Менопаузальная гормональная терапия: мнение кардиолога

Сегодня сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) по-прежнему остаются основной причиной смертности среди женщин. Патогенетические различия между полами приводят к более тяжелому течению ССЗ у женщин: так, 64% женщин по сравнению с 50% мужчин умирают внезапно от ишемической болезни сердца (ИБС) без каких-либо предшествующих симптомов. Кроме того, в отличие от мужчин у женщин выше смертность в течение первого года после перенесенного инфаркта миокарда (23% против 18%) и вдвое больше риск развития сердечной недостаточности (22% против 16%) [1].

Менопаузальный переход сопровождается значительными изменениями состояния сердечно-сосудистой системы: частота ССЗ увеличивается в 2–6 раз, возникают метаболические нарушения (инсулинорезистентность, дислипидемия), развивается эндотелиальная дисфункция [1]. Хотя традиционно ССЗ воспринимаются как проблема мужчин среднего возраста, они поражают женщин в той же степени, но обычно на десятилетие позже. Считается, что эта отсрочка связана с кардиопротективным действием эстрогенов, которое ослабевает по мере снижения их уровня в организме [2].

В менопаузальный период происходят изменения в распределении жировой ткани и метаболических показателей. Хотя ожирение чаще встречается у мужчин, чем у женщин до 45 лет, после этого возраста тенденция меняется на противоположную. Уже с первого года менопаузы у женщин наблюдается перераспределение жира с бедер на область талии, что приводит к абдоминальному (висцеральному) типу ожирения, характерному для мужчин. Такое изменение, часто описываемое как переход от формы «груша» к форме «яблоко», ассоциировано с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений. Окружность талии служит важным маркером этого риска: у женщин с показателем более 80 см риск ССЗ повышается, а при 88 см и более он становится еще значительнее [2].

Гипертония в менопаузе также представляет собой значимый фактор риска развития ССЗ, при этом после 45 лет у женщин артериальная гипертензия развивается чаще, чем у мужчин [2].

Повышенный уровень холестерина (ХС), безусловно, является еще одним значимым фактором риска развития ССЗ. Менопауза сопровождается прогрессирующим ростом уровней общего ХС, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов и одновременным снижением уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). В результате женщины в менопаузе имеют более атерогенный липидный профиль по сравнению с пременопаузальным периодом. Примечательно, что лишь каждая четвертая женщина ассоциирует менопаузу с повышением уровня ХС, что приводит к недостаточной осведомленности о необходимости контроля липидного профиля в этот период [2].

Менопаузальные изменения секреции инсулина и снижение чувствительности к нему способствуют увеличению частоты развития сахарного диабета (СД). При этом риск смертности от ССЗ, ассоциированных с диабетом, у женщин существенно выше, чем у мужчин. Согласно данным 20-летнего Фрамингемского исследования, женщины с СД имели в 3,3 раза более высокий риск смерти от ССЗ по сравнению с женщинами без диабета [2].

Известно, что атеросклероз является основной причиной ССЗ и смертности [3]. Этапы роста атеросклеротической бляшки хорошо изучены: под воздействием факторов риска появляются изменения эндотелия, затем – жировые полоски, формируется атеросклеротическая бляшка. Постепенно она растет и разрывается, в этот момент проявляясь яркой клинической картиной [4]. Научные данные свидетельствуют, что значительному снижению смертности как от всех причин, так и от ССЗ способствует начало менопаузальной гормональной терапии (МГТ) у женщин моложе 60 лет или в ближайший период менопаузы [5]. Исходя из стадий формирования бляшки, клиницист располагает определенным «временны́м окном» для назначения МГТ: в частности, на ранних стадиях атеросклероза МГТ может оказывать положительные эффекты. К ним относят увеличение синтеза оксида азота, вазодилатацию, снижение синтеза эндотелина, моноцитарного хемоаттрактантного фактора 1-го типа, фактора некроза опухоли. Но на измененном эндотелии эти эффекты не наблюдаются, поэтому важно стартовать как можно раньше [6].

Какова доказательная база эффективности раннего начала МГТ?

• Некоторые экспериментальные работы показали, что по сравнению с поздним началом терапии эстрогенами ранний старт влияет на развитие атеросклеротической бляшки. Так, эксперимент, проведенный на мышах, показал, что на фоне раннего лечения эстрогенами атеросклероз у животных не развивался, что подтверждает теорию «терапевтического окна». Кроме того, в исследовании было показано, что ранняя терапия эстрогенами снижает площадь поражения сосуда атеросклеротической бляшкой, увеличивает уровень липидов (в частности, триглицеридов) [7].

