1 — Университет им. Давида Бен—Гуриона в Негеве. 8410501, Израиль, Беер—Шева.
2 — ГБОУ ВПО Ставропольский государственный медицинский университет Минздрава России. 355017, Россия, Ставрополь, ул. Мира, д. 310.
Резюме: В статье рассмотрены исторические аспекты, клиническая феноменология, эпидемиология, этиология и патогенез акатизивного синдрома, классификация вариантов акатизии. Подробно описаны вопросы диагностики, дифференциальной диагностики и лечения акатизии, в том числе в сложных, резистентных к терапии первой линии, случаях. Даются практические рекомендации врачам. 
Ключевые слова: акатизия, экстрапирамидные нарушения, поздние дискинезии, лекарственный паркинсонизм, антидепрессанты, антипсихотики, центральные холинолитики, β—блокаторы, бензодиазепины 

Akathisia: a clinical overview with literature review and recommendations 

Abstract: In this article, we review historical development of the akathisia syndrome concept, the phenomenology of akathisia, its epidemiology, aetiology, pathogenesis and classification. Then we thoroughly describe diagnostical considerations in akathisia, the challenges of its differentiation from several other medical and psychiatric conditions, and discuss its treatment, including the most severe, tardive, treatment—resistant forms of akathisia, and give a summary of recommendations. 
Keywords: akathisia, extrapyramidal syndrome (EPS), tardive dyskinesia, drug—induced movement disorders, drug—induced parkinsonism, antidepressants, antipsychotics, anticholinergics, benzodiazepines, β—blockers 

Введение

(Исторические аспекты)

Исторически первое упоминание об акатизии как клиническом феномене относится к 1901 году, задолго до появления первых антипсихотиков (АП) и антидепрессантов (АД). Термин «акатизия» был скомбинирован из двух греческих слов — приставки «а—», обозначающей отрицание, и корня «катос», обозначающего сидение (как процесс сидения, а не как предмет), и введён чешским психиатром Ладиславом Гасковецом для описания специфического состояния, проявлявшегося невозможностью или неспособностью больного сколько—нибудь длительно оставаться в одной позе (например, спокойно сидеть) и постоянной потребностью двигаться. Гасковец считал, что этот синдром относится к расстройствам двигательных функций (сопоставляя его, например, с болезнью Паркинсона, при которой акатизия как часть клинической картины нередко наблюдается), но, тем не менее, относил акатизию больше к психическим, чем к неврологическим феноменам и, соответственно, к сфере ведения психиатрии, а не неврологии, указывая, что акатизия как симптом часто встречается при психических заболеваниях, например истерических и конверсионных расстройствах [Berrios G. E., 1995; Sachdev P., 1995; Mohr P., Volavka J., 2002; Lohr J. B. et al, 2015]. Однако только один из двух пациентов, первоначально описанных Ладиславом Гасковецом в своей пионерской статье об этом синдроме, имел характерные для того состояния, которое мы привыкли понимать под акатизией сегодня, жалобы на субъективный дискомфорт и тревогу и постоянную внутреннюю потребность двигаться; у второго же Гасковец описывает лишь видимую наблюдателю непоседливость, двигательное беспокойство, но без жалоб на субъективный дискомфорт, внутреннее напряжение, тревожность и потребность двигаться (то, что мы сегодня назвали бы псевдоакатизией) [Berrios G. E., 1995; Sachdev P., 1995; Mohr P., Volavka J., 2002; Lohr J. B. et al, 2015]. Однако статья Гасковеца осталась незамеченной в тогдашнем научном мире, и больше публикаций об акатизии до 1923 года не наблюдалось.
В 1923 году французские психиатры Поль Роберт Бинг и Жан Секар описали серию пациентов с постэнцефалитическим паркинсонизмом, у которых, как часть паркинсонического синдрома, наблюдалась акатизия [Sachdev P., 1995; Lohr J. B. et al, 2015]. В честь этих психиатров акатизия, возникающая в рамках болезни Паркинсона или постэнцефалитического паркинсонизма, иногда называется «синдромом Бинга—Секара». И снова, эти специалисты склонны были рассматривать акатизию у таких пациентов как психиатрический, а не неврологический феномен. Вскоре подобные же феномены (хотя и не всегда называвшиеся в то время в литературных описаниях именно акатизией) были описаны не только у больных с болезнью Паркинсона или постэнцефалитическим паркинсонизмом, но и у опийных наркоманов, алкоголиков, лиц, злоупотреблявших снотворными на фоне абстинентного синдрома, и у кокаиновых наркоманов на фоне интоксикации кокаином, и даже при посленаркозном пробуждении у здоровых лиц [Sachdev P., 1995 (a); Lohr J. B. et al, 2015].
Вскоре после появления АП первого поколения (так называемых типичных АП, или ТАП) в 50—х годах XX века выяснилось, что эти препараты очень часто вызывают акатизию, наряду с другими проявлениями экстрапирамидного побочного действия, такими, как лекарственный паркинсонизм, тремор, острые и поздние дистонические и дискинетические реакции. Примерно с этого же времени термин «акатизия» в клинической практике стал чаще всего обозначать вызванную АП (АП—индуцированную) акатизию, став практически синонимом этого, более узкого, понятия [Sachdev P., 1995 (a); Lohr J. B. et al, 2015]. Акатизию стали рассматривать преимущественно как двигательное, неврологическое расстройство, как одно из проявлений экстрапирамидного побочного действия АП (экстрапирамидного синдрома — ЭПС), наряду с уже упомянутыми лекарственным паркинсонизмом и дистоническими реакциями [Sachdev P., 1995 (a); Lohr J. B. et al, 2015]. В то время у специалистов ещё не было понимания, что акатизия, в некотором смысле, не является истинным экстрапирамидным эффектом (в отличие от лекарственного паркинсонизма) и что её патогенез более сложен, чем патогенез лекарственного паркинсонизма, и не сводится к проявлениям чрезмерной D2 блокады в нигростриарной системе, что акатизия проявляет меньшую дозозависимость, чем лекарственный паркинсонизм (т. е. может наблюдаться и при малых дозах АП) и что она включает в себя не только двигательные, но и сенсорные и психические феномены [Sachdev P., 1995 (a)].

Эпидемиология акатизии

Лекарственно индуцированная акатизия наиболее часто встречается при лечении мощными (высокопотентными) ТАП [Lohr J. B. et al, 2015]. По разным данным, частота выявления акатизии при терапии ТАП варьирует в очень больших пределах: от всего 8% до 76% [Sachdev P., Kruk J., 1994; Lohr J. B. et al, 2015]. А по данным О. В. Жиленкова, это состояние развивается на фоне приёма АП в среднем у 30% больных [Жиленков О. В., 2010]. Столь большой разброс объясняется несколькими факторами:
1) различие в используемых дозировках АП [Lohr J. B. et al, 2015];
2) различие в продолжительности лечения АП [Lohr J. B. et al, 2015];
3) различие в конкретных используемых препаратах (известно, что низкопотентные и обладающие выраженной седативностью, сильными антисеротониновыми, М—холинолитическими, α—адреноблокирующими, H1—гистаминоблокирующими свойствами ТАП, такие, как хлорпротиксен или тиоридазин, реже вызывают акатизию, чем высокопотентные, неседативные или мало седативные и «более селективные» к D2 рецепторам, такие, как галоперидол) [Lohr J. B. et al, 2015];
4) различие в популяциях пациентов, на которых изучалась частота развития этого побочного эффекта (например, пожилые и старики, дети и подростки более чувствительны к ЭПС; больные с аффективными или тревожными расстройствами более чувствительны и более подвержены ЭПС, особенно в депрессивной фазе, чем больные шизофренией, а среди больных шизофренией более чувствительны к ЭПС больные с изначально большим удельным весом негативной, аффективной и когнитивной симптоматики по сравнению с продуктивной, наличием неврологических знаков и до—лекарственной, спонтанной акатизии; а больные с органическими поражениями ЦНС, деменцией, последствиями ЧМТ и т.д. особенно чувствительны) [Lohr J. B. et al, 2015];
5) различие в методологии и времени оценки, учёте как субъективных, так и объективных компонентов акатизии, использовании или неиспользовании стандартизованных шкал, таких, как Шкала Акатизии Бернса [Lohr J. B. et al, 2015];
6) объективные сложности диагностики и дифференциальной диагностики акатизии в силу её сходства с некоторыми другими патологическими состояниями, склонности больных к диссимуляции и сокрытию симптомов, способности акатизии усиливать проявления любой имеющейся психопатологии, из—за чего эта психопатологическая симптоматика выступает на первый план, заслоняя собой или маскируя акатизию, объективной трудности для больного выразить свои акатизивные ощущения словами и т.д. [Lohr J. B. et al, 2015].
Ранее, в эпоху всеобщего энтузиазма по поводу появления первых атипичных АП (ААП), было принято полагать, что акатизия не является серьёзной проблемой при лечении современными ААП, или АП второго поколения, по сравнению с частотой её развития при терапии ТАП (АП первого поколения) [Lohr J. B. et al, 2015]. Однако последние исследования показывают, что это вовсе не так. Акатизия на самом деле нередко встречается и при лечении современными ААП, и, хотя это случается реже, чем при лечении ТАП, она, тем не менее, продолжает оставаться серьёзной клинической проблемой, которую нельзя недооценивать [Kumar R., Sachdev P. S., 2009; Kane J. M. et al, 2009].
Частота развития акатизии при лечении разными ААП очень разная и сильно зависит от фармакологических свойств и рецепторного профиля конкретного ААП [Stahl S. M., 2013 (a)]. Так, наиболее частыми среди ААП «виновниками» развития акатизии являются рисперидон (с частотой от 7% до 50%) [Spielmans G. I. et al, 2013; Oh G. H. et al, 2015] и арипипразол (с частотой от 23% до 42%) [Kemp D. E. et al, 2007; Saddichha S. et al, 2012; Spielmans G. I. et al, 2013; Oh G. H. et al, 2015].
Существенно ниже, чем у рисперидона и арипипразола, частота развития акатизии при терапии такими ААП, как зипрасидон, оланзапин (от 3% до 16%), азенапин [Tarazi F. I., Stahl S. M., 2012], луразидон [Tarazi F. I., Stahl S. M., 2012], амисульприд, сульпирид [Stahl S. M., 2013 (a)]. Самая низкая частота развития акатизии среди всех ААП, по—видимому, отмечается у кветиапина (от 2% до 13%) [Spielmans G. I. et al, 2013; Oh G. H. et al, 2015] и у отсутствующего пока в РФ илоперидона [Citrome L., 2011; Tarazi F. I., Stahl S. M., 2012; Stahl S. M., 2013 (b); Dargani N. V., Malhotra A. K., 2014].
Что же касается «атипичнейшего из ААП», клозапина, то данные по нему поразительно противоречивы. По некоторым данным, клозапин имеет очень низкую частоту развития акатизии (даже более низкую, чем кветиапин), что хорошо согласуется с его низкой (и более низкой, чем у кветиапина) аффинностью к D2 рецепторам, выраженной седативностью, сильной М—холинолитической, H1—гистаминоблокирующей, антисеротониновой и α1—адреноблокирующей активностью, практически полным отсутствием других ЭПС, таких, как лекарственный паркинсонизм, острые дистонические реакции [Grover S., Sahoo S., 2015]. По другим же данным, акатизия при применении клозапина — вовсе не такое уж редкое явление и встречается с частотой от 15% до 31% (что сопоставимо с частотой акатизии при применении других ААП, а то и больше, чем у других ААП) [Schneider C. et al, 2014]. А по данным третьих авторов, акатизия при терапии клозапином встречается с частотой, сопоставимой с частотой развития акатизии при терапии ТАП — 39% при терапии клозапином и 45% при терапии ТАП, несмотря на практически полное отсутствие других ЭПС при терапии клозапином [Cohen B. M. et al, 1991].
Столь необычные результаты при терапии клозапином и резко выделяющуюся на фоне его общей «атипичности» и низкой склонности вызывать другие ЭПС, способность достаточно часто вызывать акатизию, авторы объясняют необычным рецепторным профилем клозапина, в частности его свойствами парциального NMDA—агониста, а также тем, что акатизия не является истинным экстрапирамидным побочным эффектом и для её вызывания не обязательна высокая аффинность препарата к D2 рецепторам нигростриарной системы и высокая (>60–65%) степень блокады D2 рецепторов при лечении его терапевтическими дозами (такая степень блокады не достигается при терапии клозапином, как и кветиапином) [Cohen B. M. et al, 1991]. Таким образом, хотя возникновение ЭПС или ЗНС при терапии клозапином относится, скорее, к казуистическим и единичным случаям, возникновение акатизии на нём не должно удивлять практического врача [Cohen B. M. et al, 1991].

