Рандомизированное плацебо‑контролируемое исследование MULBERRY показало, что эфзимфотаза альфа обеспечила статистически значимое и клинически значимое улучшение состояния костной ткани у детейс гипофосфатазией, ранее не получавших лечение.

В рандомизированном открытом исследовании CHESTNUT с активным препаратом сравнения продемонстрированы безопасность и переносимость эфзимфотазы альфа у детей, ранее получавших асфотазу альфа,с сохранением достигнутого терапевтического эффекта.

Результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования HICKORY указывают на клинически значимую пользу в сочетании предварительно определённых подгрупп подросткови взрослых с манифестацией гипофосфатазии в детском возрасте.

Эфзимфотаза альфа (ALXN1850): программа клинических исследований III фазы продемонстрировала положительные результаты в широкой популяции пациентов с гипофосфатазией (ГФФ). Глобальная программа включала два рандомизированных плацебо‑контролируемых исследования и одно рандомизированное открытое исследование с активным контролем по схеме переключения у педиатрических пациентов. В сумме в программу были включены 196 пациентов — дети, подростки и взрослые с манифестацией заболевания в детском или взрослом возрасте — из 22 стран.

Ответ на незакрытые клинические потребности пациентов с ГФФ в новых возможностях терапии: Эфзимфотаза альфа — это экспериментальный препарат заместительной ферментной терапии, разработанный с целью снижения объема и частоты инъекций по сравнению с применением асфотазы альфа, а также для решения актуальных проблем оказания медицинской помощи широкому кругу пациентов с ГФФ.

Клинические исследования с участием детей

В исследовании III фазы MULBERRY с участием детей (от 2 до < 12 лет) с ГФФ, ранее не получавших лечения асфотазой альфа, была достигнута первичная конечная точка при применении эфзимфотазы альфа. Результаты исследования показали статистически и клинически значимое улучшение состояния костной ткани по сравнению с применением плацебо на основании оценки по шкале общего впечатления от рентгенографических изменений (Radiographic Global Impression of Change, RGI-C) через 25 недель. Кроме того, наблюдалось статистически значимое улучшение ключевой вторичной конечной точки — изменения оценки степени тяжести рахита (Rickets Severity Score, RSS) через 25 недель. Общую клиническую пользу эфзимфотазы альфа у детей подтвердили оценки дополнительных вторичных конечных точек: функционального статуса (тест с шестиминутной ходьбой) и двигательных навыков (инструмент сбора данных о результатах у детей [Paediatric Outcomes Data Collection Instrument, PODCI]).

Положительные высококачественные результаты исследования III фазы CHESTNUT показали, что эфзимфотаза альфа хорошо переносится и обладает благоприятным профилем безопасности у детей (от 2 до < 12 лет), которые раньше получали асфотазу альфа, а также сохраняет терапевтический эффект асфотазы альфа на состояние костной ткани через 25 недель, по оценкам вторичных конечных точек RGI-C и RSS.

Клиническое исследование с участием подростков и взрослых пациентов

В исследовании III фазы HICKORY эфзимфотаза альфа продемонстрировала численное улучшение, но не достигла статистической значимости по первичной конечной точке — тесту шестиминутной ходьбы (6MWT) — у подростков и взрослых (в возрасте 12 лет и старше) с гипофосфатазией (ГФФ) , ранее не получавших лечения асфотазой альфа, по сравнению с плацебо через 25 недель. Во многом это объясняется превзошедшими ожидания результатами, наблюдавшимися в группе пациентов с взрослой формой ГФФ, получавших плацебо. Тем не менее при применении эфзимфотазы альфа отмечалось номинально значимое улучшение по опроснику для оценки функционального состояния при лечении хронического заболевания, разделу «Утомляемость» (Functional assessment of chronic illness therapy-Fatigue [FACIT-Fatigue]), в общей исследуемой популяции.

В совокупности предварительно выделенных подгрупп подростков и взрослых пациентов с ГФФ, манифестирующей в детском возрасте применение эфзимфотазы альфа привело к номинально статистически значимому и клинически выраженному улучшению двигательной функции (по результатам теста с шестиминутной ходьбой) и ключевых вторичных конечных точек (оценок функционального статуса и ослабления боли) по сравнению с применением плацебо.  

Первые результаты продолжающегося долгосрочного открытого расширенного исследования HICKORY показывают, что улучшения первичной и ключевых вторичных конечных точек сохраняются через 48 недель. У участников, которые начали получать эфзимфотазу альфа после периода рандомизированной терапии, в котором они получали плацебо, также наблюдается клинически значимое улучшение различных показателей эффективности через 24 недели терапии.