• Исследование, проведенное с участием более 70 тыс. женщин, показало положительное влияние пероральной МГТ на снижение скорости развития атеросклероза, однако ученые отметили снижение эффекта с течением времени [8].

• Изменение площади атеросклеротической бляшки в зависимости от типа менопаузальной терапии было изучено на животных. Исследователи показали, что использование комбинации эстрадиола и прогестерона позволяет максимально уменьшить площадь бляшки. Кроме того, эстрогенотерапия в большей степени повышает уровень ХС ЛПВП, чем терапия симвастатином. Также комбинированная МГТ дольше сохраняет стабильным диаметр коронарных артерий, что важно для женщин (у них этот показатель меньше, чем у мужчин) [9].

Защитная роль эстрогенов подтверждается 10-летним «запаздыванием» развития ИБС у женщин по сравнению с мужчинами. Гипотеза «временно́го окна» предполагает, что эстрогены проявляют кардиопротективный эффект при интактной сосудистой стенке, что подтверждено исследованиями EPAT (Estrogen in the Prevention of Atherosclerosis Trial) и WELL-HART (Women’s Estrogen-progestin Lipid-Lowering Hormone Atherosclerosis Regression Trial). Согласно этой концепции максимальная польза от терапии достигается при старте МГТ в критический период: у женщин моложе 60 лет и в пределах 10 лет после наступления менопаузы [1]. Начало МГТ в это время статистически значимо снижает как смертность от всех причин, так и от ИБС по сравнению с плацебо [5].

Значимое влияние МГТ на сердечно-сосудистую систему подтверждается данными метаанализов рандомизированных клинических исследований (Salpeter et al., Cochrane). При использовании перорального эстрадиола в комбинации с гестагеном в составе МГТ отмечается снижение общей смертности на 30–39% и уменьшение риска ИБС на 32–48%. Однако эти положительные эффекты отсутствуют при позднем начале терапии (после 60 лет). Результаты 16-летнего исследования DOPS (Danish Osteoporosis Prevention Study), где применялась аналогичная схема МГТ, показали снижение ССЗ на 52% и уменьшение общей смертности на 43%. Исследование ELITE (Early versus Late Intervention Trial with Estradiol) также подтвердило преимущества раннего назначения терапии: при использовании перорального эстрадиола с гестагеном отмечалось замедление прогрессирования атеросклероза у женщин, начавших лечение своевременно. В то же время у пациенток с поздним стартом терапии значимого эффекта выявлено не было [1].

Что касается метаболических эффектов, МГТ демонстрирует положительное влияние в отношении снижения риска развития СД 2-го типа на 20–30%, улучшения чувствительности к инсулину и профилактики менопаузального метаболического синдрома [10]. В целом такая терапия характеризуется достойными показателями профиля сердечно-сосудистой безопасности [1].

Оптимально назначать МГТ женщинам моложе 60 лет и/или в пределах 10 лет после наступления менопаузы и не имеющим тяжелого атеросклероза.

Для женщин с сохраненной маткой рекомендуются низкие и ультранизкие фиксированные дозы комбинированной терапии эстрогена с гестагеном (например, эстрадиол с дидрогестероном в составе препарата Фемостон). Для пациенток после гистерэктомии оптимальным выбором являются трансдермальные формы эстрогенов с индивидуальным подбором дозировки. Необходимый мониторинг на протяжении всего срока приема МГТ включает регулярную оценку сердечно-сосудистых рисков, систематический скрининг молочных желез, а также контроль показателей гемостаза у пациенток с факторами риска тромботических осложнений [1].

Результаты многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследования KEEPS (Kronos Early Estrogen Prevention Study), в котором приняли участие 727 здоровых женщин в ранней постменопаузе (средний возраст 52,6 года) с продолжительностью менопаузы не более 3 лет и отсутствием ССЗ, показали, что пероральные эстрогены оказывают благоприятное воздействие на липидный профиль, снижая уровень ЛПНП на 8–11% и повышая уровень ЛПВП на 14–16%. При этом как пероральная, так и трансдермальная формы МГТ способствовали снижению инсулинорезистентности. Зафиксировано отсутствие венозных тромбоэмболий как при пероральном, так и при трансдермальном применении гормональной терапии. Изменения молочных желез характеризовались минимальным увеличением плотности тканей без повышения риска рака в течение четырехлетнего наблюдения. Побочные эффекты были преимущественно легкими и редкими, не связанными с сердечно-сосудистыми исходами [11].

