Идиопатические интерстициальные пневмонии: фокус на классификацию, патологию и диагностику

Болезни органов дыхания №01 2016 - Идиопатические интерстициальные пневмонии: фокус на классификацию, патологию и диагностику

Номера страниц в выпуске:57-70
Для цитированияСкрыть список
А.А.Юдин, В.К.Татаринова . Идиопатические интерстициальные пневмонии: фокус на классификацию, патологию и диагностику. Болезни органов дыхания. 2016; 01: 57-70
Идиопатические интерстициальные пневмонии (ИИП) – группа заболеваний легких с неизвестной этиологией, которая входит в группу интерстициальных заболеваний легких. Они характеризуются увеличением интерстициального пространства – части паренхимы легких, расположенной между эпителиальной и эндотелиальной базальной мембраной и имеющей разной степени выраженности инфильтраты из клеток воспаления и фиброзных кластеров, в которых находятся пролиферирующие фибробласты и формируется патологический коллагеновый матрикс. В настоящий момент нет понимания механизмов, которые приводят к формированию отдельных клинических единиц ИИП. Фокус клинической диагностики этих заболеваний сводится к сопоставлению междисциплинарных данных: клинических, лабораторных, функциональных, рентгенологических и патоморфологических, умению провести динамическое сопоставление полученных данных. Не всегда точный диагноз заболевания может определить прогноз. В статье представлены различные диагностические особенности ИИП согласно принятой классификации ATS/ERS, 2002, с изменениями 2013 г.
Ключевые слова: интерстициальные заболевания легких, идиопатические интерстициальные пневмонии, идиопатический легочной фиброз, неспецифическая интерстициальная пневмония, десквамативная интерстициальная пневмония, респираторный бронхиолит, ассоциированный с интерстициальным заболеванием легких, криптогенная организующая пневмония, острая интерстициальная пневмония, лимфоцитарная интерстициальная пневмония. 
youdine@gmail.com
Для цитирования: Юдин А.А., Татаринова В.К. Идиопатические интерстициальные пневмонии: фокус на классификацию, патологию 
и диагностику. Consilium Medicum. Болезни органов дыхания (Прил.). 2016; с. 57–70.

Idiopathic interstitial pneumonia: focus of classification, pathology and diagnosis

A.A.Yudin, V.K.Tatarinova
N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 117997, Russian Federation, Moscow, 
ul. Ostrovitianova, d. 1



Idiopathic interstitial pneumonia (IIP) is a group of diseases with unknown etiology which belongs to interstitial lung diseases. It is characterized by enlargement of interstitial space – the part of lung parenchyma between epithelial and endothelial basal membrane with different Infiltrates of varying dense, made of inflammatory cells and fibrous clusters. Clusters consist of proliferating fibroblasts which form pathological collagen matrix. Currently there is no understanding of mechanisms, which lead to single cases of IIP. The main idea of diagnosis is the analysis of interdisciplinary data: clinical, laboratory, functional, imaging and morphology. Accurate diagnosis does not always reflect prognosis. Article presents different main diagnostic features of IIP, according to 2002 ATS/ERS classification with updates in 2013.
Key words: interstitial lung diseaese, idiopathic pulmonary fibrosis, nonspecific interstitial pneumonia, desquamative intersitial pneumonia, respiratory bronchiolitis – associated interstitial lung diseaese, cryptogenic organizing pneumonia, acute interstitial pneumonia, lymphoid interstitial pneumonia. 
youdine@gmail.com 
For citation: Yudin A.A., Tatarinova V.K. Idiopathic interstitial pneumonia: focus of classification, pathology and diagnosis. Consilium Medicum. Respiratory 
Organs Diseases (Suppl.). 2016; p. 57–70.
Острые и хронические двухсторонние инфильтративные поражения легких с разной выраженностью тканевого воспаления и фиброза, возникшие в иммунокомпетентном организме без инфекции и опухоли, обобщенно называют интерстициальными заболеваниями легких (ИЗЛ) [1]. ИЗЛ характеризуются неспецифическими жалобами на одышку, наличием двухсторонних легочных инфильтратов при рентгенологическом исследовании, функциональными вентиляционными нарушениями и нарушениями газообмена. Эти изменения на морфологическом уровне сопровождаются наличием различных воспалительных и иммунных эффекторных клеток, что приводит к формированию диффузного патологического экстрацеллюлярного матрикса в дистальных отделах бронхов и бронхиолах, стенках альвеол и интерстиции легких. Большинство ИЗЛ начинается с продуктивного альвеолита (в противоположность экссудативному при пневмониях) с достаточно одинаковыми изменениями легочного интерстиция в виде воспалительной инфильтрации разной степени выраженности. В дальнейшем формируется фиброз, темпы прогрессирования которого могут быть различными. ИЗЛ занимают до 10–15% в структуре всех болезней легких. К ним относятся более 130 заболеваний как известной, так и неизвестной этиологии [2–7]. Выделяют 4 группы ИЗЛ, что отражено на рисунке [7]. Первая группа объединяет заболевания известной этиологии: обусловленные влиянием лекарственных средств, условиями окружающей среды (пневмокониозы), ИЗЛ при системном заболевании соединительной ткани (СЗСТ). Одной из очевидных причин ИЗЛ из этой группы болезней являются факторы окружающей среды или профессионального окружения органического или неорганического происхождения, лекарственно обусловленная легочная токсичность и лучевое повреждение легких.
10t-1.jpgВторая, наибольшая группа, объединяет идиопатические интерстициальные пневмонии (ИИП), третья – гранулематозные легочные процессы с неизвестными причинами, например саркоидоз. Четвертая группа включает иные формы заболеваний, такие как Лангерганс-клеточный гистиоцитоз легких (ЛКГЛ), лимфангиолейомиоматоз (ЛАМ) легких, хроническая эозинофильная пневмония и др. 
ИИП – гетерогенная группа заболеваний с неизвестной этиологией, куда входят идиопатический легочный фиброз (ИЛФ), идиопатическая неспецифическая интерстициальная пневмония (НсИП), десквамативная интерстициальная пневмония (ДИП), респираторный бронхиолит, ассоциированный с интерстициальным заболеванием легких (РБ-ИЗЛ), криптогенная организующая пневмония (КОП), острая интерстициальная пневмония (ОИП), лимфоцитарная интерстициальная пневмония (ЛИП), идиопатический плевропаренхимальный фиброэластоз (последние две нозологические единицы – редкие патологии). Вместе с тем, каждая нозологическая единица обладает определенными особенностями – клиническими, рентгенологическими, морфологическими, которые определяют подходы к лечению, прогноз заболевания. Несмотря на характерное сочетание признаков, определяющих группу ИИП, помимо основного гистологического или рентгенологического паттерна при диагностике могут встречаться изменения, характерные для родственных заболеваний этой группы [7–9]. Первая классификация ИИП была предложена A.Liebow (1969 г.), который предположил, что гистологические признаки могут быть критерием для разделения этих заболеваний на различные клинические и морфологические группы [10, 11]. Исходно выделено 5 морфологических типов ИИП. Неоднократно были пересмотры этой классификации: A.Katzenstein (1997 г.) – 4 вида ИИП [12, 13], N.Müller, T.Colby (1997 г.), 5 видов ИИП [14]. Современная классификация ИИП представлена в табл. 1 согласно рекомендациям Американского торакального общества и Европейского респираторного общества (ATS/ERS, 2002 [2], с изменениями 2013 [9]).