В клинических исследованиях MULBERRY, CHESTNUT и HICKORY эфзимфотаза альфа характеризовалась хорошей переносимостью и приемлемым профилем безопасности.

Клинический генетик Детской больницы Mercy, Канзас, профессор педиатрии медицинского факультета Университета штата Миссури — Канзас-Сити и главный исследователь MULBERRY Эрик Раш (Eric Rush, MD) заявил: «Результаты международного клинического исследования MULBERRY показали, что эфзимфотаза альфа способна влиять на патофизиологию ГФФ, предотвращать и обращать вспять значимые костные и функциональные нарушения, свойственные этому редкому хроническому заболеванию. Я вдохновлен полученными результатами и возможностью переосмыслить терапию ГФФ благодаря этому инновационному экспериментальному препарату с удобным способом самостоятельного введения один раз в две недели».

Руководитель Программы по изучению нарушений костного метаболизма в Vanderbilt Health и заместитель директора по трансляционным клиническим исследованиям, профессор кафедры внутренних болезней, отделения эндокринологии, сахарного диабета и метаболизма, ведущий исследователь HICKORY Кэтрин Дахир (Kathryn Dahir, MD) отметила: «Результаты масштабного регистрационного исследования HICKORY, в котором впервые участвовали пациенты с взрослой формой ГФФ, подчеркивают гетерогенность заболевания и важность оценки целого ряда клинически значимых конечных точек в разнородной популяции пациентов. Результаты выявили клинически значимое влияние на двигательную активность, функциональный статус, боль и утомляемость, показав способность эфзимфотазы альфа улучшать исходы у пациентов с этим заболеванием».

Генеральный директор компании Alexion, подразделения редких болезней компании AstraZeneca, Марк Дюнойе (Marc Dunoyer) добавил: «В программу клинической разработки эфзимфотазы альфа, состоящую из трех международных исследований III фазы, впервые были включены пациенты как с детской, так и со взрослой формой ГФФ с различными внекостными клиническими проявлениями. Нас вдохновляют улучшения, которые наблюдались в этой популяции пациентов с разными степенями тяжести и клиническими характеристиками заболевания. В совокупности, полученные результаты подтверждают способность эфзимфотазы альфа изменить принципы лечения этого редкого заболевания».

Полученные данные будут представлены на предстоящей медицинской конференции и переданы в регуляторные органы разных стран.

О компании Alexion

Компания Alexion, подразделение редких болезней компании AstraZeneca, изучает, разрабатывает и выпускает на рынок препараты, которые меняют жизнь пациентов с редкими заболеваниями и жизнь их близких, столкнувшихся с неутешительным диагнозом. Компания Alexion — признанный лидер в области лечения редких заболеваний в течение последних 30 лет — первой применила знания о сложной биологии системы комплемента для создания передовых лекарственных препаратов и сегодня продолжает разрабатывать широкий спектр лекарственных средств для различных терапевтических областей с высокой неудовлетворенной медицинской потребностью, используя целый ряд инновационных технологических платформ. Являясь подразделением компании AstraZeneca, Alexion постоянно расширяет свое присутствие в различных географических регионах, чтобы помогать большему числу пациентов с редкими заболеваниями по всему миру. Штаб-квартира Alexion находится в г. Бостон, США.

О компании AstraZeneca

AstraZeneca – международная биофармацевтическая компания, нацеленная на исследование, разработку и вывод на рынок рецептурных препаратов в таких терапевтических областях, как онкология, кардиология, нефрология, метаболические, респираторные и аутоиммунные, а также редкие заболевания. AstraZeneca представлена более чем в 100 странах, а ее инновационные препараты используют миллионы пациентов во всем мире. Штаб-квартира AstraZeneca располагается в Кембридже. Больше информации об AstraZeneca – на сайте astrazeneca.ru.

