Исследование II фазы DESTINY-PanTumor02

Результаты первичного анализа исследования II фазы DESTINY-PanTumor02 показали, что при применении трастузумаба дерукстекана наблюдается стабильный клинически значимый и продолжительный ответ, а также увеличение выживаемости у пациентов, ранее получавших лечение по поводу различных HER2-экспрессирующих распространенных солидных опухолей.

В общей исследуемой популяции, включающей в себя пациентов, ранее получавших лечение по поводу HER2-экспрессирующих распространенных солидных опухолей, таких как опухоли желчевыводящей системы, мочевого пузыря, шейки матки, эндометрия, яичников, поджелудочной железы и др., медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) на фоне терапии трастузумабом дерукстеканом составила 6,9 месяца. Подтвержденная частота объективного ответа на лечение (ЧОО) трастузумабом дерукстеканом у этих пациентов составила 37,1%, а медиана продолжительности ответа (ПрО) — 11,3 месяца.

Более выраженный ответ наблюдается у пациентов с наивысшим уровнем экспрессии HER2 (3+ методом иммуногистохимии [ИГХ]): на фоне терапии трастузумабом дерукстеканом подтвержденная ЧОО составила 61,3% в рамках поискового анализа. У пациентов с экспрессией HER2 в опухоли на уровне ИГХ 3+ медиана ВБП на фоне терапии трастузумабом дерукстеканом составила 11,9 месяца, а медиана общей выживаемости (ОВ) — 21,1 месяца. При этом была достигнута медиана ПрО 22,1 месяца.

Профиль безопасности трастузумаба дерукстекана соответствовал результатам предыдущих клинических исследований. Новых сигналов по безопасности выявлено не было. Наиболее частыми нежелательными явлениями ≥ 3 степени были нейтропения (19,1%), анемия (10,9%), утомляемость (7,1%) и тромбоцитопения (5,6%).

По оценке независимого экспертного комитета, в исследовании DESTINY-PanTumor02 у 28 пациентов (10,5%), получавших терапию трастузумабом дерукстеканом, развилась интерстициальная болезнь легких (ИБЛ) или пневмонит. Большинство явлений (9,0%) были легкой степени (1 или 2) тяжести, при этом одно явление (0,4%) было 3 степени и три явления (1,1%) были 5 степени. Явления 4 степени тяжести отсутствовали.

Исследование III фазы DUO-E

Результаты первичного анализа в исследовании III фазы DUO-E показали, что применение дурвалумаба в комбинации с химиотерапией на основе препарата платины с последующей поддерживающей терапией дурвалумабом и олапарибом или только дурвалумабом обеспечивает статистически и клинически значимое увеличение ВБП по сравнению с только химиотерапией в общей популяции пациентов с впервые диагностированным распространенным или рецидивным раком эндометрия.

По сравнению с применением только химиотерапии (контрольная группа), лечение дурвалумабом в комбинации с химиотерапией с последующей поддерживающей терапией дурвалумабом и олапарибом (группа дурвалумаба и олапариба), а также лечение дурвалумабом в комбинации с химиотерапией с последующей поддерживающей терапией только дурвалумабом (группа дурвалумаба) обеспечивало снижение риска прогрессирования заболевания или смерти соответственно на 45% и 29%. Медиана ВБП в группе комбинации дурвалумаба и олапариба составила 15,1 месяца, а в контрольной группе — 9,6 месяца.

Статус репарации неспаренных оснований — биомаркер, имеющий важное значение при раке эндометрия, поэтому в исследовании DUO-E был проведен предварительно запланированный поисковый анализ подгрупп в зависимости от статуса репарации неспаренных оснований. Результаты анализа группы пациентов с отсутствием дефицита репарации неспаренных оснований выявили снижение риска прогрессирования заболевания или смерти как в группе комбинации дурвалумаба и олапариба, так и в группе дурвалумаба — на 43% и 23% соответственно, по сравнению с контрольной группой. Медиана ВБП в группе комбинации дурвалумаба и олапариба составила 15 месяцев, а в контрольной группе — 9,7 месяца.

Результаты анализа группы пациентов с дефицитом репарации неспаренных оснований продемонстрировали сопоставимое снижение риска прогрессирования заболевания или смерти как в группе комбинации дурвалумаба и олапариба, так и в группе дурвалумаба — на 59% и 58% соответственно, по сравнению с контрольной группой.

Результаты промежуточного анализа общей выживаемости (ОВ) при применении обоих режимов терапии продемонстрировали положительную тенденцию в общей популяции.