10t-2a.jpgИзменения в классификации касаются болезней, которые не поддаются классификации: с недостаточными клиническими, рентгенологическими и гистологическими данными; с отсутствием соответствия между клиническими, рентгенологическими и морфологическими данными, которые появляются в случае ранее начатой терапии, приведшей к значимым гистологическим и/или рентгенологическим изменениям; выявление неизвестных ранее вариантов ИИП или необычных проявлений известных ИИП, недостаточной информацией для идентификации конкретного варианта ИИП согласно критериям классификации, наличие на компьютерной томограмме высокого разрешения (КТВР) и/или биоптате одновременно нескольких вариантов ИИП [9]. «Золотой стандарт» верификации диагноза ИИП – морфологическое исследование, тем не менее накопилось много других данных о течении этих процессов. Имеют значение помимо рутинных исследование бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ), выявление в БАЛ и крови специфических биомаркеров фиброза, рентгенологические методы – КТВР, функциональные легочные тесты (спирометрия, бодиплетизмография, исследование диффузионной способности легких). Сопоставление патоморфологических, рентгенологических и найденных специфических биомаркеров (геномные, цитогенетические, биохимические, иммунологические, цитологические и другие факторы) определяет ключ к диагностике заболевания. Наиболее эффективный подход к диагностике – междисциплинарный, подразумевающий участие специалистов разных профилей [9, 108]. Такой подход позволяет, не умоляя значения биопсии легких, определить случаи, при которых биопсия легких была бы решающей, а также случаи, при которых биопсия не нужна, а клинические и рентгенологические данные являются достаточными. Пациенты, страдающие ИИП, обращаются с неспецифическими жалобами на прогрессирующую одышку при физической нагрузке или на непродуктивный кашель. При сборе анамнеза следует уделять внимание семейным заболеваниям, связанным с фиброзом, курением табака, фармакологическому анамнезу [15–24]. Следует всегда оценивать легочную токсичность лекарственных препаратов: http://www.pneumotox.com/. Значимость лучевого повреждения легких зависит от их объема и суммарной дозы повреждения. Симптомы позднего лучевого пневмонита и фиброзных изменений могут появляться спустя месяцы после облучения, как правило, в срок от 6 до 12 мес. Некоторые противоопухолевые препараты могут способствовать формированию лучевого пневмонита (адриамицин, этопозид, гемцитабин, паклитаксел), если введению препаратов предшествовало облучение [25–27]. Важным представляется анализ домашней и рабочей среды, в том числе анализ социальной активности супруга и детей [28–31]. Одной из существенных и распространенных жалоб является одышка. Некоторые пациенты отрицают наличие одышки даже при тщательном опросе, так как при их образе жизни они не чувствует каких-либо ощутимых неудобств. Часто на одышку обращают внимание супруг, родственники или друзья. Для объективной оценки одышки были предложены специальные опросники, позволяющие в баллах оценить ее выраженность. Следующим распространенным симптомом является кашель, преимущественно сухой. Пациенты применяют определение «надоедливый» при заболеваниях, при которых развивается обструкция дыхательных путей. Продуктивный кашель нехарактерен для ИИП. Боль в груди – нечастая жалоба. Она нехарактерна для ИИП. Острая боль в груди является ярким клиническим проявлением пневмоторакса, осложнившего течение заболевания. Кровохарканье или кровавая мокрота может быть следствием альвеолярной геморрагии. Как правило, кровохарканье у больного ИИП вызывает подозрение на злокачественное образование [32]. Физикальное обследование больных ИИП неспецифично. Несмотря на то что при обследовании органов дыхания всегда можно определить конкретные патологические симптомы, они в большинстве случаев неспецифичны. 10t-2b.jpgАускультативно определяется крепитация, которая имеет место при большинстве форм ИИП. Крепитация может быть тогда, когда при рентгенографии не выявляют отклонений. У пациентов с подозрением на ИИП важно прослушать зону базальных отделов легких по задней аксиллярной линии, где крепитация может выслушиваться в начале заболевания. Диффузные свистящие хрипы в конце выдоха (пищание) встречаются у пациентов с бронхиолитом, а также с тракционными бронхоэктазами вследствие легочного фиброза [33]. Обследование сердца становится актуальным на стадиях, когда присоединяется легочная гипертензия, – появление шума трикуспидальной недостаточности. Формирование застойной сердечной недостаточности: периферические отеки, выбухание правого желудочка, акцент второго тона над легочной артерией – являются редкими при ИИП. Появление этих признаков свидетельствует о поздних стадиях уже сформированной легочно-сердечной недостаточности. Симптом барабанных палочек широко распространен при многих легочных заболеваниях, наиболее часто он встречается при ИЛФ. Как правило, появление этого симптома свидетельствует о выраженной фиброзирующей активности [34].
ИЗЛ имеют много общих проявлений, однако внимательный анализ клинико-лабораторных данных и результатов инструментальных исследований позволяет проводить групповую, а также нозологическую дифференциальную диагностику. Сопоставление основных клинических форм ИИП, особенностей, гистологических и рентгенологических изменений отражено в табл. 2. Рентгеносимптоматика дана по А.Л.Юдину [35]. 
Выделяют хронические фиброзирующие ИИП, ИИП, связанные с курением, острые и подострые, редкие.

Хронические фиброзирующие ИИП:  ИЛФ и НсИП

10t-3.jpgИЛФ (старые названия «криптогенный фиброзирующий альвеолит» и «идиопатический фиброзирующий альвеолит» удалены из классификации) определяется как гистопатологический паттерн обычной интерстициальной пневмонии (ОбИП) неизвестной природы, при котором исключены такие причины повреждения легких, как прием лекарственных препаратов, контакт с ингаляционными и профессиональными факторами, лучевая терапия и СЗСТ [36, 37]. Первое определение дано в 1897 г. G.Rindfleisch – кистозный цирроз легких. ОбИП – морфологический тип повреждения легких, при котором в паренхиме легких чередуются участки нормальной и патологически измененной легочной ткани, которая представлена гетерогенными участками фиброза, состоящего из фибропластических фокусов и ацеллюлярной плотной фиброзной ткани, что приводит к развитию деформации архитектоники паренхимы и формированию «сотового легкого». Ключом к пониманию патологического процесса являются, по-видимому, повторные и персистирующие повреждения альвеолярного эпителия с их последующим дисрегулируемым восстановлением. Клетки, ответственные за формирование фиброза: фибробласты и их предшественники. Межклеточное взаимодействие и формирование коллагенового матрикса опосредуются с помощью большого количества медиаторов (цитокины, хемокины, фиброгенные факторы, белки коагуляции, регуляторы апоптоза), результатом этого взаимодействия является депозиция экстрацеллюлярного коллагенового матрикса. Есть указание на связь развития фиброза и активности теломераз – укорочения теломеров. Следствием этого является неполная репарация с развитием фиброза [38–41]. Сопоставление рентгенологических изменений [42–46] и гистопатологического паттерна представлено в табл. 3. 
Диагноз ИЛФ требует:
1) исключения других известных причин ИЗЛ (профессиональные факторы, факторы внешней среды с потенциальным фиброгенным свойством, СЗСТ, медикаментозный и лучевой фактор);
2) выявления ОбИП с помощью КТВР при невозможности биопсии легких;
3) выявления паттерна ОбИП при биопсии легких при отсутствии типичных признаков на КТВР.
Морфологические изменения при ОбИП могут сопровождаться нетипичными изменениями на КТВР. Типичные изменения при КТВР находят в 2/3 случаев, остальная 1/3 требует морфологической верификации диагноза. В случае отсутствия возможности проведения трансторакальной биопсии легкого возможно применение трансбронхиальной биопсии легких и исследования БАЛ, при которых методом от противного исключаются либо верифицируются другие ИЗЛ: саркоидоз, гиперчувствительный пневмонит, эозинофильная пневмония, ЛКГЛ и легочный альвеолярный протеиноз. Дифференциальный диагноз проводится с заболеваниями, при которых также может быть обнаружен паттерн ОбИП: хроническое течение гиперчувствительного пневмонита, медикаментозный пневмонит, СЗСТ, асбестоз [36, 62]. При ИЛФ описаны прогрессирующие паттерны течения заболевания, медленное и быстрое его развитие [56, 57]. Прогрессирующая дыхательная недостаточность является причиной смерти большинства больных [47, 48, 54, 59]. Течение ИЛФ может иметь обострения: быстрое нарастание одышки в течение 30 дней, ухудшение газообмена, ухудшение картины по данным рентгенологических исследований – их следует отличать от проявлений легочных инфекций, сердечной недостаточности, тромбоэмболии ветвей легочной артерии. Рентгенологическая картина представляет собой наложение новых затемнений по типу «матового стекла» на ретикулярные изменения и картину «сотового легкого» [49–52]. НсИП – наиболее часто встречающаяся форма ИПП, при которой отсутствуют патологические черты, характерные для ОбИП, ДИП, РП-ИЛЗ или ОИП. Морфологические изменения описаны в 1994 г. A.Katzenstein и R.Fiorelli. Эти изменения носят однородный характер из-за клеточной инфильтрации интерстиция мононуклеарными воспалительными клетками на фоне выраженного в различной степени фиброза. Помимо самостоятельного, идиопатического характера, паттерн НсИП может встречаться при разных заболеваниях соединительной ткани (полимиозит/дерматомиозит, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, системная склеродермия) [61, 73, 75–78, 80–82], гиперчувствительном пневмоните [89], медикаментозном пневмоните (в том числе при использовании флекаинида [84], амиодарона [86], метотрексата [87, 88], кармустина, нитрофурантоина, статинов [85] и хлорамбуцила), у больных с семейными случаями легочного фиброза [60–67], ВИЧ-инфекцией [72, 79], что определяет спектр проведения дифференциального диагноза [63, 64, 68]. Большинство НсИП носит фиброзный характер изменений, редкие формы – клеточный паттерн НсИП.