Примечания

Гипофосфатазия
Гипофосфатазия (ГФФ) — редкое хроническое наследственное метаболическое заболевание, вызванное дефицитом фермента щелочной фосфатазы (ЩФ), необходимой для формирования костей и поддержания нормальной работы мышц¹. ГФФ характеризуется нарушением минерализации твердых тканей (таких как кости и зубы), нарушением обмена кальция и фосфатов и функциональными дефицитами, такими как мышечная слабость, неврологическая симптоматика, общая утомляемость и боль, которые могут приводить к инвалидизации^1,2. ГФФ — прогрессирующее заболевание, клинические проявления которого могут меняться с течением времени. Выявляемость заболевания зависит от географического региона, а всего в США, Германии, Франции, Великобритании, Италии, Испании, Японии и Китае сейчас насчитывается 11 500 пациентов с ГФФ^3-6. В недавно проведенном исследовании в США расчетная распространенность заболевания составила 2,8 на 100 000 человек⁷. ГФФ встречается у людей любого возраста, при этом около 80 % пациентов с ГФФ — взрослые^1,2,7.

Исследование MULBERRY

MULBERRY — международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование III фазы по оценке эффективности и безопасности эфзимфотазы альфа (ALXN1850) у детей (от 2 до < 12 лет) с гипофосфатазией (ГФФ), ранее не получавших лечения асфотазой альфа. В исследовании участвовали 29 пациентов из 14 стран Северной и Южной Америки, Европы и Азии⁸.

Критериями включения в исследование были диагноз ГФФ, признаки ГФФ-ассоциированного рахита на рентгенограммах костей и низкая активность сывороточной щелочной фосфатазы (ЩФ). Кроме того, у пациентов должен был быть выявлен вариант гена ALPL, кодирующего ЩФ, или повышенная концентрация пиридоксаль-5'-фосфата, биомаркера ГФФ, в плазме крови⁸.

Пациентов рандомизировали в соотношении 2:1 для получения терапии эфзимфотазой альфа в одной из трех доз в зависимости от массы тела или плацебо в форме подкожных инъекций один раз в две недели в течение 24 недель. Первичную конечную точку, оценку по шкале общего впечатления от рентгенографических изменений (RGI-C), а также многочисленные вторичные конечные точки, характеризующие состояние костной ткани и функциональный статус, включая изменение относительно исходного уровня оценки степени тяжести рахита (RSS), результата теста с шестиминутной ходьбой, результата теста двигательных навыков Брунинга — Озерецкого (BOT-2) и оценки по шкале моторного развития Пибоди (PDMS-3), оценивали в конце периода рандомизированного исследования (день 169)⁸.

Пациенты, завершившие участие в рандомизированном исследовании, могли продолжить лечение в рамках открытого расширенного исследования, проводимого с целью оценки безопасности и эффективности эфзимфотазы альфа. В настоящее время исследование продолжается⁸.

Исследование CHESTNUT

CHESTNUT — международное рандомизированное открытое многоцентровое исследование III фазы с активным препаратом сравнения, разработанное с целью оценки безопасности и переносимости эфзимфотазы альфа у детей (от 2 до < 12 лет) с гипофосфатазией (ГФФ), ранее получавших терапию асфотазой альфа в дозе 6 мг/кг в неделю не менее 6 месяцев до начала исследования. В исследовании участвовали 43 пациента из семи стран⁹.

Критериями включения в исследование были диагноз ГФФ и терапия асфотазой альфа в течение как минимум 6 месяцев до начала исследования, а также рентгенографически подтвержденное наличие открытых зон роста костей⁹.

Пациентов рандомизировали в соотношении 1:1 для получения терапии эфзимфотазой альфа в одной из трех доз в зависимости от массы тела один раз в две недели или асфотазой альфа в дозе 6 мг/кг/нед в форме трех или шести подкожных инъекций в неделю в течение 24 недель. Первичной конечной точкой была частота нежелательных явлений, возникших во время лечения, в конце периода рандомизированного исследования. Ключевые вторичные конечные точки включали в себя изменения оценки степени тяжести рахита (RSS) и оценки общего впечатления от рентгенографических изменений (RGI-C)⁹.

Пациенты, завершившие участие в рандомизированном исследовании, могли продолжить лечение в рамках открытого расширенного исследования, проводимого с целью оценки безопасности и эффективности эфзимфотазы альфа. В настоящее время исследование продолжается⁹.

Исследование HICKORY

HICKORY — международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование III фазы по оценке эффективности и безопасности эфзимфотазы альфа (ALXN1850) у подростков (от 12 до < 18 лет) и взрослых пациентов с гипофосфатазией (ГФФ), ранее не получавших лечения асфотазой альфа. В исследовании участвовали 124 пациента из 17 стран Северной и Южной Америки, Европы, Азии и Австралии¹⁰.