Исследования демонстрируют значимые различия в частоте сердечно-сосудистых событий в зависимости от типа применяемой МГТ: наименьший риск ССЗ ассоциирован с применением эстрадиола в сочетании с дидрогестероном [12]. В отличие от тиболона эта комбинация снижает уровень ХС ЛПНП и повышает уровень ХС ЛПВП [13].

МГТ при своевременном назначении является единственной стратегией первичной профилактики, способной снижать общую смертность у женщин. Терапия обладает многофакторным кардиопротективным эффектом и демонстрирует благоприятное соотношение пользы и рисков. Кроме того, МГТ представляет собой экономически эффективный метод повышения качества жизни пациенток. Ее применение требует персонализированного подхода, учитывающего возраст начала терапии, соматический статус и индивидуальные факторы риска каждой женщины [1].

Подготовлено по выступлениям доктора медицинских наук И.В. Сергиенко в рамках Национального общества по изучению атеросклероза 2025 г. и проекта «TERRA INCOGNITA кардиологических рекомендаций».

Литература

1.       Wenger NK. Tratamiento hormonal sustitutivo y enfermedades cardiovasculares [Menopausal hormone therapy and cardiovascular disease]. Rev Esp Cardiol. 2006 Oct; 59 (10): 1058–69. (In Spanish). DOI: 10.1157/13093983. PMID: 17125716.

2.       Currie H, Williams C. Menopause, cholesterol and cardiovascular disease. US Cardiology. 2008; 5 (1): 12–4. https://doi.org/10.15420/usc.2008.5.1.12

3.       Song J, Cao C, Wang Z et al. Mechanistic insights into the regression of atherosclerotic plaques. Front Physiol. 2024 Nov 19; 15: 1473709. DOI: 10.3389/fphys.2024.1473709. PMID: 39628943; PMCID: PMC11611857.

4.       Deligdisch L, Kase N, Cohen C. Altchek’s diagnosis and management of ovarian disorders. 3rd edition. 2010. DOI: 10.1017/CBO9781139003254.

5.       Mengouard Hormone Replacement Therapy and Reduction of All-Cause Mortality and Cardiovascular Disease: It’s About Time and Timing. Cancer J. 2023; 28 (4): 206–23. DOI:10.1097/PPO.0000000000000591.

6.       Carrasquilla G. Postmenopausal hormone therapy and cardiovascular risk. 2018.

7.       Xu T, Cai J, Wang L et al. Hormone replacement therapy for postmenopausal atherosclerosis is offset by late age iron deposition. Elife. 2023 Aug 10; 12: e80494. DOI: 10.7554/eLife.80494. PMID: 37561022; PMCID: PMC10414966.

8.       Grodstein F, Manson JE, Colditz GA et al. A prospective, observational study of postmenopausal hormone therapy and primary prevention of cardiovascular disease. Ann Intern Med. 2000 Dec 19; 133 (12): 933–41. DOI: 10.7326/0003-4819-133-12-200012190-00008. PMID: 11119394.

9.       Mikkola TS, Clarkson TB. Estrogen replacement therapy, atherosclerosis, and vascular function. Cardiovasc Res. 2002 Feb 15; 53 (3): 605–19. DOI: 10.1016/s0008-6363(01)00466-7. PMID: 11861031.

10.   Salpeter SR, Walsh JM, Ormiston TM et al. Meta-analysis: effect of hormone-replacement therapy on components of the metabolic syndrome in postmenopausal women. Diabetes Obes Metab. 2006 Sep; 8 (5): 538–54. DOI: 10.1111/j.1463-1326.2005.00545.x. PMID: 16918589.

11.   Miller VM, Naftolin F, Asthana S et al. The Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS): what have we learned? Menopause. 2019 Sep; 26 (9): 1071–84. DOI: 10.1097/GME.0000000000001326. PMID: 31453973; PMCID: PMC6738629.

12.   Yuk JS, Kim GS, Kim DG et al. Association of menopausal hormone therapy with risk of cardiovascular disease in Korean women. Eur J Endocrinol. 2025 Feb 1; 192 (2): 73–80. DOI: 10.1093/ejendo/lvae161. PMID: 39895616.

13.   Hänggi W et al. Long term influence of different postmenopausal hormone replacement regimens on serum lipids and lipoprotein(a): a randomised study. Br J Obstet Gynaecol. 1997; 104: 708–17.

Информация предназначена для медицинских и фармацевтических работников.

Материал разработан при поддержке ООО «Эбботт Лэбораториз».

RUS2358757 (v1.0)