1 марта, 2023. «АстраЗенека» представила результаты финального анализа общей выживаемости пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы – ключевой вторичной конечной точки в исследовании III фазы PROpel

Результаты продемонстрировали увеличение медианы общей выживаемости при применении комбинированной терапии олапарибом и абиратероном на 7,4 месяца по сравнению с монотерапией абиратероном

Результаты финального анализа общей выживаемости (ОВ) в исследовании III фазы PROpel с участием пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (мКРРПЖ) показали, что при применении олапариба в комбинации с абиратероном и преднизолоном достигнута медиана ОВ 42,1 месяца по сравнению с 34,7 месяца при применении терапии абиратероном в комбинации с плацебо. Этот результат соответствует увеличению медианы ОВ на 7,4 месяца по сравнению со стандартной терапией (зрелость данных 47,9 %, отношение рисков [ОР] 0,81, 95% доверительный интервал [ДИ] 0,67–1,00; p = 0,0544).

Хотя продемонстрированное увеличение медианы ОВ не достигло статистической значимости, клиническая значимость состоит в существенном увеличении выживаемости пациентов, превосходящем достигнутую на монотерапии абиратероном (текущий стандарт лечения). Результаты были представлены на симпозиуме Американского общества клинической онкологии, посвященном онкологическим заболеваниям мочеполовой системы (ASCO GU 2023).

По результатам первичного анализа, представленным на симпозиуме ASCO GU 2022 и опубликованным в журнале The New England Journal of Medicine Evidence, в исследовании PROpel была достигнута первичная конечная точка — выживаемость без радиологического прогрессирования (рВБП), что значит, что терапия олапарибом в комбинации с абиратероном значимо снизила риск прогрессирования заболевания или смерти по сравнению с монотерапией абиратероном — на 34% (HR 0,66; 95% ДИ 0,54–0,81; p < 0,0001).

Профессор Ноэль Кларк, главный исследователь исследования PROpel, онкоуролог Манчестерского университета, больницы Кристи в Манчестере и Королевского госпиталя в Солфорде, заявил: «Полученные результаты исследования PROpel, как данные первичного анализа выживаемости без радиологического прогрессирования, так и обновленные результаты оценки общей выживаемости, подтверждают терапевтическую ценность олапариба в комбинации с абиратероном и преднизолоном для пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы как в общей популяции пациентов в исследовании, так и в подгруппах. Результаты исследования PROpel в равной степени важны для пациентов и онкологов, поскольку подтверждают, что указанная комбинация представляет собой перспективный и крайне востребованный новый вариант лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы».

Исполнительный вице-президент и руководитель подразделения исследований и разработок в области онкологии компании «АстраЗенека» Сьюзен Гэлбрейт отметила: «И PARP – мишень олапариба, и андрогеновые рецепторы, играют важную роль в репарации ДНК при раке предстательной железы. Согласно результатам исследования PROpel, в общей популяции исследования благодаря взаимосвязанному влиянию андрогеновых рецепторов и PARP на репарацию ДНК комбинация олапариба и абиратерона обладает большей противоопухолевой активностью, чем абиратерон в монотерапии. Исходя из совокупности полученных данных, важно отметить, что эта комбинация приносит значимую пользу широкой популяции пациентов с мКРРПЖ; подтверждение этому — недавняя регистрация показания к применению в ЕС».

Резюме результатов анализа ключевой вторичной конечной точки — ОВ — в подгруппах

 

Олапариб + абиратерон

Плацебо + абиратерон

Выборка ITT

 

 

Количество пациентов, n

399

397

Медиана ОВ (месяцы)

42,1

34,7

ОР (95 % ДИ)

0,81 (0,67–1,00)

*18 пациентов с неизвестным статусом мутаций HRR были исключены из анализа в подгруппах. НД — не достигнуто. ITT – общая популяция пациентов в исследовании

Показатели безопасности и переносимости комбинации олапариба с абиратероном соответствовали результатам предыдущих клинических исследований и установленным профилям безопасности отдельных препаратов. К моменту проведения обновленного анализа новых проблем с безопасностью при долгосрочном наблюдении выявлено не было.

Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) в группе комбинированной терапии олапарибом и абиратероном (≥ 20% пациентов) были анемия (49,7%), утомляемость (38,7%), тошнота (30,7%), боль в спине (21,6%) и диарея (20,6%). Примерно 83% пациентов, у которых развились НЯ, продолжали получать комбинированную терапию олапарибом и абиратероном на момент окончания сбора данных.

