Согласно обновленным результатам исследования III фазы HIMALAYA комбинация препаратов компании AstraZeneca дурвалумаба и тремелимумаба через пять лет применения обеспечила устойчивое клинически значимое увеличение общей выживаемости (ОВ) у пациентов с неоперабельным гепатоцеллюлярным раком (ГЦР), не получавших ранее системную терапию и не подходящих для локорегионарного лечения.

Последний поисковый анализ, проведенный через пять лет наблюдения, показал, что однократное введение инициирующей дозы тремелимумаба в дополнение к терапии дурвалумабом (режим STRIDE, Single Tremelimumab Regular Interval Durvalumab [однократное введение тремелимумаба с регулярным введением дурвалумаба]) снижает риск смерти на 24% по сравнению с сорафенибом (на основании отношения рисков [ОР] 0,76; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,65–0,89). По результатам этого анализа в группе режима STRIDE через пять лет в живых оставалось 19,6 % пациентов, тогда как в группе сорафениба — 9,4% пациентов.

Анализ в подгруппе пациентов, у которых был достигнут контроль заболевания (полный ответ, частичный ответ или стабилизация заболевания), показал, что через пять лет оставались живы 28,7 % пациентов, получавших режим STRIDE, и 12,7 % пациентов, получавших терапию сорафенибом. Кроме того, поисковый анализ глубины ответа (ГлО) показал, что глубокий ответ, благодаря которому увеличивается выживаемость, при применении режима STRIDE отмечался чаще, чем на фоне лечения сорафенибом.

Главный исследователь HIMALAYA, врач Лоренца Римасса (Lorenza Rimassa, MD) заявила: «Терапия дурвалумабом с добавлением тремелимумаба увеличила пятилетнюю выживаемость у пациентов с распространенным раком печени в два раза по сравнению с сорафенибом. Это значимое преимущество, которое с течением времени становится еще более заметным. Полученные данные подтверждают ценность этого нового режима двойной иммунотерапии и являются важным достижением для пациентов с этим тяжелым заболеванием».

Руководитель программы исследований рака печени в Международном институте печени Сара Мэйнс (Sarah Manes) добавила: «Для пациентов с распространенным раком печени и членов их семей достижение рубежа пятилетней выживаемости имеет и клиническое, и эмоциональное значение. Мы рады видеть такое улучшение исходов благодаря применению новых методов лечения. Это дает нашим пациентам надежду на долгосрочную выживаемость».

Исполнительный вице-президент и руководитель подразделения исследований и разработок в области онкологии компании AstraZeneca Сьюзен Гэлбрейт (Susan Galbraith) отметила: «Замечательно, что благодаря режиму STRIDE пятилетняя выживаемость пациентов с распространенным раком печени достигла почти 20 %, тогда как исторически этот показатель не превышал 7 %. Это большой шаг вперед, устанавливающий новую планку выживаемости и подчеркивающий наше стремление к длительному наблюдению за состоянием пациентов, чтобы лучше описать долгосрочные клинические преимущества этого инновационного режима с применением инициирующей дозы антител к CTLA-4 в дополнение к блокаде PD-L1».

Д.м.н., заведующий отделом лекарственного лечения ФГБУ «НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина» МЗ РФ Валерий Бредер: «Внедрение в российскую клиническую практику комбинации тремелимумаба с дурвалумабом даёт нашим пациентам с неоперабельным ГЦР еще одну опцию высокоэффективной инновацонной двойной иммунотерапии, где непревзойденные результаты ОВ на отметке 5 лет подтверждаются самым длительным на данный момент периодом наблюдения среди клинических исследований в раке печени».

Резюме обновленных результатов анализа выживаемости: исследование HIMALAYA

Профиль безопасности режима STRIDE соответствовал установленным профилям безопасности каждого препарата по отдельности. При более длительном наблюдении новых сигналов безопасности выявлено не было. Серьезные нежелательные явления 3 или 4 степени, связанные с применением исследуемых препаратов, включая летальный исход, были зарегистрированы у 17,5 % пациентов, получавших режим STRIDE, и у 9,9 % пациентов, получавших терапию сорафенибом, при этом новых явлений в группе режима STRIDE после проведения первичного анализа не отмечалось.

Комбинация дурвалумаба и тремелимумаба зарегистрирована в России, США, ЕС, Японии и ряде других стран в качестве терапии первой линии для лечения взрослых пациентов с распространенным или неоперабельным ГЦР.