Факторы риска акатизии

Показано, что к развитию акатизии существует определённая генетическая предрасположенность. Так, например, однонуклеотидный полиморфизм в гене D2 рецептора (гене DRD2) Taq1A (rs 1800497 C>T) приводит к уменьшению плотности D2 рецепторов в стриатуме и к повышенному риску развития акатизии и других ЭПС при лечении атипичными антипсихотиками [Lawford B. R. et al, 2013]. В некоторых случаях лёгкое развитие именно акатизии как побочного эффекта ПФТ, даже при минимальных дозах АП и АД, наблюдается в нескольких поколениях одной семьи [Akagi H., Kumar T. M., 2002].
Другими важными предикторами развития акатизии являются лечение ТАП или ААП или АД с высоким потенциалом развития этого осложнения, комбинированная ПФТ (например, сочетание двух или более АП, сочетание АП с АД, также имеющим потенциал развития акатизии, сочетание АП или АД с литием и др. подобные комбинации), высокая доза лекарственного препарата или её быстрое наращивание [Miller C. H. et al, 1997], наличие ЧМТ или других органических поражений ЦНС в анамнезе [Stewart J. T., 1989; Nordström P. et al, 2014], особенно при повреждении префронтальной коры [Silver B. V., Yablon S. A., 1996], наличие онкологического заболевания [Kawanishi C. et al, 2007], дефицит железа или магния, беременность (вероятно как одна из причин дефицита железа) [Wright M. T., 2007], пожилой и старческий или, напротив, детский и подростковый возраст [Lohr J. B. et al, 2015]. Показано также, что акатизия и другие поведенческие нарушения при СДВГ, как при приёме АП или психостимуляторов, так и без лечения, коррелирует с наличием дефицита цинка и/или железа (оба этих микроэлемента играют роль в обмене дофамина) [Uçkardeş Y. et al, 2009; Oner O. et al, 2010]. Чаще возникает акатизия у больных с аффективными или тревожными расстройствами, чем у больных шизофренией, а среди последних более предрасположены имеющие изначально высокий удельный вес негативной и/или аффективной симптоматики, неврологические и экстрапирамидные нарушения до лечения АП [Lohr J. B. et al, 2015].
По данным российских авторов, акатизия чаще возникает у женщин среднего возраста [Шток В. Н., Левин О. C., 2000].

Клиническая феноменология акатизии

Акатизия является не отдельным симптомом, а сложным клиническим синдромом или феноменом, состоящим из субъективного и объективного компонентов. Субъективный компонент акатизии — это жалобы пациента на субъективный внутренний дискомфорт, некое внутреннее напряжение, беспокойство, тревогу, раздражительность, бессонницу, потребность двигаться, менять позу, неспособность спокойно сидеть или лежать. Объективный компонент, он же «моторный компонент», или моторная акатизия — это объективно наблюдаемые внешние, моторные проявления акатизивного синдрома [Lohr J. B. et al, 2015].
Наиболее характерным моторным проявлением выраженной акатизии являются более или менее стереотипные бессмысленные «акатизивные» движения ног, обычно вовлекающие обе нижние конечности целиком, от бедёр до щиколоток (больной топчется на месте, шаркает, часто меняет позу при стоянии; много ходит, нередко по одному и тому же маршруту, например бесцельно слоняется из угла в угол; при сидении — часто скрещивает и раскрещивает ноги, покачивает ими, ёрзает на стуле, крутится; при лежании в постели — часто двигает ногами, ёрзает, поворачивается и переворачивается в постели, сгибает и разгибает ноги). Тенденция к преимущественному вовлечению нижних конечностей часто бывает полезной в дифференциальной диагностике акатизии с другими экстрапирамидными нарушениями (например, острыми дистоническими реакциями, поздними дискинезиями, тиками и гиперкинезами), о чём подробнее пойдёт речь ниже, в разделе о дифференциальной диагностике. При слабо выраженной акатизии стереотипность, однообразность движений может быть внешне малозаметной или отсутствовать, а движения могут казаться имеющими некую осмысленность [Lohr J. B. et al, 2015].
С нарастанием выраженности акатизии тенденция к преимущественному вовлечению нижних конечностей становится менее заметной, и выраженная акатизия может затрагивать практически всё тело, обычно распространяясь по мере увеличения выраженности как бы «снизу вверх» (т.е. сначала с ног на область таза, поясницу и нижнюю часть туловища, затем на верхнюю часть туловища, верхние конечности, лицо и даже глаза, которые больной с акатизией может часто переводить с одного предмета на другой) [Lohr J. B. et al, 2015]. Это приводит к тому, что больной с выраженной акатизией может практически непрерывно «крутиться» и «извиваться», «корчиться», «покачиваться» или раскачиваться вперёд и назад или из стороны в сторону всем туловищем и даже всем телом, принимая порой довольно странные позы, а иногда даже прибегая к ужимкам, прыжкам, бегу или внезапно вскакивая с кровати или кресла, или «выкручиваясь» из вязок в попытках добиться облегчения состояния (что может быть ошибочно расценено как «дурашливое гебефреническое или кататоническое возбуждение») [Lohr J. B., Browning J. A., 1996].
Иногда встречаются необычные, атипичные проявления акатизии, без вовлечения нижних конечностей и вообще нижней половины туловища. Так, например, описан в литературе интересный случай акатизии затылочных мышц и глазодвигательных мышц, при котором больной постоянно разгибал и сгибал шею, переводил взгляд с одного предмета на другой (последний симптом даже был ошибочно сочтён нистагмом), без вовлечения мышц ног [Hirose S., 2001]. В другом случае описана вызванная применением АП унилатеральная (левосторонняя) акатизия у больного с шизоаффективным расстройством, при этом у того же больного во сне отмечались, наоборот, периодические движения конечностей на противоположной, правой стороне; на МРТ и ЭЭГ этого больного какой—либо органической патологии выявить не удалось [Yamashita H. et al, 1999]. Эти авторы отмечают, однако, что хотя у данного конкретного больного обнаружить какой—либо органической причины для подобной односторонней акатизии не удалось, но во всех подобных случаях необычная клиническая презентация акатизии должна вызывать у врача подозрение на наличие какой—либо органической причины, такой, как опухоль мозга, абсцесс мозга или инфаркт мозга, инсульт, и приводить к назначению соответствующих обследований [Yamashita H. et al, 1999]. Другими авторами описаны ещё четыре подобных больных с унилатеральной акатизией и одновременными унилатеральными проявлениями других ЭПС (лекарственного паркинсонизма и/или дистонических реакций) и без каких—либо видимых органических причин к тому [Hermesh H., Munitz H., 1990].
Субъективный компонент акатизии (внутренний дискомфорт, тревога, беспокойство, внутреннее напряжение, раздражительность, бессонница) может наблюдаться и отдельно от объективных моторных проявлений (в их отсутствие), особенно при слабо выраженной акатизии. Во многих случаях, особенно при нерезко выраженной акатизии, больной способен полностью или частично подавлять усилием воли её внешние моторные проявления, скрывать их или активно диссимулировать (например, из опасения, что это состояние будет неверно расценено психиатром как «возбуждение» или как «обострение психоза» и в результате больному будет увеличена доза АП). Поэтому при оценке наличия или отсутствия у больного внешних моторных проявлений акатизии и степени их выраженности важно понаблюдать за тем, как больной ведёт себя в то время, когда ему не известно, что за ним наблюдает лечащий психиатр (например, не на приёме у психиатра, а за дверью, в ожидании приёма, или в отделении, со слов персонала и/или родственников) [Lohr J. B. et al, 2015].
Субъективный компонент акатизии, в свою очередь, может быть подразделён на сенсорный компонент, или сенсорную акатизию (субъективно описываемую больными как некое «покалывание в ногах», «выкручивание» или «выворачивание» суставов или мышц, неясное «жжение» или «зуд» в ногах, причём в глубине, в мышцах или суставах, а не по коже; неясную потребность двигаться, двигать ногами, и некое временное облегчение этих ощущений, испытываемое при движении), и психический компонент, или психическую акатизию (субъективно описываемую больными как «тревога», «страх», «внутреннее напряжение», «беспокойство», «невозможность расслабиться», «неспособность сидеть или лежать спокойно», «бессонница, невозможность уснуть, крутилки в постели; ночные пробуждения из—за желания ходить», «хочется выпрыгнуть из своей кожи») [Lohr J. B. et al, 2015].
Возможна, однако, и противоположная ситуация — у больного могут наблюдаться внешние моторные проявления акатизии, и отсутствовать субъективный дискомфорт и соответствующие жалобы. Такое явление называется псевдоакатизией. Однако существование псевдоакатизии рядом специалистов подвергается сомнению: так, они указывают, что больной может попросту замалчивать или активно скрывать, диссимулировать акатизивные жалобы и наличие субъективного дискомфорта (например, из опасения, что состояние будет неверно расценено и ему увеличат дозу АП), или же просто не понимать, что с ним происходит, или недооценивать важность этих жалоб в силу когнитивных нарушений, низкого уровня интеллекта и образования или в силу общего психического состояния, дезорганизации психической деятельности, наличия выраженного психоза или аффективного синдрома, будь то депрессия или мания [Lohr J. B. et al, 2015].
Очень важным моментом в характеристике субъективного компонента акатизии является тот факт, что эти ощущения нередко очень трудно формализовать и адекватно описать, передать словами (гораздо труднее, чем, например, тревогу или депрессию), и в силу этого жалобы больного часто бывают расплывчаты, неконкретны, и непонятны врачу, особенно в свете того, что большинство врачей сами никогда ничего подобного не испытывали, и у них нет «общего языка» с больным по этому вопросу [Lohr J. B. et al, 2015]. Одно из возможных объяснений этого феномена (крайней трудности описания субъективного дискомфорта при акатизии) состоит в том, что акатизия, в отличие от, например, тревоги или депрессии, лежит далеко за пределами нашего «нормального» чувственного опыта [Lohr J. B. et al, 2015]. Герман Берриос, видный исследователь как акатизии, так и феномена деперсонализации и дереализации, в этой связи указывает, что ощущения, испытываемые больным при деперсонализации и дереализации, так же трудно формализуемы и неконкретны, как и при акатизии, и причиняют столь же выраженный дискомфорт, который невозможно выразить словами, и так же часто неправильно интерпретируются врачами, и это сходство объясняется «запредельностью» и необычностью чувственного опыта как при деперсонализации—дереализации, так и при акатизии [Berrios G. E., 1995; Sierra M., Berrios G. E., 2001].
По описанию российских авторов, двигательная активность, сопровождающая акатизию, может быть различной, но нередко, особенно при значительной выраженности акатизивного синдрома, приобретает стереотипный характер (например, постукивание пальцами, скрещивание пальцев, «перебирание чёток», покачивание ногами, бесцельное хождение из угла в угол и т.д.) [Шток В. H., Левин О. С., 2000].