PD-L1 — биомаркер, используемый при лечении дурвалумабом по другим показаниям. В заранее запланированном анализе с учетом статуса PD-L1 было показано, что в популяции с положительным статусом экспрессии PD-L1 терапия снижает риск прогрессирования заболевания или смерти на 58% и 37% в группе комбинации дурвалумаба и олапариба и в группе дурвалумаба соответственно, по сравнению с контрольной группой. Медиана ВБП в группе дурвалумаба и олапариба составила 20,8 месяца, а в контрольной группе — 9,5 месяцев.

В популяции с отрицательным статусом экспрессии PD-L1 лечение снижало риск прогрессирования заболевания или смерти на 20% и 11% в группе комбинации дурвалумаба и олапариба и в группе дурвалумаба соответственно, по сравнению с контрольной группой.

Показатели безопасности и переносимости обоих режимов терапии (в группе комбинации дурвалумаба и олапариба и группе дурвалумаба) соответствовали результатам предыдущих клинических исследований и установленным профилям безопасности каждого из препаратов^1,2.

Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ), зарегистрированными в группе комбинации дурвалумаба и олапариба, были анемия (62%), тошнота (55%), утомляемость и астения (54%), алопеция (51%), нейтропения (42%), запор (33%), тромбоцитопения (30%), диарея (28%), рвота (26%), периферическая нейропатия (25%), периферическая сенсорная нейропатия (25%), артралгия (24%), снижение аппетита (23%), лейкопения (20%) и инфекция мочевыводящих путей (20%).

Наиболее частыми НЯ, зарегистрированными в группе дурвалумаба в течение всего исследования, были алопеция (50%), анемия (48%), утомляемость и астения (43%), тошнота (41%), нейтропения (36%), диарея (31%), артралгия (30%), тромбоцитопения (28%), запор (27%), периферическая нейропатия (26%), периферическая сенсорная нейропатия (26%) и рвота (21%).

Исследование III фазы MATTERHORN

В ходе промежуточного анализа III фазы исследования MATTERHORN³ получены результаты, согласно которым лечение дурвалумабом в сочетании со стандартной неоадъювантной химиотерапией по схеме FLOT (фторурацил, лейковорин, оксалиплатин и доцетаксел, до операции) показало статистически и клинически значимое улучшение со стороны полного патоморфологического ответа (ППО) по сравнению с применением только неоадъювантной химиотерапии у пациентов с операбельным раком желудка или пищеводно-желудочного перехода (ПЖП) ранней или местнораспространенной стадий (стадии II, III, IVA).

Как показала независимая центральная экспертная оценка в слепом режиме (BICR), комбинация дурвалумаба с неоадъювантной химиотерапией по схеме FLOT позволяет достичь частоты ППО равной 19% по сравнению с 7% при применении только неоадъювантной химиотерапии. Для комбинации с дурвалумабом частота полного или почти полного ответов составила 27%, для схемы только с неоадъювантной химиотерапией — 14%.

В клиническом исследовании по изучению комбинации дурвалумаба с химиотерапией по схеме FLOT в рамках периоперационной терапии (проводимой до и после операции) продолжится оценка первичной конечной точки — бессобытийной выживаемости (БСВ) и ключевой вторичной конечной точки — ОВ.

Дурвалумаб характеризовался хорошей переносимостью. Новых проблем безопасности при применении препарата в качестве неоадъювантной терапии выявлено не было. В сочетании с неоадъювантной химиотерапией его безопасность и переносимость также соответствовала профилю, установленному для этой комбинации. Частота развития всех нежелательных явлений 3-й степени и выше не отличалась между группами: среди пациентов, получивших комбинированную терапию дурвалумабом, она составила 69%, а среди пациентов, которым проводилась только неоадъювантная химиотерапия, — 68%.

У 87% пациентов, получавших комбинированную терапию дурвалумабом, опухоль была удалена хирургическим путем. Этот же показатель составил 84% у пациентов, которым проводили только неоадъювантную терапию. Среди пациентов, перенесших хирургическое вмешательство с целью удаления опухоли (в том числе тех, у которых была попытка вмешательства, но оно не было завершено), частота резекции R0 (без макро- или микроскопических признаков остаточной опухоли) составила 86% в обеих группах. Частота резекций T0 (без признаков первичной опухоли) для комбинации с дурвалумабом составила 23%, для неоадъювантной химиотерапии — 11%; Частота резекций N0 (без лимфатических узлов, содержащих опухолевые клетки) — 52% и 36% соответственно.

Исследование Ib/II фазы BEGONIA

Результаты исследования Ib/II фазы BEGONIA для когорты пациентов, получавших датопотамаб дерукстекан (Dato-DXd) в комбинации с дурвалумабом, показали, что данная схема обеспечивает стойкий ответ опухоли на терапию без новых сигналов по безопасности у пациентов с ранее нелеченым распространенным или метастатическим трижды негативным раком молочной железы (ТНРМЖ) при дополнительном наблюдении в течение шести месяцев после даты окончания сбора данных предшествующего периода.