О компании AstraZeneca

AstraZeneca является международной научно-ориентированной биофармацевтической компанией, нацеленной на исследование, разработку и вывод на рынок рецептурных препаратов преимущественно в таких терапевтических областях, как онкология, кардиология, нефрология и метаболизм, респираторные и аутоиммунные, а также редкие заболевания. Компания AstraZeneca, базирующаяся в Кембридже (Великобритания), представлена более чем в 100 странах мира, а ее инновационные препараты используют миллионы пациентов во всем мире. Посетите веб-сайт компании: https://www.astrazeneca.ru/  

Рак печени
Рак печени, в структуре которого ГЦР является наиболее распространенным типом, занимает третье место среди причин онкологической смертности. Ежегодно в мире диагностируется около 900 000 случаев рака печени. Его распространенность особенно высока в некоторых регионах Азии^1–2. У 80–90 % пациентов с ГЦР наблюдается цирроз печени. Хронические заболевания печени, такие как цирроз, сопровождаются воспалением, которое со временем может приводить к развитию ГЦР³.

Прогноз при распространенном ГЦР неблагоприятный, пятилетняя выживаемость составляет всего 7 %⁴. Более чем у половины пациентов болезнь диагностируют в поздней стадии, зачастую при появлении первых симптомов⁵. Уникальные условия иммунной среды, возникающие при раке печени, являются веским поводом к изучению лекарственных препаратов, которые задействуют силу иммунной системы для борьбы с ГЦР⁵.

Исследование HIMALAYA
HIMALAYA — это открытое рандомизированное многоцентровое международное исследование III фазы по изучению монотерапии дурвалумабом и режима STRIDE, включающего в себя однократное введение 300 мг тремелимумаба в дополнение к 1500 мг дурвалумаба с последующим введением дурвалумаба один раз в четыре недели, по сравнению со стандартной терапией мультикиназным ингибитором сорафенибом.

В исследование были рандомизированы 1324 пациента с неоперабельным распространенным ГЦР, которые ранее не получали системной терапии и не соответствовали критериям для локорегионарного лечения.

Исследование проводилось в 181 исследовательском центре в 16 странах, в том числе в России, США, Канаде, странах Европы, Южной Америки и Азии. Первичной конечной точкой была ОВ при применении комбинации тремелимумаба и дурвалумаба (режим STRIDE) по сравнению с сорафенибом, а ключевыми вторичными кончными точками — ОВ при терапии дурвалумабом по сравнению с сорафенибом, частота объективного ответа на лечение и выживаемость без прогрессирования (ВБП) при комбинированной терапии и монотерапии дурвалумабом.

Дурвалумаб

Дурвалумаб — это человеческое моноклональное антитело, которое связывается с белком PD-L1 и блокирует взаимодействие PD-L1 с белками PD-1 и CD80, противодействуя уклонению опухоли от иммунной системы и усиливая иммунный ответ.

Дурвалумаб в комбинации с химиотерапией (гемцитабин + цисплатин) зарегистрирован для лечения местнораспространенного или метастатического рака билиарного тракта (РБТ), а в комбинации с тремелимумабом — для лечения неоперабельного ГЦР. В Японии и ЕС дурвалумаб также зарегистрирован в качестве монотерапии при неоперабельном ГЦР, а в США зарегистрирована комбинация дурвалумаба и химиотерапии (карбоплатин + паклитаксел) с дальнейшей монотерапией дурвалумабом при первично-распространенном или рецидивирующем раке эндометрия с дефицитом репарации ошибок спаривания нуклеотидов.

Дурвалумаб применяют при лечении злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта; это единственный иммунотерапевтический препарат и мировой стандарт, одобренный для радикального лечения нерезектабельного НМРЛ III стадии у пациентов без прогрессирования заболевания после химиолучевой терапии. Дурвалумаб также зарегистрирован для лечения распространенного мелкоклеточного рака легкого (МРЛ), а в комбинации с коротким курсом тремелимумаба и химиотерапией — для лечения метастатического НМРЛ. Результаты исследования III фазы ADRIATIC показали, что по сравнению с плацебо дурвалумаб обеспечивает статистически и клинически значимое улучшение двойной первичной конечной точки — общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования — у пациентов с локализованным МРЛ без признаков прогрессирования после стандартной химиолучевой терапии.

В США и нескольких других странах дурвалумаб зарегистрирован для лечения взрослых пациентов с операбельным НМРЛ при отсутствии мутаций в гене рецептора эпидермального фактора роста или транслокаций в гене киназы анапластической лимфомы в комбинации с неоадъювантной платиносодержащей химиотерапией до хирургического вмешательства и в качестве адъювантной монотерапии после него.