 

О компании «АстраЗенека»

«АстраЗенека» (LSE/STO/Nasdaq: AZN) является международной научно-ориентированной биофармацевтической компанией, нацеленной на исследование, разработку и вывод на рынок рецептурных препаратов преимущественно в таких терапевтических областях, как онкология, кардиология, нефрология и метаболизм, респираторные и аутоиммунные, а также редкие заболевания. Компания «АстраЗенека», базирующаяся в Кембридже (Великобритания), представлена более чем в 100 странах, а ее инновационные препараты используют миллионы пациентов во всем мире.   Следите за новостями компании на сайте astrazeneca.ru.

Приложение

Рак предстательной железы

Рак предстательной железы занимает второе место среди онкологических заболеваний у мужчин и пятое место в структуре онкологической смертности у мужчин в мире. В 2020 г. было диагностировано 1,4 миллиона новых случаев и зарегистрировано 375 000 летальных исходов1,2,3. По оценкам специалистов, в 2022 г. в США было зарегистрировано 268 490 новых случаев и 34 500 летальных исходов4,5. Общая выживаемость пациентов с мКРРПЖ в условиях клинических исследований составляет около трех лет, в условиях реальной клинической практики — еще меньше6. Примерно половина пациентов с мКРРПЖ получает только одну линию активной терапии, при этом эффективность последующих линий терапии снижается7-12.

Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы

Метастатический рак предстательной железы характеризуется высокой смертностью14. Рак предстательной железы часто развивается под действием мужских половых гормонов — андрогенов, в том числе тестостерона15.

У пациентов с мКРРПЖ опухоль предстательной железы растет и распространяется на другие органы, несмотря на применение антиандрогенной терапии, блокирующей действие мужских половых гормонов16. В течение пяти лет кастрационно-резистентный рак предстательной железы (КРРПЖ) развивается приблизительно у 10–20% мужчин с распространенным раком предстательной железы, и на момент диагностики КРРПЖ, как минимум, у 84% этих пациентов отмечаются метастазы16. У 33% пациентов без метастазов на момент подтверждения КРРПЖ метастазы развиваются в течение двух лет16.

Несмотря на достижения в лечении мКРРПЖ с помощью таксанов и новых гормональных препаратов (НГП) за последние 10 лет, в этой группе пациентов сохраняется высокая неудовлетворенная потребность в новых видах лечения16-19.

Исследование PROpel

PROpel — многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы по оценке эффективности, безопасности и переносимости олапариба по сравнению с плацебо в комбинации с абиратероном, а также преднизоном или преднизолоном у мужчин с мКРРПЖ, которые ранее не получали химиотерапию или НГП для лечения мКРРПЖ.

Первичная конечная точка — рВБП, вторичные конечные точки — общая выживаемость, время до вторичного прогрессирования заболевания или смерти и время до начала первой последующей терапии.

В исследовании III фазы PROpel олапариб применяется в комбинации с абиратероном — НГП, который воздействует на сигнальный путь андрогенового рецептора (АР). Передача сигнала через АР запускает программу транскрипции, играющую важную роль в росте и выживании опухолевых клеток предстательной железы20,21. АР также участвуют в репарации повреждений ДНК в опухолевых клетках предстательной железы, в том числе таких повреждений, которые в норме не исправляются механизмами HRR. На основании доклинических моделей был предположен ряд потенциальных механизмов, которые могли бы объяснить повышенную эффективность комбинации при раке предстательной железы как с дефицитом HRR, так и с нормальным функционированием механизмов HRR22,23,24,26,27. Недавно были получены доказательства, что комбинированное подавление активности PARP с помощью олапариба и активности АР с помощью НГП приводит к усилению повреждения ДНК и противоопухолевой активности на моделях рака предстательной железы без мутаций HRR22,24.

Более подробную информацию об исследовании можно найти на сайте ClinicalTrials.gov.

Олапариб

Олапариб — это первый ингибитор PARP и первый таргетный препарат, вызывающий гибель клеток опухолей с дефицитом репарации посредством гомологичной рекомбинации (HRR), например, при мутациях в генах BRCA1 и (или) BRCA2 или дефиците, вызванном другими препаратами (такими как НГП).

Подавление PARP под действием олапариба приводит к захвату ферментов PARP, связанных с однонитевыми разрывами ДНК, остановке репликативной вилки, возникновению двунитевых разрывов ДНК и гибели опухолевых клеток.