Осложнения акатизии

Одним из наиболее частых осложнений акатизии является снижение комплаентности больного к лечению вообще и к приёму лекарств (АП, АД и других) в частности и в особенности, порой вплоть до полного отказа от лекарств и лечения [Raskin D. E., 1972; Van Putten T., 1975; Lipinski J. F. Jr. et al, 1989]. При этом, с учётом способности больных к диссимуляции и сокрытию как субъективных жалоб, так и внешних моторных проявлений акатизии, порой кажется, что единственным её проявлением является «необъяснимый» негативизм больного по отношению к лечению или внезапный отказ от него, например описаны отказы от операции после введения метоклопрамида или прометазина в качестве противорвотных в премедикации [Van Putten T., 1975]. Акатизия может также приводить к невозможности полноценного участия больного в психотерапии или в трудовых и социореабилитационных мероприятиях или к неспособности больного воспринимать и усваивать психотерапию, выполнять задания [Lipinski J. F. Jr. et al, 1989].
Акатизия, особенно в случае её значительной выраженности, также может приводить к проявлению у больного агрессивного или импульсивного поведения, к самоповреждению или причинению вреда окружающим людям, животным, предметам обстановки, или к появлению либо актуализации суицидальных мыслей и тенденций и даже к суицидальным попыткам и завершённым суицидам [Keckich W. A., 1978; Galynker I., Nazarian D., 1997; Hansen L., 2001; Leong G. B., Silva J. A., 2003; Seemüller F. et al, 2012].
Своевременно не купированная или неадекватно леченная акатизия иногда может приводить к развитию феномена полной непереносимости (интолерантности, отрицательной резистентности) АП, АД и других психофармакологических препаратов, способных её вызывать, причём при повторных попытках назначения этих или даже других препаратов аналогичного класса, акатизия может быстро возникать вновь даже при малых дозах (вероятно, по механизму, сходному с механизмом развития идиосинкразических реакций индивидуальной непереносимости, или на основе психологических факторов, по механизму, по которому возникает «рвота ожидания» у онкологических больных при повторных воздействиях химиотерапии и радиации) [Hansen T. E., 1997].
Известно также, что наличие акатизии способно усугублять или ухудшать течение любого психического заболевания, усиливать проявления любой присутствующей у больного психопатологии и даже приводить к развитию резистентности к психофармакотерапии (ПФТ) (АД, АП и другой терапии) [Van Putten T., 1975; Nair C. J. et al, 1999; Duncan E. J. et al, 2000; Peitl M. V. et al, 2011]. Так, в частности, показано, что акатизия способна усиливать проявления психоза, в особенности возбуждение, тревогу, дезорганизацию мышления и поведения, галлюцинаторные и бредовые феномены, аффективную симптоматику независимо от её знака (депрессивную или маниакальную), а лечение (купирование) акатизии центральными холинолитиками и/или β—блокаторами приводит к быстрому общему клиническому улучшению и к уменьшению как суммарных показателей шкал BPRS и PANSS, так и, в частности, таких показателей, как галлюцинации, бред, дезорганизованность мышления, нарушения поведения, агрессия [Nair C. J. et al, 1999; Duncan E. J. et al, 2000], мания и депрессия [Peitl M. V. et al, 2011].
Акатизия и вызываемая ею постоянная потребность в движении может усугублять у больных с коморбидной социальной тревожностью характерное для них ощущение собственной «неадекватности», «неуместности в обществе», стыдливость, застенчивость, стремление к избеганию социальных контактов [Temmingh H., Stein D. J., 2015]. Вызываемая акатизией тревожность может способствовать провокации панических атак и мешать проявлению антипанической и противотревожной активности АД и АП, вызывать резистентность к ним, в то время как купирование акатизии повышает эффективность лечения тревожных расстройств и тревожной симптоматики в рамках других заболеваний [Harada T. et al, 2014]. Акатизия также может усугублять обсессивно—компульсивные проявления (навязчивые мысли, страхи, ритуалы) и мешать проведению психотерапии при ОКР [Reid A. M. et al, 2015].
Одним из самых нежелательных осложнений нелеченной акатизии является развитие ятрогенного синдрома деперсонализации—дереализации (ДП/ДР), как защитной реакции психики на акатизию и на вызываемую ею сильнейшую, непереносимую тревогу и дисфорию [Atbasoglu E.C. et al, 2001]. Как и всякий синдром ДП/ДР, синдром ДП/ДР, возникший на фоне акатизии, трудно поддаётся лечению и часто проявляет высокую степень резистентности к различным терапевтическим мероприятиям [Nuller Y. L., 1982], что, в свою очередь, повышает суицидальный риск и приводит к ухудшению качества жизни больных, приобретших такое осложнение, и к возможному развитию вторичных психопатологических феноменов (например, деперсонализационная симптоматика сама по себе может служить причиной вторичной тревоги, депрессии или социальной тревожности, «зацикленности на своём состоянии» и т.п.). Маурицио Сиеррой и Германом Берриосом в рамках изучения феномена деперсонализации описана серия из 9 таких больных, у которых деперсонализационная симптоматика возникла на фоне выраженной акатизии; при этом после развития деперсонализации у них уменьшались как субъективный дискомфорт и жалобы на тревогу, раздражительность, сенсорные явления, так и объективные моторные проявления акатизии (деперсонализация как бы «маскировала» собой акатизию), а после успешного снятия деперсонализации акатизия возникала вновь, нередко в усиленной форме, что аналогично подмеченным Нуллером закономерностям динамики аффективных и тревожных расстройств при появлении и при редукции деперсонализации [Sierra M., Berrios G. E., 2001].
Вследствие сильного негативного влияния акатизии на любую имеющуюся у больного психопатологию (будь то тревожное расстройство, депрессия или психоз), склонности этой имеющейся психопатологии «выступать на первый план» в клинической картине, особенно при обострении, нередкой затруднительности для больного сформулировать и выразить словами свои акатизивные ощущения, а также общеизвестной склонности психически больных скрывать и диссимулировать свои ощущения и переживания, и их способности подавлять усилием воли внешние моторные проявления акатизии, а иногда и вследствие вышеупомянутого маскирующего влияния деперсонализации на акатизию, акатизия часто не распознаётся, недооценивается по степени тяжести или неправильно диагностируется практическими врачами, и расценивается, например, как «усиление тревоги», «обострение психоза», «психомоторное возбуждение», «недостаточная эффективность терапии» [Van Putten T., 1975; Nair C. J. et al, 1999; Duncan E. J. et al, 2000; Peitl M. V. et al, 2011]. Это приводит к общей неверной оценке состояния и к выбору неправильной терапевтической тактики, и нередко к повышению дозы АП или АД или даже к добавлению второго АП или АД, вследствие чего больному нередко становится ещё хуже [Van Putten T., 1975; Nair C. J. et al, 1999; Duncan E. J. et al, 2000; Peitl M. V. et al, 2011].
У больных с психозами акатизия и вызываемые ею ощущения могут получать бредовую окраску и интерпретацию, а необычность сенсорных ощущений при акатизии способствует тому, что лечащим врачом эти ощущения могут быть ошибочно приняты за сенестопатии, что дополнительно осложняет проблему правильной диагностики состояния и выбора правильной лечебной тактики [Van Putten T., 1975].
Длительно существующая акатизия может приводить к появлению специфических патологических изменений личности, характера. Как описывают В. М. Банщиков и Т. А. Невзорова, больные с акатизией «становятся навязчивы, даже назойливы, слащавы, заискивающи, тревожны и мнительны, ипохондричны, постоянно просят корректоры, снотворные и транквилизаторы, раздражительны, особенно когда им в этом отказывают» [Банщиков В. М., Невзорова Т. А., 1969].
В попытках добиться облегчения симптомов акатизии больные с нею нередко много курят, злоупотребляют алкоголем, транквилизаторами, центральными холинолитиками, прегабалином, различными психоактивными веществами (ПАВ) (например, каннабиноидами, психостимуляторами), что, естественно, также наносит вред психическому и соматическому здоровью пациентов и может привести к осложнению исходной проблемы ещё и развитием зависимости. Так, описан случай пациентки, пытавшейся облегчать акатизию от венлафаксина алкоголем [Grover S., Valaparla V. L., 2014]. Между тем, известно, что, хотя алкоголь и каннабиноиды способны облегчать акатизию «здесь и сейчас», злоупотребление ими само по себе способно вызывать или усугублять акатизию, особенно на фоне синдрома отмены алкоголя или каннабиноидов, а выраженность акатизии при терапии АП или АД коррелирует с частотой и выраженностью злоупотребления ПАВ, особенно этими двумя (алкоголем и каннабиноидами) [Zhornitsky S. et al, 2010]. Другими авторами показано, что недавнее даже однократное употребление кокаина или другого «уличного» психостимулятора, такого, как амфетамин, способствует значительному усилению выраженности ЭПС и в частности акатизии [Potvin S. et al, 2006; Maat A. et al, 2008].
Показано, что частота и интенсивность курения табака коррелируют с выраженностью акатизии у больных шизофренией [Xu Y. M. et al, 2014]. При этом показано, что злоупотребление табаком само по себе способно вызывать или усугублять акатизию, психомоторное возбуждение, нервозность [Wong J. A., Leventhal A. M., 2015]. В то же время синдром отмены никотина при добровольном или вынужденном отказе от табакокурения может проявляться, среди прочих симптомов, также и развитием акатизии, которая проходит вместе с остальными симптомами синдрома отмены [Hughes J. R., 2007].