Недавно в США была зарегистрирована комбинация дурвалумаба и химиотерапии с дальнейшей монотерапией дурвалумабом для лечения пациенток с первично-распространенным или рецидивирующим раком эндометрия с дефицитом репарации ошибок спаривания нуклеотидов. Эта схема терапии, помимо комбинации дурвалумаба и химиотерапии с дальнейшей терапией дурвалумабом и олапарибом, также зарегистрирована в ЕС для лечения пациентов с опухолями без дефицита репарации ошибок спаривания нуклеотидов.

Результаты клинического исследования III фазы NIAGARA показали, что дурвалумаб в комбинации с химиотерапией обеспечивает статистически и клинически значимое увеличение бессобытийной выживаемости (первичной конечной точки) и ОВ (ключевой вторичной конечной точки) по сравнению с неоадъювантной химиотерапией у пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря.

С момента первой регистрации в мае 2017 г. лечение дурвалумабом получили более 220 000 пациентов. В рамках обширной программы исследований применение дурвалумаба изучается в виде монотерапии и в комбинациях с другими противоопухолевыми препаратами у пациентов с МРЛ, НМРЛ, раком мочевого пузыря, раком молочной железы, некоторыми видами опухолей ЖКТ и женских половых органов, а также другими солидными опухолями.

Тремелимумаб
Тремелимумаб — человеческое моноклональное антитело, которое влияет на активность антигена 4 цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA-4). Этот препарат подавляет активность CTLA-4, способствуя активации Т-лимфоцитов, инициируя иммунный ответ на опухоль и стимулируя гибель опухолевых клеток. Помимо зарегистрированных показаний к применению при вышеуказанных типах рака печени и легких, исследуется применение тремелимумаба в комбинации с дурвалумабом при других типах онкологических заболеваний, в том числе локорегионарном ГЦР (исследование EMERALD-3), МРЛ (исследование ADRIATIC) и раке мочевого пузыря (исследования VOLGA и NILE).

Опыт компании AstraZeneca в лечении злокачественных новообразований ЖКТ

Компания AstraZeneca ведет обширную программу разработок в области лечения злокачественных опухолей ЖКТ на основе ряда лекарственных препаратов, направленных на различные типы опухолей и стадии заболевания. В 2022 году на долю онкологических заболеваний ЖКТ пришлось около 4,9 млн новых случаев развития рака, которые унесли жизни примерно 3,3 млн человек⁶.

В рамках программы исследований AstraZeneca стремится улучшить результаты лечения рака желудка, печени, желчевыводящей системы, пищевода, поджелудочной железы, толстой и прямой кишки.

Помимо зарегистрированных показаний, таких как терапия ГЦР и РБТ, изучается применение дурвалумаба в комбинациях, в том числе с тремелимумабом, для лечения рака печени, пищевода и желудка в рамках обширной программы клинических исследований, охватывающей все стадии заболеваний и условия их развития.

Компания также проводит исследования биспецифического антитела к PD-1/TIGIT рилвегостомига (AZD2936) в комбинации с химиотерапией в качестве адъювантной терапии при РБТ и в рамках терапии первой линии у пациентов с HER2-отрицательным местнораспространенным неоперабельным или метастатическим раком гастроэзофагеального перехода.

Трастузумаб дерукстекан — анти-HER2 конъюгат моноклонального антитела с химиотерапевтическим препаратом; зарегистрирован в США, России и некоторых других странах для лечения HER2-положительного метастатического рака желудка. Применение этого препарата изучается при различных опухолях ЖКТ, включая рак билиарного тракта в исследовании II фазы DESTINY-PanTumor02 и колоректальный рак в исследовании Destiny-CRC-02. Недавно он был зарегистрирован в США для лечения неоперабельных или метастатических HER2-положительных солидных опухолей у пациентов, ранее получавших системную терапию, при отсутствии других удовлетворительных вариантов лечения. Он разработан и выведен на рынок компанией AstraZeneca совместно с Daiichi Sankyo.

Олапариб, первый в своем классе ингибитор PARP, зарегистрирован в США, ЕС и некоторых других странах для лечения метастатического рака поджелудочной железы с мутацией генов BRCA. Он разрабатывается и выводится на рынок в сотрудничестве с компанией «МСД» («Мерк энд Ко., Инк.» в США и Канаде).