В настоящее время олапариб разрешен к применению в ряде стран для лечения опухолей разных типов, в том числе в качестве поддерживающей монотерапии платиночувствительного рецидивирующего рака яичников и поддерживающей терапии первой линии при распространенном раке яичников с мутацией в генах BRCA, и в комбинации с бевацизумабом при дефиците репарации путем гомологичной рекомбинации (HRD); для лечения HER2-отрицательного метастатического рака молочной железы с герминальными мутациями генов BRCA (в ЕС и Японии сюда включается местнораспространенный рак молочной железы); HER2-отрицательного раннего рака молочной железы высокого риска с герминальными мутациями генов BRCA (в Японии в эту категорию включается HER2-отрицательный ранний рак молочной железы высокого риска с любыми мутациями генов BRCA); метастатического рака поджелудочной железы с герминальными мутациями генов BRCA, а также метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы с мутациями генов HRR (с мутациями генов BRCA только в ЕС и Японии). В Китае олапариб зарегистрирован для применения при метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы с мутациями генов BRCA и в качестве поддерживающей терапии первой линии при распространенном раке яичников с мутациями BRCA.

Показания к применению олапариба в Российской Федерации:

Рак яичников

Препарат Линпарза® показан для:

·       поддерживающей монотерапии впервые выявленного распространенного эпителиального рака яичников, рака маточной трубы или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности с мутациями в генах BRCA у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащую химиотерапию первой линии;

·       поддерживающей монотерапии платиночувствительного рецидива эпителиального рака яичников, рака маточной трубы или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащую химиотерапию.

Препарат Линпарза® в комбинации с бевацизумабом показан для:

·         поддерживающей терапии впервые выявленного распространенного эпителиального рака яичников, рака маточной трубы или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащую химиотерапию первой линии в комбинации с бевацизумабом.

Рак молочной железы

Препарат Линпарза® показан для:

·         адъювантной терапии раннего HER2-негативного рака молочной железы высокого риска у взрослых пациентов с мутациями в генах BRCA, ранее получавших неоадъювантную или адъювантную химиотерапию;

·      монотерапии метастатического HER2-негативного рака молочной железы у взрослых пациентов с герминальными мутациями в генах BRCA, ранее получавших неоадъювантную или адъювантную химиотерапию либо химиотерапию по поводу метастатического заболевания.

Аденокарцинома поджелудочной железы

Препарат Линпарза® показан для:

·         поддерживающей монотерапии метастатической аденокарциномы поджелудочной железы с герминальными мутациями в генах BRCA у взрослых пациентов, у которых не наблюдалось прогрессирования заболевания на платиносодержащей химиотерапии первой линии.

Рак предстательной железы

Препарат Линпарза® показан для:

·         монотерапии метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы с герминальными и/или соматическими мутациями генов, участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации, у пациентов с прогрессированием заболевания после терапии новыми гормональными препаратами.

Препарат Линпарза® в комбинации с абиратероном и преднизолоном показан для:

·      терапии метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы у взрослых пациентов.

Более 75 000 пациентов во всем мире получили терапию олапарибом. Препарат изучается в рамках обширной программы клинических исследований. «АстраЗенека» изучает влияние олапариба на различные типы PARP-зависимых опухолей при его применении в монотерапии и в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Олапариб составляет основу лучшего в отрасли портфеля новых перспективных лекарственных препаратов компании «АстраЗенека», направленно блокирующих механизмы ответа на повреждение ДНК в опухолевых клетках.

Опыт компании «АстраЗенека» в области онкологии

Компания «АстраЗенека» совершает революцию в онкологии, стремясь к разработке препаратов, позволяющих вылечить любую форму рака, используя научные достижения для понимания природы рака во всей его многогранности, для создания, разработки и внедрения в практику революционных препаратов для пациентов.

Интересы компании сосредоточены на некоторых формах злокачественных новообразований, наиболее трудно поддающихся лечению. Именно благодаря постоянным инновациям компания «АстраЗенека» создала одну из наиболее разнообразных линеек препаратов в отрасли, которые могут ускорить изменения в клинической практике и изменить судьбу пациентов.

Компания «АстраЗенека» стремится переосмыслить лечение онкологических заболеваний и однажды исключить их из числа смертельных.

Список источников

1.    Cancer.Net. Prostate Cancer: Statistics. Доступно по ссылке: https://www.cancer.net/cancer-types/prostate-cancer/statistics. По состоянию на январь 2023 г.

2.    Rawla P. Epidemiology of prostate cancer. World J Oncol. 2019; 10(2):63-89.

3.    Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021; 71(3):209-249.

4.    Leslie SW, et al. Prostate Cancer. StatPearls. 2022.

5.    Cancer.Org. Key Statistics For Prostate Cancer. Доступно по ссылке: https://www.cancer.org/cancer/prostate-cancer/about/key-statistics.html. По состоянию на январь 2023 г.

6.    Ng K, et al. Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer (mHSPC): Advances and Treatment Strategies in the First-Line Setting. Oncol Ther. 2020;8:209–230.

