Офтальмология

Modern fluoroquinolones in the treatment of bacterial conjunctivitis (review)

Alexander V. Surov, Irina A. Svinareva

Omsk State Medical University, Omsk, Russia

Abstract

According to various authors in the Russian Federation, up to 16 million patients are referred to outpatients with inflammatory eye diseases per year. Conjunctivitis is the predominant form of ocular pathology that an ophthalmologist has to face daily on an outpatient basis, they account for more than 66% of cases, of which 40.2 to 73% are bacterial conjunctivitis. Among the drugs used in the treatment of bacterial conjunctivitis, the leading ones are traditionally antibacterial drugs. The most frequently used ex juvantibus therapy for conjunctivitis is fluoroquinolones of II, III and IV generations, as drugs with high therapeutic efficacy.

Key words: conjunctivitis, clinic, treatment, antibacterial drugs, fluoroquinolones, Floxal.

Большая распространенность конъюнктивитов и их высокая контагиозность обусловливает умение каждого медицинского работника самостоятельно и своевременно распознавать конъюнктивит, правильно начать его лечение и принять меры к предотвращению распространения болезни среди окружающих. На долю конъюнктивитов приходится более 66% обращений, из которых на долю бактериальных конъюнктивитов приходится от 40,2 до 73% [1].

Конъюнктивит – это воспалительная реакция конъюнктивы на различные воздействия, характеризующаяся гиперемией и отеком слизистой, отеком и зудом век, отделяемым с конъюнктивы, образованием фолликулов или сосочков на конъюнктиве [2]. При конъюнктивитах всегда существует опасность вовлечения в инфекционный процесс роговицы в виде кератита или язвы, особенно при отсутствии своевременно и грамотно назначенного лечения [3].

С учетом разнообразия причин, обусловливающих развитие конъюнктивита, большое значение для дифференциальной диагностики и выбора дальнейшей тактики лечения приобретают сведения о клинических особенностях течения каждой из нозологических форм.

Для всех конъюнктивитов характерны симптомы: отек век, отек и гиперемия конъюнктивы, слезотечение, чувство «песка» в глазу, отделяемое разного характера.

Классификация конъюнктивитов

По течению различают острые, хронические конъюнктивиты.

По этиологическому фактору:

– бактериальные: острый и хронический неспецифический катаральный, пневмококковый, диплобациллярный, острый эпидемический, дифтерийный, гонококковый (гонобленнорея), хламидийный (трахома, паратрахома);

– вирусные (фарингоконъюнктивальная лихорадка, эпидемический кератоконъюнктивит, эпидемический геморрагический конъюнктивит, герпетический конъюнктивит);

– аллергические и аутоиммунные: весенний катар, лекарственный конъюнктивит, поллиноз (сенной конъюнктивит) [2].

Этиология и клиника конъюнктивитов

Конъюнктивиты чаще имеют бактериальную (грамположительные Staphylococcus aureus, Staphylococcus еpidermidis, Streptococcus рneumoniae, Haemophilus influenzae, грамотрицательные Pseudomonas aeruginosa, Chlamydia trachomatis, Neisseria spp.) [3, 5] и вирусную природу (аденовирусы, чаще 4, 7 и 8-го типов, энтеровирус 70, герпес-вирусы), реже – другие причины: аллергия, раздражители и синдром сухого глаза. Предрасполагающими факторами могут служить охлаждение или перегревание организма, вторичные иммунодефицитные состояния, микротравмы конъюнктивы, миопия, астигматизм, перенесенные инфекции [3].