10t-4a.jpgПредполагается общность механизмов, которые лежат в патогенезе НсИП и ОбИП [90, 91]. Основой являются эпителиальное повреждение и неравномерный и абберантный репаративный процесс [70, 74]. Определена роль цитокинов и других биологических факторов, обеспечивающих баланс между воспалительным и репаративным процессом: эпиморфин (поверхностный белок), матриксные металлопротеиназы, белки теплового шока, белок сурфактанта С, коагуляционные белки, молекулы межклеточной адгезии ICAM-1, интерлейкин-4, 13, 18, интерферон g, профиброзирующий хемокин, хемокины CCL7 и CCL5 [92–104, 106]. Иммунное воспаление подтверждается присутствием лимфоцитов CD4+ и CD8+ в альвеолярных перегородках и БАЛ, а также расположенных рядом с дендритными клетками [105]. Фибробласты являются эффекторными клетками этого процесса. В отличие от фибробластов при ОбИП, когда определяется повышенная секреция трансформирующего фактора роста b (ТФР-b) и фибронектина, фибробласты имеют нормальную секреторную функцию. Их активность, по-видимому, определяется микроокружением. Различная степень альвеолярного воспаления и фиброза в виде узора формирует кажущееся впечатление однородности. Гистопатологические особенности при других интерстициальных процессах не подходят для описания других ИИП, несмотря на это, трудно провести отличие от ОбИП [111]. В рамках НсИП выделяют три варианта: вариант 1 имеет в основном интерстициальное воспаление, вариант 2 – воспаление и фиброз и вариант 3 – фиброз, отсутствие кластеров фибробластов и наличие временной однородности, в этом отличие от ОбИП. Классификация НсИП осложняется тем, что при биопсии легких из различных мест могут быть определены различные паттерны ОбИП и НсИП у одного и того же пациента. Смешанные случаи идентификации НсИП и ОбИП определяют прогноз, аналогичный для пациентов с ИЛФ [108, 109]. Прогноз при НсИП разный. У части больных на фоне лечения есть улучшение, у других – прогрессирование фиброза до терминальных состояний. 

ИИП, связанные с курением: респираторный бронхиолит, ассоциированный с курением, и ДИП 

10t-4b.jpgРБ-ИЗЛ описан в 1974 г. как отдельный тип повреждения легочной ткани, составляет до 2% случаев биопсий ИЗЛ. Ранее РБ-ИЗЛ считали атипичной формой течения ИЛФ [114, 115]. Встречается у курильщиков со стажем курения более 30 пачка/лет на четвертом или пятом десятилетии жизни. Мужчины страдают чаще, чем женщины, в соотношении 2:1 [121–123]. ДИП и РБ-ИЗЛ – перекрывающиеся клинико-патологические процессы (рентгенологически и морфологически), РБ-ИЗЛ с пятнистым типом поражения легких, ДИП – с диффузным. ДИП и РБ-ИЗЛ имеют лучший прогноз, чем ИЛФ [116–120].
Морфологический тип характеризуется наличием пигментных внутрипросветных макрофагов в дыхательных бронхиолах. Изменения неоднородны при малом увеличении и распространяются в пределах первичных и вторичных респираторных бронхиол. Дыхательные бронхиолы, альвеолярные протоки и перибронхиолярные альвеолярные пространства содержат кластеры «пыльных» коричневых макрофагов. Эти клетки имеют обильную цитоплазму, содержащую мелкозернистые золотисто-коричневые частицы, Шик-положительные, которые также окрашиваются берлинской лазурью, что совпадает с наблюдением о повышенном содержании железа в альвеолярных макрофагах у курильщиков. Внутрипросветные макрофаги сопровождаются мозаичным расположением инфильтратов из гистиоцитов и лимфоцитов в подслизистой и перибронхиальном инфильтрате. Интерстициальные гистиоциты могут содержать цитоплазматический «пыльный» коричневый пигмент, идентичный тому, который наблюдается во внутрипросветных макрофагах, помимо этого они могут содержать грубый антрацитный черный пигмент. Перибронхиолярный фиброз может распространяться на межальвеолярные перегородки, которые выстланы гиперпластическими альвеоцитами 2-го типа и кубическим бронхиолярным эпителием. Сочетание утолщенных альвеолярных перегородок, эпителиальной гиперплазии, пигментных и внутрипросветных макрофагов может быть очень похожим на картину ДИП. ДИП и РБ-ИЗЛ не следует рассматривать отдельно. Общность гистологических паттернов свидетельствует, что эти два заболевания отличаются лишь распространенностью процесса и степенью тяжести: РБ-ИЗЛ – мягкий вариант ДИП [125–127]. ДИП встречается редко, от 3–8% случаев ИЗЛ. ДИП в 90% случаев поражает курильщиков на четвертом или пятом десятилетии жизни, остальные 10% – СЗСТ. Описана в 1965 г. A.Leibow. Стаж курения – около 40 пачка/лет. Исторически ДИП считали ранней клеточной формой ИЛФ, однако морфологически ДИП отличается от ОбИП более равномерными изменениями при невысоком разрешении, отсутствием пестрого вида ткани, характерного для ОбИП. Альвеолы и перегородки выстланы гиперплазированными альвеолоцитами 2-го типа, перегородки утолщены из-за воспалительного инфильтрата, который включает в себя плазматические клетки и редко – эозинофилы. Есть минимальные фиброзные изменения, изменения по типу «сотового легкого». В дистальных отделах воздушных путей имеются мононуклеарные клетки – макрофаги курильщиков, а не десквамированные альвеолоциты, как предполагалось ранее, что и определяет неточность названия. Макрофаги курильщиков имеют особенности: характеризуются наличием мелкозернистого коричневого пигмента, цитоплазма испещрена мелкими черными частицами. Внутрипросветные макрофаги при ДИП обычно содержат «пыльный» коричневый пигмент, идентичный тому, что обнаруживают при РБ-ИЗЛ. Главная особенность, которая отличает ДИП от РБ-ИЗЛ, – диффузное и однородное повреждение паренхимы легкого, отсутствует бронхиолоцентрическое распределение мононуклеарных кластеров, как при РБ-ИЗЛ. Обнаружение характерных изменений у курильщиков требует проведения тщательного дифференциального диагноза, и только после исключения других заболеваний диагноз ДИП и РБ-ИЗЛ может быть возможным. Перибронхиальный фиброз с гиперплазией перибронхиального эпителия встречается при ОбИП. Отличительным критерием является то, что морфологические изменения при ОбИП расположены периферически и включают чередующиеся области воспаления, фиброза и изменений по типу «сотового легкого», создавая впечатление пестрого внешнего вида при малом увеличении. При ЛКГЛ также наблюдаются паттерны десквамативной пневмонии и РБ-ИЗЛ, однако при большом увеличении поражение характеризуется наличием в центре звездчатых узелков полиморфного воспалительного инфильтрата. Диагноз эозинофильной гранулемы основывается на выявлении характерных клеток. При легочном кровотечении также встречаются пигментированные макрофаги, однако при РБ-ИЗЛ они имеют бронхиолоцентрическое распределение, помимо этого при кровотечениях выявляются внутри альвеол эритроциты с фибрином, области организации пневмонии. Пигмент при РБ-ИЗЛ и ДИП имеет запыленный вид, в противоположность этому гранулы гемосидерина грубые, преломляющие свет, имеющие золотой оттенок. При окраске берлинской лазурью гемосидерин выглядит более ярко.

Острые и подострые ИИП

10t-5.jpgКОП (ранее название – облитерирующий бронхиолит с организующей пневмонией, пролиферативный бронхиолит) – форма ИИП, которая может иметь острые или подострые клинические проявления, рецидивы. Эта форма ИЗЛ затрагивает дистальные отделы бронхиол, респираторные бронхиолы, альвеолярные ходы и альвеолярные стенки. В дополнение к термину «криптогенная» существует понятие вторичной организующей пневмонии, которая может рассматриваться в рамках течения СЗСТ, влияния различных лекарственных препаратов как паранеопластический процесс [128–139].
Гистопатологические повреждения, характерные для КОП, формируют характерный одноименный гистопатологический паттерн. Он представлен разрастанием грануляционной ткани, которая состоит из рыхлого коллагена с находящимися в нем фибробластами и миофибробластами. Воспалительный процесс представлен в альвеолярных протоках и альвеолах с/без бронхиолярных внутрипросветных выпячиваний – полипов, формирующих внутрипросветные пробки грануляционной ткани, которые могут проходить от одной альвеолы к соседней через поры Кона. Формируется характерный симптом «бабочки». Эти изменения носят однородный внешний вид, «пятнистое» перибронхиальное распределение без серьезного нарушения архитектоники легкого, поражение альвеол преобладает над повреждением бронхиол. Помимо изменений в просветах альвеол имеет место интерстициальный компонент, представленный инфильтрацией лимфоцитами, плазматическими клетками в стенках альвеол, что может быть сходным с клеточным паттерном при НсИП и ИЛФ [140]. Есть мнение, что дебют организующей криптогенной пневмонии инициируется травмой альвеолярного эпителия, вследствие чего провоцируются выделение белков плазмы, рекрутинг фибробластов и формирование фибрина внутри альвеол просвета. Была зафиксирована патологическая активность эндотелиального фактора и матриксных металлопротеиназ. Однако нарушение регуляции этих белков зафиксировано и при других заболеваниях. На обратимость фиброзных повреждений при КОП влияет регуляция ангиогенеза и апоптоза, в то время как фиброз при обычной интерстициальной пневмонии необратим [141–145]. Повреждающее действие на альвеолоциты может оказывать микроаспирация желудочного сока у больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью [146].