При комбинированной терапии датопотамабом дерукстеканом и дурвалумабом частота подтвержденного объективного ответа (ЧОО) составила 79%, включая 6 случаев полного ответа (ПО) и 43 случая частичного ответа (ЧО).                                           Ответы наблюдались независимо от экспрессии PD-L1. При медиане последующего наблюдения 11,7 месяца медиана ВБП составила 13,8 месяца, а медиана (ПрО) — 15,5 месяцев.

Профиль безопасности датопотамаба дерукстекана в комбинации с дурвалумабом соответствовал известным профилям безопасности обоих препаратов. У 57% пациентов наблюдались НЯ 3-й степени тяжести и выше, возникшие во время лечения. Среди них наиболее распространенными были повышение активности амилазы (18%), стоматит (11%), запор (2%), утомляемость (2%), рвота (2%) и снижение аппетита (2%). У пациентов были зарегистрированы три случая интерстициальной болезни легких (ИБЛ), расцененные независимым комитетом как связанные с исследуемой терапией и включавшие два случая 2-й степени тяжести и один случай 1-й степени тяжести.

В группе исследования BEGONIA у большинства пациентов опухоли характеризовались низкой экспрессией PD-L1. Высокая экспрессия PD-L1 отмечалась у семи пациентов.

Исследование III фазы TROPION-Lung01 и исследование исследование II фазы TROPION-Lung05

Результаты исследования III фазы TROPION-Lung01 показали, что по сравнению с доцетакселом (текущим стандартом терапии) датопотамаб дерукстекан статистически значимо увеличивает ВБП (первичная конечная точка) у пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), получивших не менее одной линии терапии.

По результатам заслепленной независимой централизованной оценки (blinded independent central review, BICR), применение датопотамаба дерукстекана по сравнению с доцетакселом снизило вероятность прогрессирования заболевания или смерти на 25%. Медиана ВБП составила 4,4 месяца у пациентов, получавших датопотамаб дерукстекан, и 3,7 месяца у пациентов в группе доцетаксела. Подтвержденная частота объективного ответа (ЧОО) в этих группах пациентов составила 26,4% и 12,8% соответственно.

У пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ применение датопотамаба дерукстекана привело к клинически значимому снижению риска прогрессирования заболевания или смерти на 37% по сравнению с терапией доцетакселом по данным BICR. Медиана ВБП в группе датопотамаба дерукстекана составила 5,6 месяца, в группе доцетаксела — 3,7 месяца. На фоне применения датопотамаба дерукстекана подтвержденная ЧОО составила 31,2%, включая четыре случая ПО, тогда как в группе доцетаксела – 12,8% в отсутствие ПО. У пациентов с плоскоклеточным НМРЛ датопотамаб дерукстекан не продемонстрировал улучшения ВБП.

По данным промежуточного анализа второй первичной конечной точки – общей выживаемости (ОВ), наблюдалось численное превосходство датопотамаба дерукстекана над доцетакселом в общей популяции и у пациентов с неплоскоклеточным раком, однако к моменту закрытия базы данных для анализа эти результаты не достигли статистической значимости. Исследование продолжается, оценка ОВ будет проведена при финальном анализе.

В исследовании TROPION-Lung01 новых сигналов по безопасности, связанных с применением датопотамаба дерукстекана, выявлено не было. Медиана продолжительности лечения составила 4,2 месяца в группе датопотамаба дерукстекана и 2,8 месяца в группе доцетаксела. НЯ, связанные с применением препарата, ≥ 3 степени тяжести были зарегистрированы у 25% и 41% пациентов в группах датопотамаба дерукстекана и доцетаксела соответственно. Наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с применением препарата, ≥ 3 степени тяжести были нейтропения (1%. 23%), стоматит (6%, 1%), анемия (4%, 4%), астения (3%, 2%), тошнота (2%, 1%) и утомляемость (1%, 2%).

Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ) ≥ 3 степени тяжести, расцененное экспертной комиссией как связанное с применением препарата, была диагностирована у 3% и 1% пациентов в группах датопотамаба дерукстекана и доцетаксела соответственно. В группе датопотамаба дерукстекана было зарегистрировано семь случаев ИБЛ 5-й степени тяжести (2%), расцененных независимой экспертной комиссией как связанные с применением исследуемого препарата. В четырех из этих случаев лечащий врач-исследователь указал основной причиной смерти прогрессирование заболевания. Из семи подтвержденных случаев ИБЛ 5-й степени тяжести четыре (1,7%) произошли у пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ, три (4,6%) — у пациентов с плоскоклеточным НМРЛ. В группе доцетаксела был зарегистрирован один случай (0,3%) ИБЛ 5-й степени тяжести с подтвержденной связью с применением препарата.