Отек век является ярким признаком острых бактериальных инфекций конъюнктивы, таких как дифтерийный, гонококковый и хламидийный конъюнктивиты, а также возникает и при аллергических конъюнктивитах. Бактериальные конъюнктивиты вызываются пиогенными бактериями. Характерным симптомом являются вязкие, непрозрачные, серые или желтоватые выделения из глаз, из-за которых веки могут слипаться, особенно после сна. Отделяемое из конъюнктивальной полости может быть слизистого и слизисто-гнойного характера. Такое отделяемое характерно для вирусных и аллергических конъюнктивитов, в частности, слизистое – для поллиноза, герпетического конъюнктивита, серозно-слизистое – для аденовирусного конъюнктивита, слизисто-гнойное – легких форм бактериальных конъюнктивитов (пневмококковый) и хламидийного конъюнктивита в начале заболевания [3, 4].

Отек и гиперемия слизистой встречаются при всех видах конъюнктивитов, но выраженный отек конъюнктивы вплоть до хемоза наблюдается при острых, чаще вирусных конъюнктивитах (эпидемический геморрагический), может быть и при некоторых бактериальных инфекциях, таких как гонококковая, а также сопровождает аллергические конъюнктивиты (поллиноз). На фоне отека и гиперемии конъюнктивы при осмотре можно обнаружить фолликулы или сосочки, которые возникают при любом виде воспаления (преимущественно бактериального и аллергического генеза) [2, 3].

Субконъюнктивальные кровоизлияния наблюдаются при острых бактериальных конъюнктивитах (пневмококковый, конъюнктивит Коха–Уикса), при вирусных конъюнктивитах, вызванных аденовирусами. Псевдомембранные пленки образуются при тяжело протекающей аденовирусной и пневмококковой инфекциях, они легко удаляются и состоят из свернувшегося экссудата, прикрепленного к конъюнктиве. Напротив, истинные пленки наблюдаются при дифтерийном конъюнктивите, при их удалении возникает кровотечение [2]. Лимфоаденопатия околоушных и подчелюстных узлов часто определяется при вирусных (аденовирусный, герпетический), хламидийном и гонококковом конъюнктивитах [3]. Зуд наиболее часто является жалобой, предъявляемой при аллергических и вирусных (аденовирусный) конъюнктивитах [2], но имеет при этом различную степень выраженности. Так, выраженный зуд, появляющийся за относительно короткий промежуток времени, является характерным для конъюнктивитов аллергической природы. Напротив, слабовыраженный зуд, развивающийся на фоне постепенного формирования симптоматики конъюнктивита, более характерен для конъюнктивитов вирусной этиологии.

В целом по совокупности характерных клинических симптомов постановка диагноза конъюнктивита не вызывает затруднений, в то же время при присоединении вторичной бактериальной микрофлоры конъюнктивит нередко распознается как бактериальный, хотя первоначальная причина имеет аллергическую или вирусную природу. В этом случае требуется комплексная терапия, включающая в себя разнообразные терапевтические средства, влияющие на этиологию и патогенез заболевания.

Общие принципы лечения конъюнктивитов

В терапии конъюнктивитов любой этиологии преимущественно используют местную терапию в виде капель, мазей и гелей. В последнее время арсенал лекарственных средств, применяемых в лечении конъюнктивитов, очень расширился и пополняется с каждым годом [6].

В терапии вирусных конъюнктивитов рекомендуется применять препараты (глазные капли) неизбирательного действия на вирусы, высокоэффективные при аденовирусных, герпетических конъюнктивитах (как наиболее часто встречающихся) и других видах вирусов, на основе рекомбинантного интерферона альфа-2b. Или препараты специфического противогерпетического действия, например ацикловир 3% глазная мазь.

Противоаллергические средства применяются при выраженном раздражении глаз и отеке век: 0,1% олопатадин, 2% кромогликат натрия, интерферон альфа-2b + лоратадин – гель для местного применения [10] и др.

Нередко в случае длительного течения конъюнктивитов после купирования острой симптоматики дополнительно необходимо использовать противовоспалительные средства. Применяют глюкокортикостероиды (0,1% раствор дексаметазона) или нестероидные противовоспалительные средства (0,1% диклофенак натрия, 0,09% бромфенака натрия сесквигидрат) [2]. Однако следует учитывать побочные действия данных групп препаратов на орган зрения (сухость, зуд, жжение, повышение внутриглазного давления), особенно при длительном применении [7].