7.    George DJ, et al. Treatment Patterns and Outcomes in Patients with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer in a Real-World Clinical Practice Setting in the United States. Clin Genitourin Cancer. 2020;18:284-294.

8.    de Bono J, et al. Antitumour Activity and Safety of Enzalutamide in Patients with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Previously Treated with Abiraterone Acetate Plus Prednisone for ≥24 weeks in Europe. Eur Urol. 2018;74(1):37-45

9.    Hussein M, et al. Prostate-Specific Antigen Progression Predicts Overall Survival in Patients with Metastatic Prostate Cancer: Data from Southwest Oncology Group Trials 9346 (Intergroup Study 0162) and 9916. J Clin Oncol. 2009;27(15):2450.

10. de Wit, R, et al. Real-World Evidence of Patients with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Treated with Cabazitaxel: Comparison with the Randomized Clinical Study CARD. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2022;2660.

11. Ryan C, et al. Abiraterone Acetate Plus Prednisone Versus Placebo Plus Prednisone in Chemotherapy-Naive Men with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (COU-AA-302): Final Overall Survival Analysis of a Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 Study. Lancet Oncol. 2015 Feb;16(2):152-60.

12. Miller K, et al. The Phase 3 COU-AA-302 Study of Abiraterone Acetate Plus Prednisone in Men with Chemotherapy-Naïve Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: Stratified Analysis Based on Pain, Prostate-Specific Antigen, and Gleason Score. Eur Urol. 2018;74(1):17-23.

13. AstraZeneca.com. Lynparza plus abiraterone reduced risk of disease progression by 34% vs. standard-of-care in 1st-line metastatic-castration resistant prostate cancer. Доступно по ссылке: https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2022/lynparza-combo-delays-progression-risk-in-prostate-cancer.html. По состоянию на январь 2023 г.

14. Chowdhury S, et al. Real-World Outcomes in First-Line Treatment of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: The Prostate Cancer Registry. Target Oncol. 2020;15(3):301-315.

15. Cancer.Net. Treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer. Доступно по ссылке: www.cancer.net/research-and-advocacy/asco-care-and-treatment-recommendations-patients/treatment-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer. По состоянию на январь 2023 г.

16. Kirby M, et al. Characterising the Castration-Resistant Prostate Cancer Population: Systematic Review. Int J of Clin Pract. 2021;65(11):1180-1192.

17. UroToday. What is Changing in Advanced Prostate Cancer? Доступно по ссылке: https://www.urotoday.com/journal/everyday-urology-oncology-insights/articles/122176-what-is-changing-in-advanced-prostate-cancer.html. По состоянию на январь 2023 г.

18. Liu J, et al. Second-Line Hormonal Therapy for the Management of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: a Real-World Data Study Using a Claims Database. Sci Rep. 2020;10(1):4240.

19. UroToday. Beyond First-line Treatment of Metastatic Castrate-resistant Prostate Cancer. Доступно по ссылке: https://www.urotoday.com/library-resources/mcrpc-treatment/114592-beyond-first-line-treatment-of-metastatic-castrate-resistant-prostate-cancer.html. По состоянию на январь 2023 г.

20. Schiewer MJ, et al. Dual roles of PARP-1 promote cancer growth and progression. Cancer Discov. 2012;2(12):1134-1149.

21. Schiewer MJ & Knudsen KE. AMPed Up To Treat Prostate Cancer: Novel AMPK Activators Emerge for Cancer Therapy. EMBO Mol Med. 2014;6(4):439-441.

22. Li L, et al. Androgen Receptor Inhibitor–Induced “BRCAness” and PARP Inhibition are Synthetically Lethal for Castration-Resistant Prostate Cancer. Sci Signal. 2017; 10(480):eaam7479.

23. Polkinghorn WR, et al. Androgen Receptor Signaling Regulates DNA Repair in Prostate Cancers. Cancer Discov. 2013;3(11):1245-1253.

24. Asim M, et al. Synthetic Lethality Between Androgen Receptor Signalling and the PARP Pathway in Prostate Cancer. Nat Commun. 2017;8(1):374.

25. Ju B-G, et al. A Topoisomerase IIbeta-Mediated dsDNA Break Required for Regulated Transcription. Science. 2006;312(5781):1798-1802.

26. Goodwin JF, et al. A Hormone-DNA Repair Circuit Governs the Response to Genotoxic Insult. Cancer Discov. 2013;3(11):1254-1271.

27. Tarish FL, et al. Castration Radiosensitizes Prostate Cancer Tissue by Impairing DNA Double-Strand Break Repair. Sci Transl Med. 2015;7(312):312re11.

Новость предоставлена компанией «АстраЗенека» на безвозмездной основе.


Прямой эфир