В рукавах лечения были сопоставимые доли пациентов с разными гистологическими подтипами, которые соответствовали реальной клинической практике: у 78% пациентов в группе датопотамаба дерукстекана и 77% в группе доцетаксела был диагностирован неплоскоклеточный рак¹. В обеих группах у 17% пациентов отмечались клинически значимые геномные нарушения в опухоли, такие как мутации гена рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).

Первичные результаты исследования II фазы TROPION-Lung05 показали, что датопотамаб дерукстекан проявляет существенную противоопухолевую активность у пациентов, получивших несколько линий терапии по поводу местнораспространенного или метастатического НМРЛ с активирующими мутациями, в том числе с мутациями в гене EGFR и перестройками в гене киназы анапластической лимфомы (ALK).

Подтвержденная ЧОО в общей популяции на фоне применения датопотамаба дерукстекана составила 35,8%, в том числе 4 случая ПО и 45 случаев частичного ответа, а частота контроля заболевания (ЧКЗ) достигла 78,8%. Медиана ВБП составила 5,4 месяца. В самой крупной подгруппе пациентов с мутациями в гене EGFR применение датопотамаба дерукстекана обеспечило ЧОО 43,6% и ЧКЗ 82,1%.

Наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с применением препарата, ≥ 3 степени тяжести были стоматит (10%), анемия (6%), снижение аппетита (4%) и утомляемость (4%). У пациентов было зарегистрировано пять случаев ИБЛ (4%), расцененных экспертной комиссией как связанные с применением исследуемого препарата: четыре случая 1-й или 2-й степени тяжести и один случай 5-й степени тяжести.

Исследование III фазы FLAURA2

Результаты поискового анализа, проведенного в исследовании III фазы FLAURA2, показали, что осимертиниб в комбинации с химиотерапией обеспечил увеличение ВБП на 42% по сравнению с монотерапией осимертинибом у пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с мутациями в гене, кодирующем рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), и наличием метастазов в головной мозг, которые составляли около 40% от всей популяции исследования.

По данным независимой экспертной оценки в слепом режиме, в данной группе пациентов осимертиниб в комбинации с химиотерапией уменьшал риск прогрессирования в ЦНС или смерти на 42% по сравнению с монотерапией осимертинибом. Через два года последующего наблюдения в этой популяции у 74% пациентов, получавших осимертиниб в комбинации с химиотерапией, не отмечалось прогрессирования в ЦНС или смерти по сравнению с 54% пациентов, получавших монотерапию осимертинибом. Результаты также показали более высокую долю пациентов с ПО в ЦНС при применении осимертиниба в комбинации с химиотерапией (59%) по сравнению с монотерапией осимертинибом (43%).

Профиль безопасности комбинации осимертиниба с химиотерапией в целом соответствовал профилям безопасности отдельных препаратов, входящих в комбинацию. Более высокая частота НЯ в группе осимертиниба в комбинации с химиотерапией была обусловлена хорошо известными нежелательными явлениями, связанными с химиотерапией. Частота отмены терапии осимертинибом была низкой в обеих группах исследования (11% в группе осимертиниба в комбинации с химиотерапией и 6% в группе монотерапии).

В группе осимертиниба в комбинации с химиотерапией медиана продолжительности лечения осимертинибом составляла 22,3 месяца, в то время как медиана продолжительности химиотерапии на основе препаратов платины составляла 2,8 месяца, а медиана продолжительности лечения пеметрекседом —8,3 месяца.

О компании «АстраЗенека»

«АстраЗенека» является международной научно-ориентированной биофармацевтической компанией, нацеленной на исследование, разработку и вывод на рынок рецептурных препаратов преимущественно в таких терапевтических областях, как онкология, кардиология, нефрология и метаболизм, респираторные и аутоиммунные, а также редкие заболевания. Компания «АстраЗенека», базирующаяся в Кембридже (Великобритания), представлена более чем в 100 странах мира, а ее инновационные препараты используют миллионы пациентов во всем мире. Посетите веб-сайт компании: https://www.astrazeneca.ru/

Список источников:

1.    FDA. Highlights of prescribing information - Lynparza. Available at https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/208558s014lbl.pdf. Accessed October 2023.

2.    FDA. Highlights of prescribing information – Imfinzi. Available at https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/761069s018lbl.pdf. Accessed October 2023.

3.    Annals of Oncology (2023) 34 (suppl_2): S1254-S1335. 10.1016/annonc/annonc1358

Новость предоставлена компанией «АстраЗенека» на безвозмездной основе.