10r.jpgТолько на основании рентгенологических данных отличить КОП от вторичной организующей пневмонии невозможно. При отсутствии биопсии легкого уточнить диагноз помогают данные анамнеза, физикальное обследование, фармакологический анамнез, оценка потенциальных рисков, исключение заболеваний, при которых возможен вторичный организующий процесс. Диагноз КОП ставится на основании сопоставления характерных морфологических, клинических и рентгенологических данных, при обязательном исключении процессов, которые могут быть при разрешении диффузного альвеолярного разрешения (одна из стадий ОИП), воздействия амиодарона, кокаина, исключения микоплазменной, вирусной, бактериальной и пневмоцистной инфекции, заболеваний соединительной ткани, гиперчувствительного пневмонита, аспирационной пневмонии. В 10% случаев найденные изменения могут быть схожими с течением ИЛФ и НсИП [147].
Дифференциальный диагноз проводится с бактериальной пневмонией, хронической эозинофильной пневмонией, бронхоальвеолярным раком и лимфомой легких. Прогноз при КОП благоприятный при соответствующем лечении.
ОИП (синдром Хаммана–Рича) является редкой и молниеносной формой диффузного поражения легких, первоначально описанного L.Hamman и A.Rich в 1935 г. [150–152]. ОИП в проявлениях подобна острому респираторному дистресс-синдрому (ОРДС) и, вероятно, представляет собой подмножество случаев идиопатических ОРДС [154]. ОИП в целом возникает у здоровых людей без указаний в анамнезе на наличие бронхолегочной патологии и происходит примерно с одинаковой частотой у мужчин и женщин. Она не связана с курением сигарет. Большинство заболевших пациентов старше 40 лет, со средним возрастом от 50 до 55 лет [155, 156]. ОИП имеет гистологический паттерн диффузного альвеолярного повреждения (ДАП). ДАП является реакцией, которая возникает в ответ на ряд известных причин повреждения легких, но в случае ОИП этот фактор имеет идиопатический характер. ДАП имеет характерные временные этапы в своей эволюции: острая экссудативная стадия, организующая стадия, пролиферативная стадия и консолидирующая стадия (или фиброзная). Характерными морфологическими признаками являются следующие: выраженное утолщение альвеолярных перегородок из-за интерстициального отека, воспалительной инфильтрации клеток, пролиферации фибробластов (в интерстиции и воздушном пространстве) и гиперплазия альвеоцитов 2-го типа; коллапс и сближение смежных альвеолярных перегородок; скопление гиалиновых мембран вдоль альвеолярных перегородок; тромбы в мелких артериях. Этап разрешения ОИП может не выявлять никаких изменений либо определить различные степени выраженности интерстициального фиброза в дыхательных путях. Важной особенностью ОИП является наличие одномоментного равномерного поражения, что свидетельствует о том, что эпизод острого повреждения легких происходит в определенный момент времен. Это является отличием от ОбИП, когда определяются гистологические изменения на разных этапах развития с чередованием областей нормальной легочной ткани, интерстициального воспаления, фокусами пролиферирующих фибробластов и очагов «сотового легкого». Тем не менее при ОбИП могут быть стадии обострения либо быстрого прогрессирования заболевания, при которых отмечаются сходные патологические находки как для ОИП, так и для ОбИП [157–160].
Диагноз ОИП ставится на основании резкого снижения оксигенации и наличия рентгенологического паттерна ДАП. Дифференциальный диагноз проводится с двусторонней бактериальной пневмонией, ОРДС, обострением ИЛФ, КОП, острой эозинофильной пневмонией, острым гиперчувствительным пневмонитом, ДАП при СЗСТ [161–164].
Прогноз неблагоприятный, летальность составляет до 70%. В случае разрешения процесса развитие болезни может протекать по нескольким сценариям [165–168]:
1) полное восстановление функции легких;
2) стабильное течение заболевания с персистирующими нарушениями легочных функциональных показателей;
3) прогрессирующий легочный фиброз;
4) рецидив ОИП.

Редкие формы ИИП

ЛИП впервые описана в 1969 г. как гомогенная интрестициальная инфильтрация [169–171]. Как в случае с другими лимфоцитарными процессами, диффузная инфильтрация лимфоцитами может быть представлена при разных процессах: общей вариабельной иммунной недостаточности, ассоциированной c гипогаммаглобулинемией, лимфоматоидном гранулематозе, ассоциированном с вирусом герпеса 8-го типа, миеломной болезни, некоторых аутоиммунных заболеваниях, при аллогенной трансплантации костного мозга, инфицировании ВИЧ, вирусом Эпштейна–Барр, человеческим лимфотропным вирусом 1-го типа. В легком, как первичном органе, протекают многие болезни с вовлечением лимфоцитов: псевдолимфома, ангиоиммунобластическая T-клеточная лимфома, первичная лимфома легких. Верификация диагноза возможна только на основании биопсии легкого. Прогноз благоприятный при наличии адекватного лечения [172–194]. Помимо самостоятельных вариантов редких форм ИИП выделены гистологические паттерны острой фибринозной и организующей пневмонии и бронхиолоцентрические паттерны. В настоящий момент нет убедительных данных, являются ли эти изменения проявлением самостоятельного заболевания, встречаются ли при других формах ИИП и ИЗЛ (гиперчувствительный пневмонит, коллагенозы). Среди больных с легочным фиброзом отмечаются случаи семейной заболеваемости, встречаемость последних варьирует от 2 до 20%. Случаи семейного интерстициального фиброза (СИФ) относятся к ИИП. Гетерозиготные мутации в генах SFTPC (~1%), SFTPA2 (~1%), TERT (~15%) и ЕУКС (~1%) определяются в 20% случаев СИФ. Спорадические случаи ИЛФ в отсутствие мутации теломеразы часто связаны с укорочением теломер, что показывает значимость этого механизма в распространении заболевания; в 80% случаев СИФ прослеживается вертикальная передача признаков, подтверждая аутосомно-доминантный путь наследования, хотя гена, ответственного за развитие фиброза, выделено не было. Помимо этого отмечается роль промотора гена MUCB, имеющего значимость в развитии как СИФ, так и ИЛФ. Также прослеживается генетическая предрасположенность к развитию саркоидоза в некоторых семьях, однако анализ случаев семейного саркоидоза предполагает сложную структуру формирования этой предрасположенности. Аутосомно-доминантный путь наследования характерен для случаев туберозного склероза и нейрофиброматоза. Аутосомно-рецессивное наследование характерно для болезни Гоше, болезни Неймана–Пика и синдрома Германски–Пудлака [20–22, 195–196].
Биомаркеры фиброза были преимущественно исследованы для ИЛФ на небольших группах пациентов. Однако детальное изучение этих молекул позволяет связать быстрое нарастание дыхательной недостаточности с высоким содержанием в сыворотке белков сурфактанта, наличием полиморфизма генов этих белков, белка цитоскелета KL6 (Кребс фон Люнген-6), матриксных металлопротеиназ, хемокиновых лигандов CCL18. Эти взаимосвязи требуют уточнения, клиническая их значимость, очевидно, определяется у пациентов с быстрым прогрессированием дыхательной недостаточности. Некоторые белки сурфактанта могли бы служить критерием дифференциального диагноза между ИЛФ и НсИП/КОП. Повышенное содержание ДНК в сыворотке крови могло бы быть отличием пациентов с ИЛФ от других фиброзирующих процессов. Анализ бронхоальвеолярного лаважа позволяет определить преимущественный T-хелперный ответ 1-го типа (повышенная экспрессия хемокинового рецептора CCR7) у пациентов с НсИП. Сведения о найденных биомолекулах и поверхностных клеточных маркерах отражены в табл. 4 [197–207]. 
Важным для ИИП является определение клинического течения заболевания табл. 5. Классификация течения заболевания основана на оценке следующих критериев:
1) точный диагноз, который был поставлен на междисциплинарном обсуждении, определяет прогноз заболевания, но для некоторых ИИП возможно несколько сценариев развития болезни;
2) тяжесть заболевания определяется на основании функциональных изменений и/или КТВР;
3) потенциальная обратимость на основании данных КТВР и биопсии легкого, если последняя имеется;
4) течение болезни на протяжении короткого периода времени.
Клиническое течение ИПП должно переоцениваться с учетом происходящих изменений тяжести течения заболевания [9].
Таким образом, усилия по расшифровке молекулярных механизмов развития этих заболеваний позволяют впервые за последние десятилетия найти поход к таргетной терапии этих заболеваний, существенным образом влияя на прогноз жизни пациентов. Однако это представляет отдельную тему для обсуждения. 
Сведения об авторах
Юдин Александр Александрович – доц. каф. иммунологии медико-биологического фак-та ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И.Пирогова. 
E-mail: youdine@gmail.com
Татаринова Виктория Кареновна – аспирант каф. иммунологии медико-биологического фак-та ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И.Пирогова
Список исп. литературыСкрыть список
1. King TEJr. Clinical advances in the diagnosis and therapy of the interstitial lung diseases. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: 268–279.
2. American Thoracic Society. European Respiratory Society. American Thoracic Society. European Respiratory Society international multidisciplinary consensus classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002; 165: 277–304.
3. Schwartz M, King Jr T.E. Interstitial Lung disease, 5th ed., People's Medical Clearing House, Shelton, CT 2011.
4. Raghu G, Collard HR, Egan JJ et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 788.
5. King TEJr, Pardo A, Selman M. Idiopathic pulmonary fibrosis. Lancet 2011; 378: 1949.
6. Travis WD, Hunninghake G, King TEJr et al. Idiopathic nonspecific interstitial pneumonia: report of an American Thoracic Society project. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 1338.