Классификация акатизии

По времени возникновения в процессе лечения акатизию подразделяют на:
- острую (обычно возникает в первые дни и недели от начала терапии АП или АД, иногда — реже — в первые же часы или десятки минут, после абсорбции и попадания в ЦНС первых доз препарата) [Bratti I. M. et al, 2007; Sachdev P., 1995 (a); Sachdev P., 1995 (b); Sachdev P., 1995 (c)];
- подострую и хроническую (возникает в течение первых недель или месяцев терапии, но, в отличие от поздней акатизии, постепенно уменьшается или исчезает после отмены препарата или снижения дозы) [Bratti I. M. et al, 2007; Sachdev P., 1995 (a); Sachdev P., 1995 (b); Sachdev P., 1995 (c)];
- акатизию отмены (возникает обычно в сроки до 2—х недель после снижения дозы или отмены препарата, постепенно уменьшается и проходит обычно к сроку около 6 недель; если же «акатизия отмены» сохраняется дольше, то, по всей вероятности, у пациента имеет место быть поздняя акатизия, описанная ниже) [Lang A. E., 1994; Sachdev P., 1995 (a); Sachdev P., 1995 (b); Sachdev P., 1995 (c)];
- позднюю, или тардивную (обычно возникает спустя много месяцев, а иногда и лет лечения АП или АД, и ведёт себя феноменологически неотличимо от поздней дискинезии, например, временно усиливается при снижении дозы или отмене препарата, может временно маскироваться или исчезать при повышении дозы и затем может появиться вновь в усиленной форме, сохраняется длительное время — месяцы или годы, а иногда и пожизненно — даже после отмены вызвавшего её препарата, а если и уменьшается со временем после отмены, то достаточно медленно) [Nishikawa T. et al, 1990; Bhidayasiri R., Boonyawairoj S., 2011].

По преимущественным проявлениям акатизию подразделяют на:
- преимущественно моторную акатизию, которая в пределе (при наличии только моторных проявлений, без чувства субъективного дискомфорта, тревоги, раздражительности и/или специфических сенсорных проявлений) превращается в так называемую псевдоакатизию, или «псевдоакатизию I типа» [Munetz M. R., Cornes C. L., 1982; Stubbs J. H., Halstead S. M., 2000];
- преимущественно субъективную (преимущественно психическую и/или сенсорную) акатизию, под которой подразумевается наличие специфических субъективных жалоб, т.е. сенсорного и/или психического компонента акатизии, но без выраженного моторного компонента, а в пределе вообще без видимых моторных проявлений, что часто бывает при сравнительно лёгких формах акатизии и получило название «псевдоакатизии II типа» [Lohr J. B. et al, 2015];
- классическую акатизию, для которой характерна более или менее равномерная представленность в клинической картине как субъективных (психического и сенсорного), так и объективного компонента акатизии [Lohr J. B. et al, 2015].

По этиологии возникновения акатизию подразделяют на:
- ятрогенную акатизию (в т.ч. лекарственно индуцированную, например, применением АП, АД, противорвотных препаратов, блокаторов кальциевых каналов, антиаритмиков и др.; акатизию отмены лекарственных препаратов; посленаркозную акатизию, акатизию после ЭСТ и др.);
- акатизию Бинга—Секара, под которой подразумевается возникновение или развитие акатизии в рамках паркинсонических синдромов при неврологических заболеваниях, таких, как болезнь Паркинсона, постэнцефалитический паркинсонизм, мультисистемная атрофия, кортико—базальная дегенерация [Bing R., 1939].
- акатизию при других, не связанных с паркинсоническим синдромом, неврологических заболеваниях, например, после ЧМТ, инсультов;
- акатизию как следствие употребления ПАВ (ГОМК, психостимуляторов, экстази и др.);
- абстинентную акатизию, возникающую, например, в рамках алкогольного, бензодиазепинового, опиоидного, барбитурового или никотинового абстинентного синдрома;
- спонтанную акатизию при психических заболеваниях, например, шизофрении, аффективных и тревожных расстройствах [Lohr J. B. et al, 2015];

По степени тяжести акатизию классифицируют как лёгкую (mild), средней степени или умеренную (moderate) и тяжёлую или выраженную (severe) [Lohr J. B. et al, 2015].

Этиология акатизии

Лекарственно индуцированная акатизия
Акатизия, вызванная антипсихотиками

Акатизия может быть связана с назначением как ТАП [Atbasoglu E.C. et al, 2001], так и ААП [Catalano G. et al, 2005; Padder T. et al, 2006; Ersche K.D. et al, 2010]. Как пишут Шток и Левин, острая акатизия обычно возникает в течение нескольких дней после назначения или увеличения дозы АП, поздняя — на фоне длительного лечения ими [Шток В. Н., Левин О. C., 2000].

Акатизия, вызванная другими антидофаминергическими препаратами (не антипсихотиками)

Акатизию также способны вызвать многие противорвотные препараты, особенно у онкологических больных и у беременных с ранним токсикозом [Wright M. T., 2007; Kawanishi C. et al, 2007]. Как показали данные исследований, её способны вызывать не только те противорвотные средства, которые обладают свойствами АП и/или центральных D2 блокаторов, такие, как метоклопрамид, прохлорперазин, тиэтилперазин, прометазин, но и такой слабо проникающий через гемато—энцефалический барьер (ГЭБ) периферический D2 блокатор, как домперидон, что говорит о вовлечении в патогенез акатизии не только центральной, но и периферической дофаминергической системы [Wright M. T., 2007; Kawanishi C. et al, 2007].
Более того, акатизию способны вызывать (хотя и намного реже, чем D2 блокаторы) также центральные 5—HT3 антагонисты, так называемые «сетроны», по—видимому, вследствие своего непрямого антидофаминергического действия [Wright M. T., 2007; Kawanishi C. et al, 2007]. Вероятно, особую чувствительность онкологических больных и беременных к акатизии как побочному эффекту D2— или 5—HT3—блокаторов обуславливают такие дополнительные факторы, как дефицит железа, гормональные изменения в случае беременных, дефицит железа и нарушения цитокинового профиля, оксидативный стресс и прямое нейротоксическое действие химиотерапии в случае онкологических больных [Wright M. T., 2007; Kawanishi C. et al, 2007].
Акатизию также способны вызывать (в силу антидофаминергического действия) резерпин, тетрабеназин, α—метилдофа, и имеющий свойства слабого D2 блокатора буспирон [Akagi H., Kumar T. M., 2002, Шток В. Н., Левин О. С., 2000].

Акатизия, вызванная антидепрессантами

Акатизия может быть связана с назначением практически любых АД [Madhusoodanan S. et al, 2010; Birthi P. et al, 2011]. В частности, описана акатизия при назначении ТЦА, СИОЗС, СИОЗСиН, ИМАО, миртазапина, миансерина, тразодона, агомелатина [Шток В. Н., Левин О. С., 2000; Madhusoodanan S. et al, 2010; Birthi P. et al, 2011].
Акатизия, вызванная блокаторами кальциевых каналов
Нередки случаи возникновения акатизии при лечении такими блокаторами кальциевых каналов, как циннаризин, флунаризин, реже они наблюдаются при применении дилтиазема, верапамила, дигидропиридинов [Sachdev P., 1995 (a); Sachdev P., 1995 (b); Шток В. Н., Левин О. С., 2000].

Акатизия, вызванная дофаминергическими агонистами

Парадоксальным образом, акатизия также может наблюдаться и при применении, наоборот, леводопы, дофаминергических агонистов (бромокриптина, перголида, прамипексола), а также обладающих «про—дофаминергическим» действием глюкокортикоидов, тиреоидных гормонов, психостимуляторов, опиоидов (в частности петидина) [Akagi H., Kumar T. M., 2002; Шток В. Н., Левин О. С., 2000].

Акатизия, вызванная другими психотропными препаратами

Акатизия может также наблюдаться при приёме солей лития [Sachdev P., 1995 (a); Sachdev P., 1995 (b)], вероятно, вследствие их непрямого антидофаминергического действия, а также изредка, как казуистические случаи, при применении антиконвульсантов, например, таких, как вальпроаты, карбамазепин [Akagi H., Kumar T. M., 2002].

Акатизия, вызванная злоупотреблением ПАВ

Описаны многочисленные случаи возникновения акатизии под влиянием тех или иных наркотиков, в частности ГОМК, амфетамина, метамфетамина, кокаина, «солей для ванн» (метилендиоксипировалерона и его аналогов), «экстази» (МДМА), «спайса» (синтетических каннабиноидов) и др. [Asser A., Taba P., 2015].

Акатизия, вызванная непсихотропными препаратами

Также описаны случаи акатизии, паркинсонизма и острых дистонических реакций, связанных с лечением интерферонами [Sunami M. et al, 2000; Raison C. L. et al, 2005; Brito M. O., Doyle T., 2007], антибиотиками группы макролидов, в частности азитромицином [Farooq O. et al, 2011; Riesselman A., El—Mallakh R. S., 2015], кларитромицином (правда, в одном из описанных случаев, у 3—летнего ребёнка, было затруднительно дифференцировать акатизию и гипоманиакальный синдром) [Geiderman J. M., 1999; Baranowski W. J., 2010], антибиотиками группы фторхинолонов [Doussau de Bazignan A. et al, 2006], противотуберкулёзными препаратами циклосерином и изониазидом (оба обладают психотропной активностью — циклосерин, как известно, является антагонистом NMDA—рецепторов, а изониазид — исторически первым ингибитором МАО) [Korzeniewska—Koseła M., 1983].
Описан случай возникновения акатизии и острой дистонической реакции в ответ на вливание противовирусного препарата фоскарнет [Dubow J. S. et al, 2008], случаи акатизии, возникавшей наряду с другими нейропсихиатрическими побочными эффектами (галлюцинации, возбуждение, психоз, бессонница) при применении мефлохина и некоторых других противомалярийных препаратов [van Riemsdijk M. M. et al, 1997; Tran T. M. et al, 2006], а также при приёме антигистаминных средств (H1 гистаминоблокаторов) с центральным действием (например, дифенгидрамин, клемастин, хлоропирамин, доксиламин, гидроксизин, хлорфенирамина малеат и содержащие его противопростудные смеси), при приёме ингибиторов протонной помпы, H2 гистаминоблокаторов, средств для снижения аппетита типа сибутрамина [Matsuo K., 2012]. Это интересный факт в свете того, что некоторые антигистаминные препараты, например дифенгидрамин, сами иногда используются для лечения и купирования акатизии.
Акатизия, наряду с лекарственным паркинсонизмом и даже акинезией, описана также при применении некоторых антиаритмиков, таких, как амиодарон, прокаин (новокаин) и прокаинамид (новокаинамид), априндин, а также этафенон, папаверин, пропиверин, пентоксиверин, оксобутинин, при этом показано, что эти соединения обладают клинически значимой D2—блокирующей активностью и способны индуцировать каталепсию у экспериментальных животных [Matsui A. et al, 1998; Matsuo H., 2000].
Описана акатизия и острая дистоническая реакция также при приёме антимигренозного препарата суматриптана [López—Alemany M. et al, 1997].
В случае интерферонов предполагаемый механизм возникновения акатизии под их воздействием сводится к усилению оксидативного стресса в нейронах и непрямому, через усиление секреции других про—воспалительных цитокинов, неблагоприятному воздействию на обмен моноаминов в ЦНС [Sunami M. et al, 2000], а в случае антибиотиков, антималярийных средств и фоскарнета предполагается прямое нейротоксическое воздействие [Tran T. M. et al, 2006; Dubow J. S. et al, 2008; Farooq O. et al, 2011; Riesselman A., El—Mallakh R. S., 2015].