Компания AstraZeneca также разрабатывает ряд препаратов, обладающих комплементарными механизмами воздействия на клаудин 18.2, перспективную терапевтическую мишень при раке желудка. Одним из таких препаратов является препарат AZD0901 — потенциально первый в своем классе конъюгат антитело-лекарственное средство, лицензированный у компании «КИМ Байосайенсиз Инк.» (KYM Biosciences Inc.) и на данный момент изучаемый в рамках исследований II фазы. Еще одним подобным препаратом является препарат AZD5863, представляющий собой новое биспецифическое антитело-активатор клаудина 18.2/T-клеток CD3, лицензированное у компании «Харбор БайоМед» (Harbour Biomed) и на данный момент изучаемое в рамках исследований I фазы. Наконец, третьим препаратом является препарат AZD6422, применяемый для проведения терапии с использованием «вооруженных» аутологичных CAR-T-клеток, и на данный момент изучаемый в рамках инициированного исследователем исследования, проводимого в сотрудничестве с компанией «АбелЗета» (AbelZeta) в Китае.

На ранней стадии разработки также находятся еще два препарата компании AstraZeneca, применяемые при ГЦР для проведения терапии с использованием «вооруженных» CAR-T-клеток, направленных на глипикан-3 (GPC3). Препарат AZD5851 на данный момент изучается в рамках международных исследований I фазы, а препарат C-CAR031/AZD7003 разрабатывается в сотрудничестве с компанией «АбелЗета» и изучается в рамках инициированного исследователем исследования в Китае.

Опыт компании AstraZeneca в иммуноонкологии (ИО)

Компания AstraZeneca — лидер в разработке иммунотерапевтических решений в отдельных клинических областях с выраженной неудовлетворенной медицинской потребностью. Линейка иммуноонкологических препаратов компании AstraZeneca представлена иммунотерапевтическими препаратами, цель которых — преодолеть подавление противоопухолевого иммунного ответа и задействовать иммунную систему организма в борьбе с опухолевыми клетками.

Компания AstraZeneca ищет новые подходы к противоопухолевой терапии, новые пути к улучшению исходов, предлагая пациентам дурвалумаб в качестве монотерапии и в комбинации с тремелимумабом, а также иные варианты иммунотерапии и новаторские методы лечения. Кроме того, в противоопухолевом арсенале компании имеются иммунотерапевтические препараты нового поколения, например, биспецифические антитела, а также препараты, которые способны прицельным образом задействовать противоопухолевые иммунные силы организма, включая препараты клеточной терапии и активаторы Т-клеточного ответа.

Компания AstraZeneca инвестирует средства в клиническую разработку инновационных иммуноонкологических препаратов, которые обеспечивают длительную выживаемость в новых популяциях пациентов с опухолями различных типов. Основная цель состоит в изучении инновационных комбинаций, которые могут предотвратить развитие резистентности к терапии и позволяют получить более длительный иммунный ответ. Компания проводит полноценную программу клинических исследований, в рамках которой передовые иммуноонкологические препараты применяются на ранних стадиях заболевания, когда вероятность полного излечения наиболее высока.

Опыт компании AstraZeneca в области онкологии

Компания AstraZeneca совершает революцию в онкологии, стремясь к разработке препаратов, позволяющих вылечить любую форму рака, используя научные достижения для понимания природы рака во всей его многогранности для создания, разработки и внедрения в практику революционных препаратов для пациентов.

Интересы компании сосредоточены на некоторых формах злокачественных новообразований, наиболее трудно поддающихся лечению. Именно благодаря постоянным инновациям компания AstraZeneca создала одну из наиболее разнообразных в отрасли линеек препаратов, которые могут ускорить изменения в клинической практике и изменить судьбу пациентов.

Компания AstraZeneca стремится переосмыслить лечение онкологических заболеваний и однажды исключить их из числа смертельных.

Список источников:

1.     World Health Organization. Liver Cancer Fact Sheet. Available at: https://gco.iarc.who.int/media/globocan/factsheets/cancers/11-liver-and-intrahepatic-bile-ducts-fact.... Accessed September 2024.

2.     Liu Y, et al. Changes in the Epidemiology of Hepatocellular Carcinoma in Asia. Cancers (Basel). 2022;14(18):4473.

3.     Tarao K, et al. Real impact of liver cirrhosis on the development of hepatocellular carcinoma in various liver diseases—meta‐analytic assessment. Cancer Med. 2019;8(3):1054-1065.

4.     Sayiner M, et al. Disease Burden of Hepatocellular Carcinoma: A Global Perspective. Digestive Diseases and Sciences. 2019;64: 910-917.​

5.     Colagrande S, et al. Challenges of advanced hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol. 2016;22(34):7645-7659.

6.     World Health Organization. Cancer factsheets: Digestive organs (oesophagus, anus, stomach, colon, rectum, liver and intrahepatic bile ducts, pancreas, gallbladder). Available at: https://gco.iarc.fr/today/en/fact-sheets-cancers. Accessed September 2024.