7. Bradley B, Branley HM, Egan JJ et al. Interstitial lung disease guideline: the British Thoracic Society in collaboration with the Thoracic Society of Australia and New Zealand and the Irish Thoracic Society. Thorax 2008; 63 (Suppl. 5): v1.
8. Nicholson AG. Classification of idiopathic interstitial pneumonias: making sense of the alphabet soup. Histopathology 2002; 41: 381.
9. Travis WD, Costabel U, Hansell DM et al. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: Update of the international multidisciplinary classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2013; 188: 733.
10. Liebow A. Definition and classification of interstitial pneumonias in human pathology. Prog Respir Res 1975; 8: 1.
11. Liebow AA, Carrington CB. The interstitial pneumonias. In: Simon M, Potchen EJ, LeMay M, editors. Frontiers of pulmonary radiology, 1st edition. New York: Grune & Stratton 1969; p. 102–41.
12. Katzenstein AL, Myers JL. Idiopathic pulmonary fibrosis: clinical relevance of pathologic classification. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1301.
13. Katzenstein AL. Katzenstein and Askin's surgical pathology of nonneoplastic lung disease. Philadelphia: W.B. Saunders; 1997.
14. Müller NL, Colby TV. Idiopathic interstitial pneumonias: highresolution CT and histologic findings. Radiographics 1997; 17: 1016.
15. Pierson DM, Ionescu D, Qing G et al. Pulmonary fibrosis in Нermansky-Pudlak syndrome. А case report and review. Respiration 2006; 73: 382.
16. Tian X, Yi ES, Ryu JH. Lymphocytic interstitial pneumonia and other benign lymphoid disorders. Semin Respir Crit Care Med 2012; 33: 450.
17. Donaghy M, Rees AJ. Cigarette smoking and lung haemorrhage in glomerulonephritis caused by autoantibodies to glomerular basement membrane. Lancet 1983; 2: 1390.
18. Garcia CK, Raghu G. Inherited interstitial lung disease. Clin Chest Med 2004; 25: 421.
19. Marshall RP, Puddicombe A, Cookson WO, Laurent GJ. Adult familial cryptogenic fibrosing alveolitis in the United Kingdom. Thorax 2000; 55: 143.
20. Diaz de Leon A, Cronkhite JT, Katzenstein AL et al. Telomere lengths, pulmonary fibrosis and telomerase (TERT) mutations. PLoS One 2010; 5: e10680.
21. Alder JK, Chen JJ, Lancaster L et al. Short telomeres are a risk factor for idiopathic pulmonary fibrosis. Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105: 13051.
22. Grutters JC, du Bois RM. Genetics of fibrosing lung diseases. Eur Respir J 2005; 25: 915.
23. Steele MP, Speer MC, Loyd JE et al. Clinical and pathologic features of familial interstitial pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: 1146.
24. Rouhani FN, Brantly ML, Markello TC et al. Alveolar macrophage dysregulation in Hermansky-Pudlak syndrome type 1. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 1114.
25. Camus P, Bonniaud P, Fanton A et al. Druginduced and iatrogenic infiltrative lung disease. Clin Chest Med 2004; 25: 479.
26. Camus P. Druginduced interstitial lung disease. In: Interstitial Lung Disease, 4th ed, King T.E. Jr, Schwarz M.I. (Eds), B.C. Decker, Hamilton, ON, Canada 2003; p. 485.
27. Fernández AB, Karas RH, AlsheikhAli AA, Thompson PD. Statins and interstitial lung disease: a systematic review of the literature and of food and drug administration adverse event reports. Chest 2008; 134: 824.
28. Glazer CS, Newman LS. Occupational interstitial lung disease. Clin Chest Med 2004; 25: 467.
29. Selman M, Pardo A, King TEJr. Hypersensitivity pneumonitis: insights in diagnosis and pathobiology. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186: 314.
30. Sirajuddin A, Kanne JP. Occupational lung disease. J Thorac Imag 2009; 24: 310.
31. Sauler M, Gulati M. Newly recognized occupational and environmental causes of chronic terminal airways and parenchymal lung disease. Clin Chest Med 2012; 33: 667.
32. Schwartzstein RM. Are you fluent in the 'language' of dyspnea? J Respir Dis 1996; 17: 322.
33. Bohadana A, Izbicki G, Kraman SS. Fundamentals of lung auscultation. N Engl J Med 2014; 370: 744.
34. Spicknall KE, Zirwas MJ, English JC 3rd. Clubbing: an update on diagnosis, differential diagnosis, pathophysiology, and clinical relevance. J Am Acad Dermatol 2005; 52: 1020.
35. Юдин А.Л., Абович Ю.А., Афанасьева Н.И. и др. Компьютерная томография высокого разрешения в дифференциальной диагностике интерстициальных пневмоний. М.: Русский врач. 2007; с. 72. / Yudin A.L., Abovich Yu.A., Afanas'eva N.I. i dr. Komp'yuternaya tomografiya vysokogo razresheniya v differentsial'noy diagnostike interstitsial'nykh pnevmoniy. M.: Russkiy vrach. 2007; s. 72. [in Russian]
36. Авдеев С.Н. Идиопатический легочный фиброз: современная коцепция и подходы к диагностике. Практическая пульмонология. 2014; 4: 16–23. / Avdeev S.N. Idiopaticheskiy legochnyy fibroz: sovremennaya kotseptsiya i podkhody k diagnostike. Prakticheskaya pul'monologiya. 2014; 4: 16–23. [in Russian]
37. American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 646.
38. Raghu G, Weycker D, Edelsberg J et al. Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 810.
39. Fernández Pérez ER, Daniels CE, Schroeder DR et al. Incidence, prevalence, and clinical course of idiopathic pulmonary fibrosis: a populationbased study. Chest 2010; 137: 129.
40. Armanios MY, Chen JJ, Cogan JD et al. Telomerase mutations in families with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2007; 356: 1317.
41. Gruden JF, Panse PM, Leslie KO et al. UIP diagnosed at surgical lung biopsy, 20002009: HRCT patterns and proposed classification system. AJR Am J Roentgenol 2013; 200: W458.
42. Hodnett PA, Naidich DP. Fibrosing interstitial lung disease. A practical highresolution computed tomographybased approach to diagnosis and management and a review of the literature. Am J Respir Сrit Care Med 2013; 188: 141.
43. Lynch DA, Godwin JD, Safrin S et al. Highresolution computed tomography in idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and prognosis. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: 488.
44. Quadrelli S, Molinari L, Ciallella L et al. Radiological versus histopathological diagnosis of usual interstitial pneumonia in the clinical practice: does it have any survival difference? Respiration 2010; 79: 32.
45. Fell CD, Martinez FJ, Liu LX et al. Clinical predictors of a diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181: 832.
46. Sumikawa H, Johkoh T, Colby TV et al. Computed tomography findings in pathological usual interstitial pneumonia: relationship to survival. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 433.
47. Olson AL, Swigris JJ, Lezotte DC et al. Mortality from pulmonary fibrosis increased in the United States from 1992 to 2003. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 277.
48. Antoniou KM, Hansell DM, Rubens MB et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: outcome in relation to smoking status. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 190.
49. Kim DS, Park JH, Park BK et al. Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis: frequency and clinical features. Eur Respir J 2006; 27: 143.
50. Panos RJ, Mortenson RL, Niccoli SA, King TEJr. Clinical deterioration in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: causes and assessment. Am J Med 1990; 88: 396.
51. Kondoh Y, Taniguchi H, Kawabata Y et al. Acute exacerbation in idiopathic pulmonary fibrosis. Analysis of clinical and pathologic findings in three cases. Chest 1993; 103: 1808.
52. Akira M, Hamada H, Sakatani M et al. CT findings during phase of accelerated deterioration in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. AJR Am J Roentgenol 1997; 168: 79.
53. Collard HR, Moore BB, Flaherty KR et al. Acute exacerbations of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 636.
54. Alakhras M, Decker PA, Nadrous HF et al. Body mass index and mortality in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2007; 131: 1448.
55. Cool CD, Groshong SD, Rai PR et al. Fibroblast foci are not discrete sites of lung injury or repair: the fibroblast reticulum. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 654.
56. Bjoraker JA, Ryu JH, Edwin MK et al. Prognostic significance of histopathologic subsets in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 199.
57. Gay SE, Kazerooni EA, Toews GB et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: predicting response to therapy and survival. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1063.
58. Flaherty KR, Toews GB, Travis WD et al. Clinical significance of histological classification of idiopathic interstitial pneumonia. Eur Respir J 2002; 19: 275.
59. King TEJr, Schwarz MI, Brown K et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: relationship between histopathologic features and mortality. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1025.
60. Lee HL, Ryu JH, Wittmer MH et al. Familial idiopathic pulmonary fibrosis: clinical features and outcome. Chest 2005; 127: 2034.