Акатизия Бинга—Секара

Акатизией Бинга—Секара называется акатизия, спонтанно возникающая в отсутствие какого—либо лекарственного воздействия в контексте неврологических заболеваний, ассоциирующихся с паркинсоническим синдромом и другими экстрапирамидными нарушениями (болезнь Паркинсона, постэнцефалитический, посттравматический или постинсультный паркинсонизм и др.) [Lohr J. B. et al, 2015; Шток В. Н., Левин О. C., 2000]. При этом акатизия, возникающая в контексте иных, не ассоциированных с паркинсоническим синдромом или другими экстрапирамидными нарушениями, неврологических заболеваний, не называется именем Бинга—Секара [Lohr J. B., 2015].

Акатизия при других неврологических заболеваниях

Акатизия также может спонтанно, в отсутствие всякого лекарственного воздействия, возникать при других неврологических заболеваниях, не ассоциированных с паркинсоническим синдромом или экстрапирамидными нарушениями, например, при ЧМТ, инсультах [Lohr J. B. et al, 2015; Шток В. Н., Левин О. С., 2000].

Посленаркозная акатизия

Описана акатизия при пробуждении после общей анестезии у психически и неврологически здоровых лиц, не получавших в составе премедикации каких—либо препаратов, способных её вызвать (противорвотных, АП), в том числе акатизия после ЭСТ [Lohr J. B., 2015].

Спонтанная акатизия

Спонтанной акатизией принято называть акатизию, возникающую в отсутствие какого—либо лекарственного воздействия, при психических (не неврологических!) заболеваниях [Lohr J. B., 2015; Шток В. Н., Левин О. С., 2000]. Так, в частности, описано развитие спонтанной акатизии при шизофрении, при аффективных расстройствах [Lohr J. B., 2015], а изначально описавшим акатизию Ладиславом Гасковецом подмечено её проявление также как компонента сильной тревоги при тревожных, истерических и конверсионных расстройствах [Lohr J. B., 2015].

Патогенез акатизии

Окончательно патогенез акатизии до настоящего времени не выяснен. Однако, поскольку акатизия чаще всего возникает при применении прямо или косвенно антидофаминергических препаратов (АП, противорвотных, резерпина, тетрабеназина, АД и других) или, напротив, дофаминергических препаратов (леводопы, D2 агонистов), а также в контексте болезни Паркинсона и постэнцефалитического паркинсонизма, то наиболее естественным кажется предположение, что патогенез акатизии связан с нарушениями в функционировании дофаминергических систем мозга, и в частности с блокадой нигростриарных и/или мезокортикальных и мезолимбических дофаминергических проводящих путей [Lohr J. B. et al, 2015; Шток В. H., Левин О. С., 2000]. Но последние исследования говорят о том, что патогенез акатизии, по всей вероятности, более сложен и не сводится исключительно к нарушениям в дофаминергической системе, и что в развитии акатизии играют роль также нарушения в других моноаминергических системах (серотониновой, норадренергической), в опиоидной, NMDA— и ГАМК—системах, в нейрокининовых системах, а также оксидативный стресс в нейронах [Lohr J. B. et al, 2015; Шток В. Н. Левин О. C., 2000].
Сравнительно недавно Шталем и Лооненом предложено другое патогенетическое объяснение механизма возникновения акатизии. Согласно этой теории, генерализованное снижение дофаминергической активности в ЦНС, вызываемое, например, применением АП или СИОЗС, или наблюдаемое при болезни Паркинсона, может вызывать включение компенсаторных механизмов, одним из которых является столь же генерализованное увеличение норадренергической активности в ЦНС, исходящей из голубоватого пятна. А поскольку норадренергические аксоны, исходящие из голубоватого пятна, в большей мере иннервируют скорлупу прилежащего ядра (nucleus accumbens), чем его тело, то этот дисбаланс норадренергической иннервации в прилежащем ядре и приводит, собственно, к развитию дисфорических ощущений, тревоги и характерного для акатизии двигательного беспокойства, потребности в движениях. А далее нисходящие норадренергические импульсы из ЦНС приводят к увеличению секреции адреналина мозговым слоем надпочечников и к возникновению акатизии, возбуждения и тревоги [Stahl S. M., Loonen A. J., 2011]. Эта теория хорошо объясняет как эффективность при акатизии таких прямо или косвенно антиадренергических препаратов, как β—адреноблокаторы, клонидин, бензодиазепины или опиоиды, так и тот факт, что акатизия возникает далеко не у всех больных, лечащихся ТАП, даже несмотря на наличие у многих из них явных симптомов нигростриарной D2—блокады (лекарственного паркинсонизма) — по—видимому, у этих больных просто не развивается это компенсаторное повышение норадренергической активности в ответ на D2—блокаду [Stahl S. M., Loonen A. J., 2011].
Также показано, что акатизия, как и синдром беспокойных ног, может усугубляться при назначении периферического D2—блокатора домперидона (мотилиума), который не проникает через ГЭБ, что может указывать на участие в патогенезе акатизии, наряду с центральными, также и периферических дофаминергических механизмов [Rios Romenets S. et al, 2013].

Диагностика акатизии

Диагностика акатизии основывается на наблюдаемой клинике (внешних моторных проявлениях акатизивного синдрома, а также на нередком наличии внешних проявлений других, коморбидных ЭПС, таких, как лекарственный паркинсонизм, гипертонус мышц, тремор или острые дистонии) и на расспросе больного о наличии характерных субъективных жалоб на психические и/или сенсорные проявления акатизивного синдрома (тревога, беспокойство, внутреннее напряжение, раздражительность, бессонница, депрессия, суицидальные мысли, непоседливость, потребность двигаться, менять положение тела, ощущения типа «ползания мурашек по ногам», «выкручивания мышц или суставов»; жалобы на скованность, двигательную заторможенность, необычные движения при наличии коморбидных ЭПС), и на тщательном сборе анамнеза (приём, увеличение или снижение дозы лекарств, потенциально способных вызвать акатизию; недавнее злоупотребление ПАВ, абстинентный синдром; ЧМТ, инсульты, нейроинфекции, болезнь Паркинсона, постэнцефалитический паркинсонизм и иные органические поражения ЦНС, также могущие служить причиной акатизии; недавняя кровопотеря, противоопухолевая химиотерапия, анорексия, могущие служить причиной дефицита железа, усугубляющего проявления акатизии; наличие психических заболеваний, которые могут быть причиной спонтанной акатизии или причиной назначения лекарств, способных её вызвать, даже если больной отрицает приём таковых; недавняя рвота, онкологическое заболевание, общая анестезия или нарушения функции ЖКТ, могущие служить причиной назначения противорвотных или прокинетиков, и т.д.) [Lohr J. B. et al, 2015].
К сожалению, в настоящее время не существует никаких объективных нейрофизиологических, нейровизуализационных или лабораторных методов, способных подтвердить или опровергнуть наличие у больного акатизии или помочь в диагностике её, поэтому клиницисту приходится опираться только на собственное суждение и опыт [Lohr J. B. et al, 2015].
Своевременной и правильной диагностике акатизии и более объективной оценке степени её тяжести способствует использование формализованных шкал, таких, как Шкала Акатизии Бернса [Barnes T. R., 2003].
При диагностике акатизии и оценке степени её выраженности очень полезно понаблюдать за поведением больного в ситуации, когда он не знает о том, что за ним наблюдает лечащий психиатр (например, в ожидании приёма, за дверью кабинета, а не непосредственно на приёме, или в отделении, со слов персонала и родственников). Это важно потому, что многие больные способны усилием воли полностью или частично подавлять внешние моторные проявления акатизивного синдрома, особенно при акатизии небольшой или средней степени выраженности, и одновременно могут скрывать или диссимулировать наличие субъективного дискомфорта или просто не осознавать его, не мочь выразить его словами [Lohr J. B. et al, 2015].
Учитывая недостаточную по статистике выявляемость акатизии в клинической практике, её сильное осложняющее действие на любую психопатологию, крайнюю важность её своевременного выявления и лечения для обеспечения комплаентности больного, предотвращения суицидов и агрессивного поведения, профилактики развития резистентности к АД и АП или их непереносимости, для практического врача гораздо лучше ошибиться в сторону гипердиагностики акатизии и переоценки степени её тяжести и назначить более активное, многокомпонентное лечение акатизии, чем недооценить её тяжесть или пропустить её [Lohr J. B. et al, 2015].
Хироуз в своём обзоре, посвящённом причинам недостаточной диагностики и низкого качества лечения акатизии в клинической практике, разделил факторы, способствующие гиподиагностике и недостаточно активному лечению акатизии, на факторы, связанные с пациентом, и факторы, связанные с врачом [Hirose S., 2003]. Среди факторов, связанных с пациентом, он указывает следующие:
- часто лёгкие степени акатизии остаются незамеченными или игнорируются и пациентом, и его родственниками, и врачами, но тем не менее могут осложнять течение заболевания;
- видимые внешние моторные проявления акатизии могут отсутствовать, особенно при сравнительно небольшой выраженности акатизии или при осмотре пациента в «неподходящее» время суток, или при наличии у пациента воли и желания скрыть, диссимулировать эти проявления, например из страха перед неверной оценкой состояния и увеличением дозы АП;
- больной может умалчивать (самостоятельно не предъявлять жалоб) или даже активно скрывать, диссимулировать наличие субъективного дискомфорта, внутреннего беспокойства, страха, тревоги, напряжения, потребности двигаться;
- больной может быть не в состоянии чётко выразить свои ощущения словами и донести мысль до врача или не в состоянии понять, что именно его беспокоит;
- атипичная акатизия, проявляющаяся во всём теле без преимущественного вовлечения ног, или в других частях тела (не в ногах) или унилатеральная акатизия особенно часто не распознаётся или ошибочно диагностируется;
- также нередко ошибочно и неверно диагностируется акатизия в случае атипичных и необычных проявлений внутреннего беспокойства при ней, которые могут быть сочтены, к примеру, «обострением психоза» или «вычурным кататоническим возбуждением»;
- наличие других выраженных психиатрических симптомов, например, выраженного психоза, тревожного состояния, мании или депрессии, может оттенять или затушёвывать присутствующую одновременно симптоматику акатизии, вследствие чего ей уделяется недостаточно внимания;
- в частности, деперсонализация—дереализация может действительно маскировать акатизию, причём уменьшая не только субъективный дискомфорт, но и внешние моторные проявления;
- отсутствие у пациента других видимых ЭПС (например, коморбидного лекарственного паркинсонизма или острых дистонических реакций) нередко приводит врача к ошибочному представлению о том, что больной хорошо переносит лекарства и что у него вообще нет ЭПС, в том числе нет и акатизии, тогда как она может быть изолированной [Hirose S., 2003].

