andrzej Bozek, Barbara Warkocka-Szoltysek, Agata Filipowska-Gronska & Jerzy Jarzab (2012) Montelukast as an Add-On Therapy to Inhaled Corticosteroids in the Treatment of Severe Asthma in Elderly Patients, Journal of Asthma, 49:5, 530-534, DOI: 10.3109/02770903.2012.680638
  14. Biernacki WA, Kharitonov SA, Biernacka HM, Barnes PJ. Effect of montelukast on exhaled leukotrienes and quality of life in asthmatic patients. Chest. 2005 Oct;128(4):1958-63. doi: 10.1378/chest.128.4.1958. PMID: 16236841.
  15. Neighbour H., McIvor A. Montelukast in the treatment of asthma and allergic rhinitis. Clin. Pract. (2013) 10(3), 257–263
  16. Княжеская Н.А. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов: новые представления о противовоспалительной терапии бронхиальной астмы // Практическая пульмонология. 2007. №1.
  17. Paggiaro P, Bacci E. Montelukast in asthma: a review of its efficacy and place in therapy. Ther Adv Chronic Dis. 2011;2(1):47-58. doi:10.1177/2040622310383343
  18. В.А.Ревякина, А.С.Агафонов, Т.Е.Лаврова, Т.А.Филатова. Современные тенденции в терапии бронхиальной астмы у детей. Пульмонология 2’2009
  19. Бронхиальная астма. Клинические рекомендации. Российское респираторное общество, Союз педиатров России, Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов, 2021.
Смотреть видео
МОДУЛЬ 1
МОДУЛЬ 2
МОДУЛЬ 3
КЛЮЧЕВАЯ ИНФОРМАЦИЯ ПО БЕЗОПАСНОСТИ ПРЕПАРАТА СИНГУЛЯР® (монтелукаст)

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Возраст пациентов младше указанного в инструкции для каждой из доз. Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата, фенилкетонурия (для жевательных таблеток 4 и 5 мг, содержат аспартам), дефицит лактазы, непереносимость лактозы и глюкозо-галактозная мальабсорбция (для таблеток 10 мг, содержат лактозы моногидрат).


ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
Сингуляр следует применять при беременности и в период кормления грудью, только если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка. Неизвестно, выделяется ли Сингуляр® с грудным молоком, необходимо учитывать это при назначении Сингуляра® в период грудного вскармливания. Для пожилых пациентов, пациентов с почечной недостаточностью, а также пациентов с легкими или среднетяжелыми нарушениями функции печени, а также в зависимости от пола специального подбора дозы не требуется. Не рекомендуется назначать для лечения острых приступов бронхиальной астмы. Не следует прекращать прием в период обострения астмы и необходимости применения препаратов экстренной помощи для купирования приступов. Сингуляром® нельзя резко заменять ингаляционные или пероральные ГКС. Пациенты с подтвержденной аллергией к ацетилсалициловой кислоте и другим нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП) не должны принимать эти препараты в период лечения Сингуляром®. В редких случаях у пациентов, получавших противоастматические препараты, включая антагонисты лейкотриеновых рецепторов, отмечалось появление эозинофилии, сыпи, ухудшение легочных симптомов, кардиологических осложнений и/или нейропатии, иногда диагностируемую как синдром Чарджа Стросс, системного эозинофильного васкулита. Причинно-следственной связи этих НЯ с терапией Сингуляром не было установлено.


ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ
В целом Сингуляр® хорошо переносится. Побочные эффекты обычно бывают легкими и, как правило, не требуют отмены препарата. Общая частота побочных эффектов при лечении Сингуляром® сопоставима с их частотой при приеме плацебо. НЯ за время пострегистрационного наблюдения: инфекции верхних дыхательных путей, повышение склонности к кровотечениям, тромбоцитопения, реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия, эозинофильная инфильтрация печени, ажитация, в том числе агрессивное поведение или враждебность, тревожность, депрессия, дезориентация, нарушение внимания, патологические сновидения, галлюцинации, дисфемия (заикание), бессонница, нарушения памяти, обсессивно-компульсивные симптомы, психомоторная активность (включая раздражительность, беспокойство и тремор), сомнамбулизм, суицидальные мысли и поведение (суицидальность), тик, головокружение, сонливость, парестезия/гипестезия, судороги, учащенное сердцебиение, носовые кровотечения, легочная эозинофилия, диарея, диспепсия, тошнота, рвота, панкреатит, увеличение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) в крови, гепатит (включая холестатические, гепатоцеллюлярные и смешанные поражения печени), ангионевротический отёк, склонность к формированию гематом, узловатая эритема, многоформная эритема, зуд, высыпания, крапивница, артралгия, миалгия, включая мышечные судороги, энурез у детей; астения (слабость)/усталость, отёки, пирексия.


ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ
Сингуляр® можно назначать вместе с другими лекарственными средствами, которые обычно применяют для профилактики и длительного лечения бронхиальной астмы и/или лечения аллергического ринита. Рекомендуемая терапевтическая доза монтелукаста не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: теофиллина, преднизона, преднизолона, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол/норэтистерон 35/1), терфенадина, дигоксина и варфарина. Значение AUC монтелукаста снижается при одновременном приеме фенобарбитала примерно на 40%, но это не требует изменений режима дозирования Сингуляра®. Не предполагается влияния монтелукаста на CYP 2C8 опосредованный метаболизм лекарственных препаратов (например, паклитаксела, росиглитазона, репаглинида). Гемфиброзил повышает эффект системного воздействия монтелукаста в 4,4 раза. Совместный прием итраконазола, мощного ингибитора CYP 3A4, вместе с гемфиброзилом и монтелукастом не приводил к дополнительному повышению эффекта системного воздействия монтелукаста.
Влияние гемфиброзила на системное воздействие монтелукаста не может считаться клинически значимым на основании данных по безопасности при применении в дозах, превышающих одобренную дозу 10 мг для взрослых пациентов (например, при применении в дозе 200 мг/день для взрослых пациентов в течение 22 недель и до 900 мг/день в течение примерно одной недели не наблюдалось клинически значимых отрицательных эффектов). Таким образом, при совместном приеме с гемфиброзилом корректировка дозы монтелукаста не требуется. По результатам исследований in vitro не предполагается клинически значимых лекарственных взаимодействий с другими известными ингибиторами CYP 2C8 (например, с триметопримом). Совместный прием монтелукаста с одним только итраконазолом не приводил к существенному повышению эффекта системного воздействия монтелукаста.


Комбинированное лечение с бронходилататорами
Сингуляр® является обоснованным дополнением к монотерапии бронходилататорами, если последние не обеспечивают адекватного контроля бронхиальной астмы. По достижении терапевтического эффекта от лечения Сингуляром® можно начать постепенное снижение дозы бронходилататоров.
Комбинированное лечение с ингаляционными глюкокортикостероидами Лечение Сингуляром® обеспечивает дополнительный терапевтический эффект больным, применяющим ингаляционные глюкокортикостероиды. По достижении стабилизации состояния можно начать постепенное снижение дозы глюкокортикостероида под наблюдением врача. В некоторых случаях допустима полная отмена ингаляционных глюкокортикостероидов, однако резкая замена ингаляционных глюкокортикостероидов на Сингуляр® не рекомендуется.


ПОКАЗАНИЯ
- Профилактика и длительное лечение бронхиальной астмы у взрослых и детей с 2 лет, включая предупреждение дневных и ночных симптомов заболевания, лечение бронхиальной астмы у пациентов с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте и предупреждение бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой.
- Купирование дневных и ночных симптомов сезонного и/или круглогодичного аллергического ринита у взрослых и детей с 2 лет.


СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Внутрь 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Для лечения бронхиальной астмы Сингуляр® следует принимать вечером. При лечении аллергических ринитов доза может приниматься в любое время суток по желанию пациента. Пациенты с бронхиальной астмой и аллергическими ринитами должны принимать одну таблетку Сингуляра® 1 раз в сутки вечером. Дозировка для детей 2-5 лет составляет одну жевательную таблетку 4 мг в сутки. Доза для детей 6-14 лет составляет одну таблетку жевательную 5 мг в сутки. Доза для взрослых и детей старше 15 лет составляет одну таблетку, покрытую оболочкой, 10 мг в сутки.
Перед назначением/применением любых препаратов, упоминающихся в данном материале, пожалуйста, ознакомьтесь с полными инструкциями по медицинскому применению, предоставляемыми производителями. Компания Organon не рекомендует применять препараты компании способами, отличными от описанных в инструкциях по применению.