Критериями включения в исследование были диагноз ГФФ и либо наличие варианта гена ALPL, кодирующего щелочную фосфатазу (ЩФ), либо повышенная концентрация пиридоксаль-5'-фосфата, биомаркера ГФФ, в плазме крови. К участию в исследовании допускались пациенты с низкой активностью ЩФ и результатами двух отдельных тестов с шестиминутной ходьбой на уровне ≤ 85 % от прогнозируемой дистанции, скорректированной с учетом возраста, пола, массы тела и роста, при отсутствии других вероятных причин, кроме ГФФ¹⁰.

Пациентов рандомизировали в соотношении 2:1 для получения терапии эфзимфотазой альфа в одной из трех доз в зависимости от массы тела или плацебо в форме подкожных инъекций один раз в две недели в течение 24 недель. Первичную конечную точку, изменение результата теста с шестиминутной ходьбы, а также многочисленные вторичные конечные точки, характеризующие функциональный статус, уровень боли, утомляемость, качество жизни и безопасность, включая изменение относительно исходного уровня оценки в 30-секундной пробе с приседаниями (STS), оценки по шкале функции нижних конечностей (LEFS), результата по краткому опроснику оценки боли (BPI-SF) и функционального состояния при лечении хронического заболевания, разделу «Утомляемость» (FACIT-Fatigue), оценивали в конце периода рандомизированного исследования (день 169)¹⁰.

Пациенты, завершившие участие в рандомизированном исследовании, могли продолжить лечение в рамках открытого расширенного исследования, проводимого с целью оценки безопасности и эффективности эфзимфотазы альфа. В настоящее время исследование продолжается¹⁰.

Эфзимфотаза альфа (ALXN1850)

Эфзимфотаза альфа (ALXN1850) — исследуемая терапия ферментозамещения (ЗФТ), эффективность и безопасность которого оценивается в обширной популяции пациентов с ГФФ в возрасте ≥ 2 лет, в том числе у пациентов без клинически выраженных проявлений со стороны костей. Эфзимфотаза альфа разрабатывается в форме препарата для подкожных инъекций, вводимого один раз в две недели с целью восполнения дефицита фермента щелочной фосфатазы — основной причины ГФФ.

Список литературы

1.     Rockman-Greenberg C. Hypophosphatasia. Pediatr Endocrinol Rev. 2013;10(2):380-388.

2.     Dahir KM, et al. Clinical profiles of treated and untreated adults with hypophosphatasia in the Global HPP Registry. Orphanet J Rare Dis. 2022;17(1):277.

3.      Tornero C, et al. Can we identify individuals with an ALPL variant in adults with persistent hypophosphatasaemia? Orphanet J Rare Dis. 2020;15(51).

4.      Held CM, et al. Screening for hypophosphatasia: does biochemistry lead the way? J Pediatr Endocrinol Metab. 2021 Sep 22;35(2):169-178.

5.      González-Cejudo T, et al. Mild hypophosphatasia may be twice as prevalent as previously estimated: an effective clinical algorithm to detect undiagnosed cases. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (CCLM). 2024;62(1):128-137.

6.      Dahir KM, et al. Hypophosphatasia: low penetrance of pathogenic and likely-pathogenic ALPL variants identified through an unselected biorepository. Journal of Bone and Mineral Research. 2026; 41(3):270–281.

7.      Fang S, et al. Diagnosed prevalence of hypophosphatasia: a retrospective analysis of electronic health records in the United States. Стендовый доклад представлен на ежегодном съезде Американского общества специалистов по исследованиям костной ткани и минерального обмена (ASBMR) 5–8 сентября 2025 г.; Сиэтл, штат Вашингтон, США.

8.     Веб-сайт ClinicalTrials.gov. Phase 3 study of ALXN1850 in treatment-naïve pediatric participants with HPP (MULBERRY). Идентификационный номер NCT: NCT06079359. Доступно по ссылке. [По состоянию на март 2026 г.].

9.     Веб-сайт ClinicalTrials.gov. Phase 3 study of ALXN1850 in pediatric participants with HPP previously treated with asfotase alfa (CHESTNUT). Идентификационный номер NCT: NCT06079372. Доступно по ссылке. [По состоянию на март 2026 г.].

10. Веб-сайт ClinicalTrials.gov. Phase 3 study of ALXN1850 versus placebo in adolescent and adult participants with HPP who have not previously been treated with asfotase alfa (HICKORY). Идентификационный номер NCT: NCT06079281. Доступно по ссылке. [По состоянию на март 2026 г.].