Среди факторов, связанных с врачом, и приводящих к гиподиагностике и недостаточно активному лечению акатизии, Хироуз выделяет следующие:
- непсихиатрическая специальность врача (например, посленаркозная акатизия часто ошибочно диагностируется анестезиологами как посленаркозное возбуждение, что может привести к ошибочному использованию, например, дроперидола и усугублению состояния; также часто акатизию не замечают или ошибочно диагностируют неврологи, онкологи и гастроэнтерологи при противорвотной терапии и др.);
- ошибочное представление врача об обязательной необходимости объективного моторного компонента для диагностики акатизии, незнание о возможности «чисто сенсорной» и/или «чисто психической» акатизии, придание необоснованно большого веса объективному компоненту акатизии при игнорировании субъективных жалоб больного;
- ошибочное представление врача об обязательной коморбидности акатизии с лекарственным паркинсонизмом или c дискинезиями, недооценка вероятности возникновения изолированной акатизии;
- недооценка вероятности возникновения акатизии при ПФТ, в частности ошибочное представление о «доброкачественности» в этом отношении некоторых ААП, АД и о «редкости» или «невозможности» возникновения акатизии на них, а также недооценка вероятности неблагоприятных фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий с различными другими лекарствами, незнание о том, что акатизию могут вызывать и некоторые непсихотропные лекарства (например амиодарон), и как следствие отсутствие попыток прицельного выявления соответствующей симптоматики при проводимом лечении;
- отказ от попыток пробного лечения акатизии в сомнительных и неясных случаях (когда не ясно, акатизия ли это или что—то другое), или недостаточно активное лечение, чрезмерно формалистичный монотерапевтический подход;
- чрезмерно строгое следование формальным критериям диагностики акатизии при неучёте возможных индивидуальных и атипичных её проявлений;
- необоснованная переоценка риска зависимости и злоупотребления холинолитическими корректорами, бензодиазепинами, прегабалином или габапентином у больного с акатизией и, вследствие этого, необоснованный отказ больному в их назначении [Hirose S., 2003].

По данным Хироуза, особенно часто недостаточная диагностика и недостаточно активное лечение акатизии встречаются в ситуациях, когда сочетаются одновременно несколько вышеупомянутых факторов — как со стороны пациента, так и со стороны врача [Hirose S., 2003]. Он пишет, что проблему можно разделить на две части: 1) недостаточная выявляемость акатизии даже в «очевидных» случаях, соответствующих строгим формальным диагностическим критериям, и 2) отсутствие попыток пробного антиакатизивного лечения в случаях менее очевидных или более атипичных по своим клиническим проявлениям, когда пациент, тем не менее, может получить пользу от такого вмешательства [Hirose S., 2003].

Дифференциальная диагностика акатизии

Неоднократно упоминавшиеся выше в статье объективные трудности в диагностике акатизии часто приводят к тому, что её путают с другими состояниями и неправильно ставят диагноз. Ниже мы кратко разберём вопрос дифференциальной диагностики акатизии с теми состояниями, с которыми её чаще всего путают на практике.
Акатизия или тревога?
Тревожность часто бывает очень трудно отличить от акатизии. Дифференциальная диагностика этих состояний осложняется ещё и тем, что акатизия практически всегда сопровождается субъективным чувством тревоги, внутреннего дискомфорта, беспокойства, напряжения, и наоборот — как указывал ещё первоописатель феномена акатизии Ладислав Гасковец, акатизия может сопровождать тревожные состояния и быть одним из проявлений или симптомов тревоги.
Тем не менее, дифференцировать эти состояния всё же возможно. Больные с первичной тревогой с меньшей вероятностью предъявляют жалобы на субъективную потребность двигаться, менять позу, на неусидчивость, и реже говорят о том, что движение облегчает на время их состояние, уменьшает внутренний дискомфорт. Кроме того, первичная тревога обычно сопровождается более выраженными вегетативными проявлениями (учащение дыхания, тахикардия, мидриаз, колебания кровяного давления, потливость, симпатоадреналовый тремор), чем акатизия и связанная с ней тревога. Характерно также, что избыточная моторная активность тревожных больных обычно в большей мере сосредоточена в верхних конечностях (перебирание чёток, верчение в руках ручек, карандашей, пуговиц и других мелких предметов и т.д.) и в изменениях мимики лица, в то время как избыточная моторная активность при акатизии обычно в большей мере затрагивает ноги и нижнюю часть туловища, чем верхние конечности и/или лицо [Lohr J. B. et al, 2015].
Может помочь дифференциальной диагностике также и реакция на пробное лечение. Тревожные состояния обычно лучше купируются бензодиазепинами, в то время как акатизия (особенно её объективные моторные проявления) лучше поддаётся воздействию β—блокаторов, холинолитических корректоров и/или дофаминергических препаратов (бромокриптин, амантадин и др.), которые неэффективны или малоэффективны при тревоге.

Акатизия или психомоторное возбуждение соматогенной природы?

Психомоторное возбуждение может наблюдаться при самых разных общесоматических, неврологических и наркологических заболеваниях, например, при гипертиреозе, отравлении угарным газом, инсульте, ЧМТ, отеке лёгких, алкогольной, опиатной или барбитуровой абстиненции — список этот бесконечен. При некоторых из этих заболеваний, например при инсульте, ЧМТ, опиатной, алкогольной или барбитуровой абстиненции, также встречается и акатизия. Дифференциальной диагностике помогают, во—первых, уникальные клинические проявления, свойственные основному заболеванию во всей его совокупности, а во—вторых, то, что больные с психомоторным возбуждением, возникающим на фоне этих состояний, обычно не проявляют преимущественного увеличения моторики именно в нижних конечностях, и не предъявляют жалоб на субъективную потребность двигаться, или на то, что движения облегчают дискомфорт [Lohr J. B. et al, 2015].

Акатизия или психомоторное возбуждение в рамках психического заболевания?

Акатизию, возникающую в контексте психического заболевания и его лечения, часто бывает довольно трудно отличить от психомоторного возбуждения, что приводит к путанице и ошибкам в диагностике и терапии. В отличие от тревоги, которая является субъективным переживанием, психомоторное возбуждение — это объективно наблюдаемый симптом, который составляет неотъемлемую часть клинической картины таких, например, психических заболеваний, как БАР, эндогенные депрессии, ПТСР, шизофрения. Во всех этих случаях, однако, психомоторное возбуждение может иметь разную природу и разные клинические проявления, различную специфическую окраску.
Акатизию часто рассматривают как особую, специфическую форму психомоторного возбуждения (ажитации). Тем не менее, отличить акатизию от других форм психомоторного возбуждения, будь это спонтанная акатизия или вызванная лечением, всё же можно. Диагностике, опять—таки, помогает специфическое ощущение субъективного дискомфорта, сопряжённого с потребностью двигаться, и облегчение его при движениях у больных с акатизией, и преимущественное вовлечение в акатизивные движения нижних конечностей и нижней части туловища, особенно при лёгких и средних степенях выраженности акатизии (чем тяжелее акатизия, тем она глобальнее) [Lohr J. B. et al, 2015].

Акатизия или тики?

Тики, наблюдаемые, например, при синдроме Туретта и других тикозных расстройствах, также нередко сопровождаются чувством субъективного дискомфорта и потребностью в движении, а стереотипность тикозных движений может придавать им сходство со столь же стереотипными акатизивными движениями. В силу этого их иногда путают. Проблема осложняется ещё и тем, что при синдроме Туретта также может встречаться акатизия, как спонтанная, так и вызванная лечением D2—антагонистами (АП, метоклопрамидом).
Дифференциальной диагностике помогает то, что более чем в 50% случаев при синдроме Туретта наряду с моторными тиками отмечаются и вокальные (например, в виде покашливаний, завываний, выкрикивания матерных слов и т.д.), а также то, что тики обычно вовлекают мышцы лица и верхней половины тела и проявляются в виде их быстрых движений (например, подёргиваний плечом, внезапных перекашиваний лица в виде гримасы, стереотипных подмигиваний и др.), в то время как акатизия, особенно при небольшой и средней выраженности, больше вовлекает мышцы нижних конечностей и нижней половины туловища. Отличается и окраска субъективного дискомфорта: больные с тиками обычно описывают некий нарастающий при попытках подавить или сдержать тик «внутренний зуд», нестерпимую потребность совершить определённое движение, в то время как больные с акатизией обычно жалуются на более или менее постоянную, «сжирающую изнутри», а не возникающую в виде импульсивных позывов к тику, потребность двигаться, менять позу, без потребности в каких—либо определённых конкретных движениях (т.е., если больной сидит, он может покачивать ногами или ёрзать на стуле, если стоит — переминаться с ноги на ногу или «ходить на месте») [Lohr J. B. et al, 2015].

Акатизия или какой—либо другой экстрапирамидный синдром?

Акатизия часто встречается в комбинации с другими экстрапирамидными расстройствами, как при лечении психотропными препаратами, так и в контексте неврологических заболеваний (например, болезни Паркинсона, постэнцефалитического паркинсонизма). И хотя дифференциальная диагностика обычно не представляет трудностей, тем не менее практическому врачу важно знать отличия и правильно диагностировать конкретные разновидности экстрапирамидных синдромов, а в случае их коморбидности, суметь выявить их все.

Акатизия или острая дистония?

Острые дистонические реакции чаще всего встречаются на ранних этапах лечения АП (обычно в первые 2 недели, нередко в первые 24—48 часов от начала лечения АП или повышения дозы, иногда — с первых же доз), что для острой акатизии менее характерно (она обычно развивается в первые дни и недели терапии АП, но не сразу, хотя развитие в первые 24—48 ч и даже с первых доз, тем не менее, возможно и иногда наблюдается).
Дифференциальной диагностике помогает также то, что острые дистонические реакции обычно имеют тенденцию к вовлечению глаз (окулогирные кризы), мышц лица, языка («вываливающийся язык»), шеи («острая кривошея»), верхних конечностей или нижней челюсти (тризм), верхней половины туловища (своеобразное «выкручивание» верхней части туловища), в то время как дистонии ног наблюдаются реже. А при акатизии, особенно небольшой и средней выраженности, моторные проявления, наоборот, наблюдаются преимущественно в ногах и нижней части туловища [Lohr J. B. et al, 2015].