61. Vij R, Noth I, Strek ME. Autoimmunefeatured interstitial lung disease: a distinct entity. Chest 2011; 140: 1292.
62. Sahin H, Brown KK, Curran Everett D et al. Chronic hypersensitivity pneumonitis: CT features comparison with pathologic evidence of fibrosis and survival. Radiology 2007; 244: 591.
63. Suffredini AF, Ognibene FP, Lack EE et al. Nonspecific interstitial pneumonitis: a common cause of pulmonary disease in the acquired immunodeficiency syndrome. Ann Int Med 1987; 107: 7.
64. Narayanswami G, Narasimhan M, Rosen M et al. Pulmonary complications of HIV disease in the era of highly active antiretroviraltherapy (HAART). Chest 2002; 122: 34S.
65. Simmons JT, Suffredini AF, Lack EE et al. Nonspecific interstitial pneumonitis in patients with AIDS: radiologic features. AJR Am J Roentgenol 1987; 149: 265.
67. Sattler F, Nichols L, Hirano L et al. Nonspecific interstitial pneumonitis mimicking Pneumocystis carinii pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 912.
68. Griffiths MH, Miller RF, Semple SJ. Interstitial pneumonitis in patients infected with the human immunodeficiency virus. Thorax 1995; 50: 1141.
70. Katzenstein AL, Fiorelli RF. Nonspecific interstitial pneumonia/fibrosis. Histologic features and clinical significance. Am J Surg Pathol 1994; 18: 136.
71. Cottin V, Donsbeck AV, Revel D et al. Nonspecific interstitial pneumonia. Individualization of a clinicopathologic entity in a series of 12 patients. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 1286.
72. Fujita J, Yamadori I, Suemitsu I et al. Clinical features of non-specific interstitial pneumonia. Respir Med 1999; 93: 113.
73. Douglas WW, Tazelaar HD, Hartman TE et al. Polymyositis-dermatomyositis-associated interstitial lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1182.
74. Miki H, Mio T, Nagai S et al. Fibroblast contractility: usual interstitial pneumonia and nonspecific interstitial pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 2259.
75. Bouros D, Wells AU, Nicholson AG et al. Histopathologic subsets of fibrosing alveolitis in patients with systemic sclerosis and their relationship to outcome. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 1581.
76. Kim DS, Yoo B, Lee JS et al. The major histopathologic pattern of pulmonary fibrosis in scleroderma is nonspecific interstitial pneumonia. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2002; 19: 121.
77. Yamadori I, Fujita J, Bandoh S et al. Nonspecific interstitial pneumonia as pulmonary involvement of primary Sjögren's syndrome. Rheumatol Int 2002; 22: 89.
78. Yoshinouchi T, Ohtsuki Y, Fujita J et al. Nonspecific interstitial pneumonia pattern as pulmonary involvement of rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 2005; 26: 121.
79. Xu W, Xiao Y, Liu H et al. Nonspecific interstitial pneumonia: clinical associations and outcomes. BMC Pulm Med 2014; 14: 175.
80. Fischer A, Meehan RT, Feghali-Bostwick CA et al. Unique characteristics of systemic sclerosis sine scleroderma-associated interstitial lung disease. Chest 2006; 130:
976.
81. Eschun GM, Mink SN, Sharma S. Pulmonary interstitial fibrosis as a presenting manifestation in perinuclear antineutrophilic cytoplasmic antibody microscopic polyangiitis. Chest 2003; 123: 297.
82. Kinder BW, Collard HR, Koth L et al. Idiopathic nonspecific interstitial pneumonia: lung manifestation of undifferentiated connective tissue disease? Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 691.
83. Vourlekis JS, Schwarz MI, Cool CD et al. Nonspecific interstitial pneumonitis as the sole histologic expression of hypersensitivity pneumonitis. Am J Med 2002; 112: 490.
84. Pesenti S, Lauque D, Daste G et al. Diffuse infiltrative lung disease associated with flecainide. Report of two cases. Respiration 2002; 69: 182.
85. Lantuejoul S, Brambilla E, Brambilla C, Devouassoux G. Statin-induced fibrotic nonspecific interstitial pneumonia. Eur Respir J 2002; 19: 577.
86. Brinker A, Johnston M. Acute pulmonary injury in association with amiodarone. Chest 2004; 125: 1591.
87. Ridley MG, Wolfe CS, Mathews JA. Life threatening acute pneumonitis during low dose methotrexate treatment for rheumatoid arthritis: a case report and review of the literature. Ann Rheum. Dis 1988; 47: 784.
88. Arakawa H, Yamasaki M, Kurihara Y et al. Methotrexate-induced pulmonary injury: serial CT findings. J Thorac Imaging 2003; 18: 231.
89. Rossi SE, Erasmus JJ, McAdams HP et al. Pulmonary drug toxicity: radiologic and pathologic manifestations. Radiographics 2000; 20: 1245.
90. Monaghan H, Wells AU, Colby TV et al. Prognostic implications of histologic patterns in multiple surgical lung biopsies from patients with idiopathic interstitial pneumonias. Chest 2004; 125: 522.
91. Flaherty KR, Travis WD, Colby TV et al. Histopathologic variability in usual and nonspecific interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1722.
92. Ishii H, Mukae H, Kadota J et al. Increased levels of interleukin-18 in bronchoalveolar lavage fluid of patients with idiopathic nonspecific interstitial pneumonia. Respiration 2005; 72: 39.
93. Terasaki Y, Fukuda Y, Ishizaki M, Yamanaka N. Increased expression of epimorphin in bleomycininduced pulmonary fibrosis in mice. Am J Respir Cell Mol Biol 2000; 23: 168.
94. Suga M, Iyonaga K, Okamoto T et al. Characteristic elevation of matrix metalloproteinase activity in idiopathic interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 1949.
95. Kakugawa T, Mukae H, Hayashi T et al. Expression of HSP47 in usual interstitial pneumonia and nonspecific interstitial pneumonia. Respir Res 2005; 6: 57.
96. Thomas AQ, Lane K, Phillips J 3rd et al. Heterozygosity for a surfactant protein C gene mutation associated with usual interstitial pneumonitis and cellular nonspecific interstitial pneumonitis in one kindred. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 1322.
97. Brasch F, Griese M, Tredano M et al. Interstitial lung disease in a baby with a de novo mutation in the SFTPC gene. Eur Respir J 2004; 24: 30.
98. Nogee LM, Dunbar AE 3rd, Wert SE et al. A mutation in the surfactant protein C gene associated with familial interstitial lung disease. N Engl J Med 2001; 344: 573.
99. Stevens PA, Pettenazzo A, Brasch F et al. Nonspecific interstitial pneumonia, alveolar proteinosis, and abnormal proprotein trafficking resulting from a spontaneous mutation in the surfactant protein C gene. Pediatr Res 2005; 57: 89.
100. Chibbar R, Shih F, Baga M et al. Nonspecific interstitial pneumonia and usual interstitial pneumonia with mutation in surfactant protein C in familial pulmonary fibrosis. Mod Pathol 2004; 17: 973.
101. Eitzman DT, McCoy RD, Zheng X et al. Bleomycin-induced pulmonary fibrosis in transgenic mice that either lack or overexpress the murine plasminogen activator inhibitor-1 gene. J Clin Invest 1996; 97: 232.
102. Kim KK, Flaherty KR, Long Q et al. A plasminogen activator inhibitor-1 promoter polymorphism and idiopathic interstitial pneumonia. Mol Med 2003; 9: 52.
103. Takehara H, Tada S, Kataoka M et al. Intercellular adhesion molecule-1 in patients with idiopathic interstitial pneumonia. Acta Med Okayama 2001; 55: 205.
104. Jakubzick C, Choi ES, Kunkel SL et al. Augmented pulmonary IL-4 and IL-13 receptor subunit expression in idiopathic interstitial pneumonia. J Clin Pathol 2004; 57: 477.
105. Keogh KA, Limper AH. Characterization of lymphocyte populations in nonspecific interstitial pneumonia. Respir Res 2005; 6: 137.
106. Choi ES, Jakubzick C, Carpenter KJ et al. Enhanced monocyte chemoattractant protein-3/CC chemokine ligand-7 in usual interstitial pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 508.
107. Nagai S, Kitaichi M, Itoh H et al. Idiopathic nonspecific interstitial pneumonia/fibrosis: comparison with idiopathic pulmonary fibrosis and BOOP. Eur Respir J 1998; 12: 1010.
108. Flaherty KR, King TEJr, Raghu G et al. Idiopathic interstitial pneumonia: what is the effect of a multidisciplinary approach to diagnosis? Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 904.
109. Travis WD, Hunninghake G, King TEJr et al. Idiopathic nonspecific interstitial pneumonia: report of an American Thoracic Society project. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 1338.
110. Tzelepis GE, Toya SP, Moutsopoulos HM. Occult connective tissue diseases mimicking idiopathic interstitial pneumonias. Eur Respir J 2008; 31: 11.
111. Flaherty KR, Martinez FJ, Travis W, Lynch JP 3rd. Nonspecific interstitial pneumonia (NSIP). Semin Respir Crit Care Med 2001; 22: 423.
112. Latsi PI, du Bois RM, Nicholson AG et al. Fibrotic idiopathic interstitial pneumonia: the prognostic value of longitudinal functional trends. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 531–58.