Акатизия или паркинсонический тремор?

В некоторых случаях выраженный паркинсонический тремор может напоминать акатизивные движения (например, характерные для паркинсонического тремора рук движения типа «скатывания пилюль» или «счёта монет» могут быть спутаны с характерными для выраженной акатизии с вовлечением верхних конечностей движениями типа постукивания пальцами или «игры на пианино»). Дифференциальной диагностике помогает то, что движения при паркинсоническом треморе значительно более однообразны, ритмичны и сопровождаются попеременным сокращением и расслаблением мышц—агонистов и антагонистов с частотой 4–7 Гц, тогда как для акатизии не характерна столь выраженная стереотипность, чёткий ритм, а движения, чаще всего, более медленные. Кроме того, паркинсонический тремор наиболее заметен в кистях пальцев рук при их расслаблении (хотя при тщательном осмотре нередко удаётся выявить вовлечение и других частей тела, например, головы), в то время как акатизия, даже если вовлекает и кисти рук, обычно в той или иной степени затрагивает прежде всего ноги и нижнюю часть туловища [Lohr J. B. et al, 2015].

Акатизия или поздняя дискинезия?

Акатизию также нередко (пожалуй, чаще, чем с другими ЭПС) путают с поздней дискинезией. Дифференциальной диагностике помогает то, что поздняя дискинезия обычно возникает спустя много месяцев (не менее трёх месяцев) или лет, а то и десятилетий лечения АП, и проявляется преимущественно медленными хореиформными или атетоидными движениями рук, плеч, ступней, мимических мышц, особенно околоротовых («кроличий рот»), губ, языка (стереотипное облизывание, покусывание губ), медленным миганием или периодическим возникновением блефароспазма. В то же время акатизия вовлекает обычно не ступни, а целиком ноги, с преимущественным вовлечением в сенсорные ощущения («нестерпимую потребность в движении») икр, а при более тяжёлой степени и бедёр, и реже вовлекает верхние конечности и мимические мышцы лица, язык. Кроме того, поздняя дискинезия гораздо реже акатизии сопровождается чувством субъективного дискомфорта, тревоги, напряжения или потребностью в совершении движения [Lohr J. B. et al, 2015].

Профилактика акатизии

Возникновение акатизии, как и любого другого осложнения лечения, гораздо легче профилактировать, чем лечить уже возникшую акатизию [Lohr J. B. et al, 2015]. К мерам профилактики лекарственно индуцированной акатизии относятся:
1) предпочтительное использование ААП, а не ТАП, причём, по возможности, ААП с наименьшим потенциалом развития ЭПС и акатизии (например, кветиапина, илоперидона, а не рисперидона, арипипразола), а среди ТАП — также предпочтительно препаратов с меньшим потенциалом ЭПС (например, зуклопентиксола или флупентиксола, а не галоперидола), если это позволяет клиническая ситуация больного;
2) использование минимально необходимых и достаточных для получения клинического эффекта доз АП и АД, отказ от необоснованного завышения доз АП и АД, особенно у таких чувствительных к ЭПС категорий больных, как дети и подростки, лица пожилого и старческого возраста, беременные, больные с органическими поражениями ЦНС, с ЧМТ в анамнезе и др.;
3) по возможности отказ от использования АП или повышения их доз в целях достижения неспецифической седации или купирования психомоторного возбуждения (при психозах, в случае недостаточного седативного эффекта от стандартных антипсихотических доз того или иного АП, лучше добавить высокопотентный бензодиазепин, а не повышать дозу АП);
4) отказ от необоснованной полинейролепсии (комбинирования двух и более АП), которая значительно увеличивает риск развития ЭПС и акатизии;
5) учёт возможных лекарственных взаимодействий при назначении комбинированной терапии (так, например, ряд СИОЗС способны повышать концентрацию АП в крови, вследствие чего риск развития ЭПС и акатизии возрастает; такими же свойствами обладают, например, кетоконазол, кларитромицин);
6) в случае назначения препаратов с высоким потенциалом развития акатизии (ТАП, ряд ААП, таких как рисперидон, арипипразол в антипсихотических дозах, СИОЗС и др.) является оправданным одновременное профилактическое назначение холинолитических корректоров и/или бензодиазепиновых транквилизаторов, β—адреноблокаторов, по крайней мере на начальном этапе лечения, до адаптации к препарату;
7) по возможности плавное наращивание доз АП и АД в начале лечения, а также плавное их снижение (для профилактики развития акатизии отмены) в конце лечения, если это позволяет клиническая ситуация;
8) в качестве противорвотных средств в предоперационной премедикации, в онкологии и др. предпочтительно использование сетронов, дексаметазона, домперидона, а не метоклопрамида или АП, в связи с более высоким потенциалом развития ЭПС и акатизии у последних.

Лечение акатизии

Общие мероприятия

Лечение акатизии должно начинаться с точного определения вызвавшей её причины или причин, и зависит от её этиологии. Поскольку в клинической практике подавляющее большинство среди больных с акатизией составляют больные с фармакогенной (лекарственно индуцированной) акатизией, а среди этих больных, в свою очередь, большинство составляют пациенты, получающие АП и/или АД, то первым шагом в алгоритме лечения акатизии является анализ текущей лекарственной схемы больного и определение в её составе лекарств, могущих служить потенциальными виновниками развития акатизии [Lohr J. B. et al, 2015].
Следующим шагом, логически, является по возможности снижение дозы или отмена лекарств, вызвавших или потенциально способных вызвать акатизию, либо их замена на другие лекарства, с меньшим экстрапирамидным потенциалом (например, замена ТАП на ААП, а среди ААП — замена, например, рисперидона на кветиапин или оланзапин, оланзапина — на кветиапин), если это позволяет психическое состояние больного и особенности течения его заболевания [Lohr J. B. et al, 2015].
При оценке эффективности такого мероприятия, как снижение дозы, отмена или замена препарата, важно учитывать возможность «наложения» на уже имеющуюся у больного акатизию — так называемой «акатизии отмены», и, как следствие, временного ухудшения состояния больного, и оценивать психическое состояние и степень уменьшения акатизии спустя несколько недель (от 2 до 6 недель) после снижения дозы, отмены или замены препарата, и не делать поспешных выводов о неэффективности этой меры в плане купирования акатизии, или об «ухудшении психического состояния», «обострении психоза», «нарастании возбуждения» при снижении дозы или замене препарата (это кажущееся ухудшение может в действительности объясняться акатизией отмены) [Lohr J. B. et al, 2015].
Важно также скорректировать дефициты железа и цинка в случае их наличия [Lohr J. B. et al, 2015]. Назначение препаратов магния показано вне зависимости от наличия дефицита магния, с учётом положительного влияния магния на симптоматику ЭПС, его седативного, противотревожного, антидепрессивного и мышечно—расслабляющего действия [Lohr J. B. et al, 2015]. При выраженной акатизии оправдано в/м или в/в назначение магния сульфата курсом.

Центральные холинолитики

При акатизии вообще и особенно при акатизии, сочетающейся с другими ЭПС (лекарственным паркинсонизмом, острыми дистониями, тремором), средствами первой линии являются центральные холинолитики, т.н. «корректоры», такие, как бипериден (акинетон), тригексифенидил (циклодол). Такой выбор особенно оправдан при наличии других коморбидных ЭПС, поскольку центральные холинолитики имеют более широкий спектр воздействия на экстрапирамидную симптоматику, чем β—блокаторы или бензодиазепины, влияя не только на акатизию, но и на проявления лекарственного паркинсонизма, на тремор, профилактируя или купируя возникновение острых дистонических реакций [Lohr J. B. et al, 2015; Baskak B. et al, 2007; Rathbone J., Soares—Weiser K., 2006; Lima A. R. et al, 2004 (a)]. Тем не менее, именно в плане купирования акатизии воздействие центральных холинолитиков часто оказывается недостаточно эффективным по сравнению с эффективностью купирования ими других ЭПС, и многим больным с акатизией, особенно при её значительной выраженности, их недостаточно и требуется присоединение также липофильного β—блокатора и/или бензодиазепинового препарата (либо другого ГАМКергика) и/или 5—HT2—антагониста (типа миртазапина, миансерина, тразодона) [Lohr J. B. et al, 2015]. Многим больным с акатизией для её полного устранения требуется применение 2—4—компонентных схем с разными механизмами антиакатизивного действия [Lohr J. B. et al, 2015].
В одном плацебо—контролируемом рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) российских авторов отмечается высокая эффективность и переносимость биперидена, малый уровень побочных эффектов (почти неотличимый от плацебо) и заметное уменьшение тяжести экстрапирамидной симптоматики почти по всем используемым шкалам, включая акатизию [Фурсов Б. Б., Мовина Л. Г., 2012].
В другом РКИ российских авторов сравнивали эффективность и переносимость тригексифенидила (циклодола) и биперидена (акинетона) в терапии острой экстрапирамидной симптоматики. При этом оба препарата показали сравнимую эффективность, но бипериден имел значительно меньше побочных эффектов и, в частности, меньшее негативное влияние на когнитивные функции [Аведисова А.С. с соавт., 1998].
Личный опыт авторов также говорит о том, что Акинетон (бипериден) не только эффективнее Циклодола (тригексифенидила) в устранении именно акатизии, но и обладает меньшим наркогенным потенциалом (не случайно тригексифенидил — препарат учётный, в то время как бипериден учётным не является), оказывает меньшее эйфоризирующее действие и в меньшей степени нарушает память и когнитивные функции больных. В связи с появлением на российском рынке дженериков Акинетона мы хотели бы отметить, что, по крайней мере в нашей практике, они не являются фармакоэквивалентными оригиналу, и оказывают менее выраженное антиакатизивное и антипаркинсоническое действие (особенно это касается дженерика от Валенты). В свете этого, мы считаем целесообразным рекомендовать применение в терапии акатизии именно оригинального Акинетона. Его преимуществом является также наличие формы для парентерального введения, что немаловажно при купировании острой акатизии, акатизии, коморбидной с острыми дистониями или у некомплаентных больных.
На той же логике использования побочного М—холинолитического действия строится и применение при акатизии низких доз ТЦА, пластыря скополамина и др., однако специализированные корректоры, такие, как тригексифенидил и особенно бипериден, более эффективны [Miller C. H., Fleischhacker W. W., 2000].

Бета—адреноблокаторы

Помимо центральных холинолитиков, при акатизии также высокоэффективны липофильные (хорошо проникающие в ЦНС) β—блокаторы, такие, как пропранолол, метопролол [Lima A. R. et al, 2004 (b)]. По мнению некоторых авторов, именно они должны являться средствами первой линии в терапии акатизии, не сопровождающейся иными ЭПС [Lima A. R. et al, 2004 (b)].

Бензодиазепины и другие ГАМКергики

Бензодиазепины также эффективны при акатизии, но, как отмечается многими авторами, в большей мере уменьшают субъективный дискомфорт, тревогу, возбуждение, бессонницу, чем собственно моторный компонент акатизии, поэтому целесообразно их сочетание с β—блокаторами и/или центральными холинолитиками—корректорами [Lohr J. B. et al, 2015; Lima A. R. et al, 2002]. Показано, что больные с акатизией, которым бензодиазепины назначены обоснованно, не склонны ими злоупотреблять и могут годами принимать стабильную дозу; то же касается прегабалина и габапентина [Lohr J. B. et al, 2015].
Кроме бензодиазепинов, эффективны при акатизии также и ряд других ГАМКергических препаратов, в частности прегабалин [De Berardis D. et al, 2013] и габапентин [Sullivan M. A., Wilbur R., 2014], вальпроаты [Miller C. H., Fleischhacker W. W., 2000; Friis T. et al, 1983], баклофен [Sandyk R., 1985], карбамазепин [Masui T. et al, 2005], пирацетам [Fehr C. et al, 2001]. Некоторые из этих препаратов, с учётом их профиля побочного действия и наличия других положительных психотропных эффектов, например, нормотимического, ноотропного или противотревожного, также могут быть рассмотрены в качестве одного из компонентов терапии первой линии при акатизии, как в монотерапии, так и в комбинациях с другими препаратами.

Антагонисты 5—HT2 рецепторов

Теоретической основой для применения антагонистов 5—HT2 рецепторов при акатизии является наблюдение о том, что наличие 5—HT2 антагонистической активности у того или иного АП понижает склонность этого АП вызывать ЭПС и в частности акатизию [Lohr J. B. et al, 2015]. В частности, одной из ведущих гипотез о том, что отличает ААП от ТАП по их способности вызывать ЭПС, является гипотеза о том, что это отличие определяется соотношением степени D2 и 5—HT2—блокады [Lohr J. B. et al, 2015].
И действительно, в лечении акатизии эффективны многие препараты, обладающие сильной 5—HT2—блокирующей активностью, в частности миртазапин, миансерин, тразодон, ципрогептадин, ритансерин [Poyurovsky M., Weizman A., 2015]. Сюда же, к этому варианту терапии, относят и использование в терапии акатизии низких доз некоторых ААП (кветиапин, клозапин) или низкопотентных ТАП (левомепромазин, хлорпротиксен, алимемазин, хлорпромазин и др.) с сильным 5—HT2—блокирующим и слабым D2—блокирующим действием, в дополнение к основному высокопотентному АП [Poyurovsky M., Weizman A., 2015]. Однако не исключено, что эффективность этой тактики связана также с М—холинолитическим, α1—адреноблокирующим и/или H1—антигистаминным действием упомянутых АП [Poyurovsky M., Weizman A., 2015]. В целом, такая практика является нерекомендуемой, так как степень D2—блокады и выраженность ЭПС может усилиться даже при малых дозах второго, седативного АП, например, вследствие нежелательных фармакокинетических взаимодействий с основным АП, а подобрать нужное соотношение 5—HT2 и D2—блокады при такой тактике труднее, чем при добавлении к АП «чистого» 5—HT2—блокатора без D2—блокирующей активности типа миртазапина, миансерина или тразодона [Poyurovsky M., Weizman A., 2015].

Антигистаминные препараты

Та же логика, что и при применении 5—HT2—блокаторов — при помощи добавления к мощному высокопотентному АП второго препарата с иными рецепторными свойствами попытаться искусственно «приблизить» суммарный рецепторный профиль применяемой комбинации к рецепторному профилю таких относительно редко вызывающих акатизию АП, как кветиапин или алимемазин, создав своего рода «виртуальный ААП» из двух препаратов, лежит и в основе применения при акатизии антигистаминных препаратов с центральным действием. И действительно, при акатизии бывают эффективны такие центральные H1—гистаминоблокаторы, как дифенгидрамин (Димедрол) [Erdur B. et al, 2012], гидроксизин (Атаракс) [Ward N. G., 1989], алимемазин (Тералиджен) и прометазин (Пипольфен) [Sigwald J., Raymondeaud C., 1968].

Антиадренергические препараты

Вслед за наблюдением о том, что в основе низкой склонности илоперидона вызывать акатизию и другие ЭПС лежит его сильная α1—адреноблокирующая активность, и что блокада α1—адренорецепторов префронтальной коры приводит к увеличению высвобождения дофамина в нигростриарной системе, было предложено применять для лечения акатизии, вызванной другими препаратами (не илоперидоном), такие селективные α1—адреноблокаторы, как празозин, доксазозин [Stahl S. M., 2013 (b)]. Такое лечение оказалось эффективным не только в редукции акатизии, но и в уменьшении ночных кошмаров, при которых также эффективны празозин и доксазозин [Stahl S. M., 2013 (b)].
Теория норадренергического происхождения акатизии послужила теоретической основой для успешного применения при акатизии таких антиадренергических препаратов, как центральные α2—агонисты клонидин и гуанфацин, а также имидазолиновые I1 агонисты моксонидин (Физиотенз) и рилменидин [Blaisdell G. D., 1994], и даже симпатолитики резерпин и тетрабеназин, порой сами способные вызывать акатизию [Guay D. R., 2010; Jankovic J., Clarence—Smith K., 2011].

Дофаминергические препараты

При упорной акатизии иногда используются прямые дофаминергические агонисты (бромокриптин, прамипексол, пирибедил) или амантадин [Blaisdell G. D., 1994]. При этом показано, что риск обострения психотической симптоматики при использовании этих препаратов невелик, так как они преимущественно влияют на D2 рецепторы нигростриарной системы, относительно мало влияя на D2 рецепторы мезолимбической системы, через которые реализуется антипсихотическое действие АП [Blaisdell G. D., 1994]. Дополнительным преимуществом такого подхода может являться коррекция сопутствующей гиперпролактинемии, негативной симптоматики и депрессивных нарушений [Blaisdell G. D., 1994]. Описаны даже случаи, когда больные с резистентными психозами выходили в ремиссию именно после добавления дофаминергических препаратов, вопреки опасениям о том, что это может ослабить антипсихотическое действие АП, и это связывают во многом с устранением неблагоприятного влияния акатизии и гиперпролактинемии на сопутствующую психопатологию [Blaisdell G. D., 1994].

Другие препараты

В случае недостаточной эффективности препаратов первой линии, к которым относятся центральные холинолитики—корректоры, β—блокаторы, 5—HT2—блокаторы, бензодиазепины и другие ГАМКергики, антиадренергические и дофаминергические препараты, дальнейший подбор лечения при акатизии во многом основывается на эмпирических наблюдениях и отдельных кейс—репортах (данных РКИ по лечению акатизии «за пределами первой линии» очень мало). Так, отмечена эффективность витамина B6 [Lerner V. et al, 2004], антиоксидантов (витаминов E и C) и омега—3 жирных кислот [Sivrioglu E. Y. et al, 2007], тизанидина, при отмене которого ЭПС возникли вновь [Karol D. E. et al, 2011], N—ацетилцистеина (АЦЦ) [Berk M. et al, 2008], мемантина [Rabey J. M. et al, 1992], тестостерона у мужчин и низкодозированного пластыря тестостерона у женщин, прегненолона, дегидроэпиандростерона (ДГЭА) у обоих полов [Elias A., Kumar A., 2007; Ritsner M. S. et al, 2010], эстрогеновой заместительной терапии у постклимаксных женщин [Nicoletti A. et al, 2007], буспирона [Blaisdell G. D., 1994], мелатонина, при отмене которого отмечена акатизия и дискинезии отмены [Giladi N., Shabtai H., 1999; Lerner V., Miodownik C., 2011]. В некоторых, особенно упорных, случаях для купирования акатизии применялись даже слабые опиаты, такие, как кодеин, причём показано, что у больных с резистентной акатизией, получающих опиаты по показаниям, склонность к злоупотреблению не развивалась [Blaisdell G. D., 1994].
При поздней акатизии могут быть эффективны те же средства, что и при поздних дискинезиях, в том числе, помимо уже упоминавшихся выше клоназепама, буспирона, ГАМКергиков, тетрабеназина и др., также такие агенты, как леветирацетам, топирамат, гинкго билоба, блокаторы кальциевых каналов (верапамил, нимодипин, нифедипин), σ1 агонисты (флувоксамин, сертралин) [Horváth K. et al, 2014].
Учитывая склонность больных к «самолечению табаком» при симптомах акатизии и потенциально меньшую вредность никотинового пластыря по сравнению с табачным дымом (отсутствие канцерогенного воздействия смол, в частности), никотиновый пластырь также предлагается как одно из эффективных средств лечения акатизии с удобным контролем дозы никотина и возможностью избежать передозировки никотина и усиления акатизии при ней [Anfang M. K., Pope H. G. Jr., 1997].
При подборе лечения следует учитывать, что некоторые из предлагающихся для лечения «препаратов второй линии терапии» сами способны вызывать акатизию, что обуславливает необходимость внимательного отслеживания эффекта терапии [Lohr J. B. et al, 2015].

Выводы и рекомендации

1. Акатизия представляет собой проблему большой клинической важности, часто недооцениваемую, неверно диагностируемую или не распознаваемую врачами на практике, что приводит к многочисленным негативным последствиям, от снижения комплаентности больных и их качества жизни, до суицидов, опасного или агрессивного поведения, ухудшения течения психического заболевания, нарушения терапевтического альянса с врачом, поэтому её выявлению и активному лечению следует уделять больше внимания;
2. Даже в случаях своевременного и правильного распознавания акатизии, её лечение в реальных клинических условиях часто оказывается неадекватным, и не приносит больному достаточного облегчения, чему есть ряд причин;
3. Акатизию, как и любое другое заболевание, гораздо легче профилактировать, чем лечить; в понятие профилактики акатизии входит правильный выбор АП, подбор минимально эффективной дозировки АП и/или АД, по возможности плавное наращивание дозы до терапевтической, учёт возможных лекарственных взаимодействий, своевременное профилактическое назначение холинолитических корректоров и β—блокаторов, бензодиазепинов, особенно на начальных этапах терапии;
4. Средствами первой линии терапии акатизивного синдрома, особенно при сочетании его с другими ЭПС, безусловно, являются холинолитические корректоры, предпочтительно бипериден (Акинетон) в сочетании с β—блокаторами и, по показаниям, также бензодиазепинами или другими ГАМКергиками, 5—HT2—блокаторами.
5. Наш опыт говорит о преимуществе оригинального Акинетона перед дженериками, а наличие у него инъекционной формы является неоспоримым преимуществом при некомплаентности больного или при остро возникшей акатизии.

Автор:  Р. А.Беккер, Ю. В.Быков


Список используемой литературы
Раскрыть полный список

Возврат к списку