114. Carrington CB, Gaensler EA, Coutu RE et al. Natural history and treated course of usual and desquamative interstitial pneumonia. N Engl J Med 1978; 298: 801.
115. Myers JL, Veal CFJr, Shin MS, Katzenstein AL. Respiratory bronchiolitis causing interstitial lung disease. A clinicopathologic study of six cases. Am Rev Respir Dis 1987; 135: 880.
116. Akira M, Yamamoto S, Hara H et al. Serial computed tomographic evaluation in desquamative interstitial pneumonia. Thorax 1997; 52: 333.
117. Hartman TE, Primack SL, Kang EY et al. Disease progression in usual interstitial pneumonia compared with desquamative interstitial pneumonia. Assessment with serial CT. Chest 1996; 110: 378.
118. Moon J, du Bois RM, Colby TV et al. Clinical significance of respiratory bronchiolitis on open lung biopsy and its relationship to smoking related interstitial lung disease. Thorax 1999; 54: 1009.
119. Yousem SA, Colby TV, Gaensler EA. Respiratory bronchiolitisassociated interstitial lung disease and its relationship to desquamative interstitial pneumonia. Mayo Clin Proc 1989; 64: 1373.
120. Ryu JH, Myers JL, Capizzi SA et al. Desquamative interstitial pneumonia and respiratory bronchiolitisassociated interstitial lung disease. Chest 2005; 127: 178.
121. Fraig M, Shreesha U, Savici D, Katzenstein AL. Respiratory bronchiolitis: a clinicopathologic study in current smokers, exsmokers, and neversmokers. Am J Surg Pathol 2002; 26: 647.
122. Portnoy J, Veraldi KL, Schwarz MI et al. Respiratory bronchiolitisinterstitial lung disease: longterm outcome. Chest 2007; 131: 664.
123. Lederer DJ, Enright PL, Kawut SM et al. Cigarette smoking is associated with subclinical parenchymal lung disease: the MultiEthnic Study of Atherosclerosis (MESA) lung study. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 407.
124. Tsushima K, Sone S, Yoshikawa S et al. The radiological patterns of interstitial change at an early phase: over a 4 year followup. Respir Med 2010; 104: 1712.
125. Katzenstein AL, Mukhopadhyay S, Zanardi C, Dexter E. Clinically occult interstitial fibrosis in smokers: classification and significance of a surprisingly common finding in lobectomy specimens. Hum Pathol 2010; 41: 316.
126. Kawabata Y, Hoshi E, Murai K et al. Smokingrelated changes in the background lung of specimens resected for lung cancer: a semiquantitative study with correlation to postoperative course. Histopathology 2008; 53: 707.
127. Churg A, Müller NL, Wright JL. Respiratory bronchiolitis/interstitial lung disease: fibrosis, pulmonary function, and evolving concepts. Arch Pathol Lab Med 2010; 134: 27.
128. Cordier JF. Cryptogenic organising pneumonia. Eur Respir J 2006; 28: 422.
129. Epler GR. Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia. Arch Int Med. 2001; 161: 158.
130. Ryu JH, Myers JL, Swensen SJ. Bronchiolar disorders. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 1277.
131. Grinblat J, Mechlis S, Lewitus Z. Organizing pneumonialike process: an unusual observation in steroid responsive cases with features of chronic interstitial pneumonia. Chest 1981; 80: 259.
132. Davison AG, Heard BE, McAllister WA, Turner Warwick ME. Cryptogenic organizing pneumonitis. Q J Med 1983; 52: 382.
133. Epler GR, Colby TV, McLoud TC et al. Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia. N Engl J Med 1985; 312: 152.
134. Cordier JF. Organising pneumonia. Thorax 2000; 55: 318.
135. Barroso E, Hernandez L, Gil J et al. Idiopathic organizing pneumonia: a relapsing disease. 19 years of experience in a hospital setting. Respiration 2007; 74: 624.
136. Alasaly K, Müller N, Ostrow DN et al. Cryptogenic organizing pneumonia. A report of 25 cases and a review of the literature. Medicine (Baltimore) 1995; 74: 201.
137. Gudmundsson G, Sveinsson O, Isaksson HJ et al. Epidemiology of organising pneumonia in Iceland. Thorax 2006; 61: 805.
138. Cazzato S, Zompatori M, Baruzzi G et al. Bronchiolitis obliteransorganizing pneumonia: an Italian experience. Respir Med 2000; 94: 702.
139. King TEJr. Organizing pneumonia. In: Interstitial lung disease, 5, Schwarz MI, King T.E. Jr. (Eds), People's Medical Publishing House, Shelton, CT 2011. p. 981.
140. Myers JL, Katzenstein AL. Ultrastructural evidence of alveolar epithelial injury in idiopathic bronchiolitis obliteransorganizing pneumonia. Am J Pathol 1988; 132: 102.
141. Choi KH, Lee HB, Jeong MY et al. The role of matrix metalloproteinase 9 and tissue inhibitor of metalloproteinase 1 in cryptogenic organizing pneumonia. Chest 2002; 121: 1478.
142. Lappi-Blanco E, Soini Y, Kinnula V, Pääkkö P. VEGF and bFGF are highly expressed in intraluminal fibromyxoid lesions in bronchiolitis obliterans organizing pneumonia. J Pathol 2002; 196: 220.
143. Suga M., Iyonaga K, Okamoto T et al. Characteristic elevation of matrix metalloproteinase activity in idiopathic interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 1949.
144. Lappi-Blanco E, Soini Y, Pääkkö P. Apoptotic activity is increased in the newly formed fibromyxoid connective tissue in bronchiolitis obliterans organizing pneumonia. Lung 1999; 177: 367.
145. Gaillet G, Favelle O, Guilleminault L et al. Gastroesophageal reflux disease is a risk factor for severity of organizing pneumonia. Respiration 2015; 89: 119.
146. Oymak FS, Demirbaş HM, Mavili E et al. Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia. Clinical and roentgenological features in 26 cases. Respiration 2005; 72: 254.
147. Lazor R, Vandevenne A, Pelletier A et al. Cryptogenic organizing pneumonia. Characteristics of relapses in a series of 48 patients. The Groupe d'Etudes et de Recherche sur les Maladles "Orphelines" Pulmonaires (GERM"O"P). Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 571.
148. Yoo JW, Song JW, Jang SJ et al. Comparison between cryptogenic organizing pneumonia and connective tissue diseaserelated organizing pneumonia. Rheumatology (Oxford) 2011; 50: 932.
149. Mroz BJ, Sexauer WP, Meade A, Balsara G. Hemoptysis as the presenting symptom in bronchiolitis obliterans organizing pneumonia. Chest 1997; 111: 1775.
150. Hamman L, Rich AR. Fulminating Diffuse Interstitial Fibrosis of the Lungs. Trans. Am. Clin Climatol Assoc 1935; 51: 154.
151. Hamman L, Rich AR. Acute diffuse interstitial fibrosis of the lungs. Bull Johns Hopkins Hosp 1944; 74: 177.
152. Olson J, Colby TV, Elliott CG. Hamman-Rich syndrome revisited. Mayo Clin Proc 1990; 65: 1538.
153. Vourlekis JS. Acute interstitial pneumonia. Clin Chest Med 2004; 25: 739.
154. Katzenstein AL, Myers JL, Mazur MT. Acute interstitial pneumonia. A clinicopathologic, ultrastructural, and cell kinetic study. Am J Surg Pathol 1986; 10: 256.
155. Bouros D, Nicholson AC, Polychronopoulos V, du Bois RM. Acute interstitial pneumonia. Eur Respir J 2000; 15: 412.
156. Vourlekis JS, Brown KK, Cool CD et al. Acute interstitial pneumonitis. Case series and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2000; 79: 369.
157. Kang D, Nakayama T, Togashi M et al. Two forms of diffuse alveolar damage in the lungs of patients with acute respiratory distress syndrome. Hum Pathol 2009; 40: 1618.
158. Pache JC, Christakos PG, Gannon DE et al. Myofibroblasts in diffuse alveolar damage of the lung. Mod Pathol 1998; 11: 1064.
159. Suh GY, Kang EH, Chung MP et al. Early intervention can improve clinical outcome of acute interstitial pneumonia. Chest 2006; 129: 753.
160. Parambil JG, Myers JL, Aubry MC, Ryu JH. Causes and prognosis of diffuse alveolar damage diagnosed on surgical lung biopsy. Chest 2007; 132: 50.
161. Suda T, Kaida Y, Nakamura Y et al. Acute exacerbation of interstitial pneumonia associated with collagen vascular diseases. Respir Med 2009; 103: 846.
162. Johkoh T, Müller N.L., Taniguchi H et al. Acute interstitial pneumonia: thin-section CT findings in 36 patients. Radiology 1999; 211: 859.
163. Mihara N, Johkoh T, Ichikado K et al. Can acute interstitial pneumonia be differentiated from bronchiolitis obliterans organizing pneumonia by high-resolution CT? Radiat Med 2000; 18: 299.
164. Tomiyama N, Müller NL, Johkoh T et al. Acute respiratory distress syndrome and acute interstitial pneumonia: comparison of thin-section CT findings. J Comput Assist Tomogr 2001; 25: 28.
165. Ichikado K, Suga M, Müller NL et al. Acute interstitial pneumonia: comparison of high-resolution computed tomography findings between survivors and nonsurvivors. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 1551.
166. Bonaccorsi A, Cancellieri A, Chilosi M et al. Acute interstitial pneumonia: report of a series. Eur Respir J 2003; 21: 187.
167. Lim SY, Suh GY, Choi JC et al. Usefulness of open lung biopsy in mechanically ventilated patients with undiagnosed diffuse pulmonary infiltrates: influence of comorbidities and organ dysfunction. Crit Care 2007; 11: R93.
168. Parambil JG, Myers JL, Ryu JH. Diffuse alveolar damage: uncommon manifestation of pulmonary involvement in patients with connective tissue diseases. Chest 2006; 130: 553.
169. Koss MN, Hochholzer L, Langloss JM et al. Lymphoid interstitial pneumonia: clinicopathological and immunopathological findings in 18 cases. Pathology 1987; 19: 178.
170. Swigris JJ, Berry GJ, Raffin TA, Kuschner WG. Lymphoid interstitial pneumonia: a narrative review. Chest 2002; 122: 2150.
171. Carrington BC, Liebow AA. Lymphocytic interstitial pneumonia (abstract). Am J Pathol. 1966; 48: 36.
172. Bragg DG, Chor PJ, Murray KA, Kjeldsberg CR. Lymphoproliferative disorders of the lung: histopathology, clinical manifestations, and imaging features. AJR Am J Roentgenol 1994; 163: 273.
173. Cosgrove GP, Schwartz MI. Lymphocytoplasmic infiltrations of the lung. In: Interstitial Lung Disease, 5th ed, Schwarz MI, King TE Jr (Eds), People's Medical Publishing House, Shelton, CT, USA 2011; p. 1045.
174. Alkhayer M, McCann BG, Harrison BD. Lymphocytic interstitial pneumonitis in association with Sjogren's syndrome. Br J Dis Chest 1988; 82: 305.
175. Strimlan CV, Rosenow EC 3rd, Weiland LH, Brown LR. Lymphocytic interstitial pneumonitis. Review of 13 cases. Ann Int Med 1978; 88: 616.
176. Cha SI, Fessler MB, Cool CD et al. Lymphoid interstitial pneumonia: clinical features, associations and prognosis. Eur Respir J 2006; 28: 364.
177. Rajagopala S, Swamy S, Kumar A, Rout P. Ace in the hole! Respiration 2011; 82: 212.
178. Gupta N, Vassallo R, Wikenheiser-Brokamp KA, McCormack FX. Diffuse Cystic Lung Disease. Part II. Am J Respir Crit Care Med 2015; 192: 17.
179. Rao N, Mackinnon AC, Routes JM. Granulomatous and lymphocytic interstitial lung disease: a spectrum of pulmonary histopathologic lesions in common variable immunodeficiency--histologic and immunohistochemical analyses of 16 cases. Hum Pathol 2015; 46: 1306.
180. Rubinstein A, Morecki R, Silverman B et al. Pulmonary disease in children with acquired immune deficiency syndrome and AIDS-related complex. J Pediatr 1986; 108: 498.
181. Joshi VV, Oleske JM, Minnefor AB et al. Pathologic pulmonary findings in children with the acquired immunodeficiency syndrome: a study of ten cases. Hum Pathol 1985; 16: 241.
182. Travis WD, Fox CH, Devaney KO et al. Lymphoid pneumonitis in 50 adult patients infected with the human immunodeficiency virus: lymphocytic interstitial pneumonitis versus nonspecific interstitial pneumonitis. Hum Pathol 1992; 23: 529.
183. Ghrenassia E, Martis N, Boyer J et al. The diffuse infiltrative lymphocytosis syndrome (DILS). A comprehensive review. J Autoimmun 2015; 59: 19.
184. Principi N, Marchisio P, Massironi E et al. Effect of zidovudine in HIV-infected children with lymphocytic interstitial pneumonitis. AIDS 1991; 5: 468.
185. Dufour V, Wislez M, Bergot E et al. Improvement of symptomatic human immunodeficiency virus-related lymphoid interstitial pneumonia in patients receiving highly active antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2003; 36: e127.
186. Barberà JA, Hayashi S, Hegele RG, Hogg JC. Detection of Epstein-Barr virus in lymphocytic interstitial pneumonia by in situ hybridization. Am Rev Respir Dis 1992; 145: 940.
189. Katz BZ, Berkman AB, Shapiro ED. Serologic evidence of active Epstein-Barr virus infection in Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disorders of children with acquired immunodeficiency syndrome. J Pediatr 1992; 120: 228.
190. Kramer MR, Saldana MJ, Ramos M, Pitchenik AE. High titers of Epstein-Barr virus antibodies in adult patients with lymphocytic interstitial pneumonitis associated with AIDS. Respir Med 1992; 86: 49.
191. Setoguchi Y, Takahashi S, Nukiwa T, Kira S. Detection of human T-cell lymphotropic virus type I-related antibodies in patients with lymphocytic interstitial pneumonia. Am Rev Respir Dis 1991; 144: 1361.
192. Johkoh T, Fukuoka J, Tanaka T. Rare idiopathic intestinal pneumonias (IIPs) and histologic patterns in new ATS/ERS multidisciplinary classification of the IIPs. Eur J Radiol 2015; 84: 542.
193. Lin RY, Gruber PJ, Saunders R, Perla EN. Lymphocytic interstitial pneumonitis in adult HIV infection. N Y State J Med 1988; 88: 273.
194. Kurosu K, Weiden MD, Takiguchi Y et al. BCL-6 mutations in pulmonary lymphoproliferative disorders: demonstration of an aberrant immunological reaction in HIV-related lymphoid interstitial pneumonia. J Immunol 2004; 172: 7116.
195. Steele MP, Speer MC, Loyd JE et al. Clinical and pathologic features of familial interstitial pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: 1146.
196. Rouhani FN, Brantly ML, Markello TC et al. Alveolar macrophage dysregulation in Hermansky-Pudlak syndrome type 1. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 1114.
197. Morais A, Beltrao M, Sokhatska O et al. Serum metalloproteinases 1 and 7 in the diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis and other interstitial pneumonias. Respiratory Medicine 109; 2015: 1063–8. http://dx.doi.org/10.1016/j.rmed.2015. 06.003
198. Korthagen NM, van Moorsel CHM, Zanen P et al. Evaluation of Circulating YKL-40 Levels in Idiopathic Interstitial Pneumonias. Lung 2014; 192: 975–80. DOI 10.1007/s00408-014-9647-9.
199. Lee W, Chung WS, Hong K-S et al. Clinical Usefulness of Bronchoalveolar Lavage Cellular Analysis and Lymphocyte Subsets in Diffuse Interstitial Lung Diseases. Ann Lab Med 2015; 35: 220–25. http://dx.doi.org/10.3343/alm.2015.35.2.220
200. Nathan N., Corvol H, Amselem S et al. Biomarkers in Interstitial lung diseases. Pediatr Respir Rev 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.prrv.2015.05.002
201. Przybylski G, Chorostowska-Wynimko J, Dyczek A et al. Studies of hepatocyte growth factor in bronchoalveolar lavage fluid in chronic interstitial lung diseases. Pol Arch Med Wewn 2015; 125 (4): 260–71.
202. Cha S-I, Ryerson CJ, Lee JS et al. Cleaved cytokeratin-18 is a mechanistically informative biomarker in idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Res 2012; 13: 105. http://respiratory-research.com/content/13/1/105
203. Vercauteren IM, Verleden SE, McDonough JE et al. CYFRA 21.1 in bronchoalveolar lavage of idiopathic pulmonary fibrosis patients. Exp Lung Res 2015; 41 (8): 459–65, http://dx.doi.org/10.3109/01902148.2015.1073407
204. Kovach MA, Standiford TJ. Toll like receptors in diseases of the lung. Int Immunopharmacol 2011; 11 (10): 1399–406. DOI: 10.1016/j.intimp.2011.05.013.
205. Saini G, Porte J, Weinreb PH et al. αvβ6 integrin may be a potential prognostic biomarker in interstitial lung disease. ERJ Express, 2015, March 5, DOI: 10.1183/09031936.00210414
206. Ley B, Brown KK, Collard HR. Molecular biomarkers in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2014; 307: L681–L691, DOI: 10.1152/ajplung.00014.2014
207. Go H, Koh J, Kim HS et al. Expression of toll-like receptor 2 and 4 is increased in the respiratory epithelial cells of chronic idiopathic interstitial pneumonia patients. Respir Med 2014; 108: 783–92. http://dx.doi.org/10.1016/j.rmed.2013.12.007
В избранное 0
Количество просмотров: 743
Предыдущая статьяОсобенности применения комплексных биорегуляционных препаратов в пульмонологии
Следующая статьяРоль респираторных инфекций в развитии и течении бронхиальной обструкции и бронхиальной астмы у детей: обзор литературы