С целью уменьшения проявлений симптомов вторичного синдрома сухого глаза, формирующегося в большинстве случаев в отдаленном периоде после перенесенного конъюнктивита, а также с целью уменьшения побочного эффекта со стороны препаратов основных групп, дополнительно рекомендуются слезозаместительные капельные препараты, чаще всего на основе гиалуроновой кислоты [11] и др.

Антибактериальные средства составляют базисную терапию бактериальных конъюнктивитов, но используются также при вторичной бактериальной инфекции в комплексном лечении вирусных и аллергических поражений глаз (фторхинолоны – глазные капли: 0,3% ципрофлоксацин, 0,5% левофлоксацин, 0,3% офлоксацин, 0,3% мазь офлоксацин, аминогликозиды – 0,3% тобрамицин, тетрациклины – 1% тетрациклиновая мазь и др.). В последние годы дополнительно применяются антисептики (0,01% раствор бензилодиметил-миристоиламино-пропиламмония хлорида моногидрата; 0,05% раствор пиклоксидина дигидрохлорида), в значительной мере потенцирующие действие антибиотиков.

Следует отметить, что на сегодняшний день препараты фторхинолонового ряда справедливо считаются препаратами выбора среди антибиотиков для лечения глазных заболеваний. Это высокоактивные синтетические химиотерапевтические средства широкого спектра действия. К наиболее важным микробиологическим характеристикам фторхинолонов можно отнести высокую степень проникновения в микробную клетку с избирательным угнетением активности топоизомеразы II и IV типов и нарушением репликации ДНК и синтеза протеинов, быстрое и выраженное бактерицидное действие, отсутствие перекрестной резистентности с антибиотиками других классов, что позволяет использовать их с другими антибактериальными препаратами. Зачастую в лечении конъюнктивитов применяются фторхинолоны III (левофлоксацин 0,5%) и IV (моксифлоксацин 0,5%) поколений, однако фторхинолоны II поколения (офлоксацин 0,3%) обладают рядом отличительных свойств. Так, препарат Флоксал (офлоксацин 0,3%) выпускается в виде 2 лекарственных форм: капли (Флоксал 0,3%, 5 мл) и мазь (Флоксал 0,3%, 5 г). Осмолярность, рН, вязкость и индекс рефракции капель Флоксал приближается к параметрам слезной жидкости. Мазь Флоксал обладает хорошей адгезией и имеет точку разжижения, соответствующую температуре роговицы, не содержит в себе консервантов, тем самым не вызывает связанных с консервантами побочных эффектов.

Из наиболее важных фармакокинетических свойств антибиотиков хинолонового ряда необходимо особо отметить, что концентрация их в переднекамерной влаге и стекловидном теле, по данным различных авторов, быстро достигает терапевтической, что повышает их эффективность в лечении конъюнктивитов, эписклеритов, увеитов, эндофтальмитов. При этом наибольшая концентрация в тканях глаза достигается при использовании препаратов местного и системного назначения [14]. Следует отметить, что капельные формы фторхинолонов, в том числе офлоксацин 0,3%, по степени проникновения через роговицу глаза в значительной степени преобладают над мазевыми формами антибиотиков, поскольку последние практически не растворяются и в основном концентрируются на глазной поверхности [17]. Группой американских офтальмологов в 2018 г. при исследовании эффективности фторхинолонов с разной терапевтической концентрацией в лечении бактериальных кератитов отмечено, что офлоксацин 0,3% в сравнении с левофлоксацином 1,5% демонстрирует равную клиническую эффективность с отсутствием прогрессирования инфильтрата роговицы и полной реэпителизацией по окончанию наблюдения [17]. При этом не обнаружено никакой разницы между разными поколениями местных фторхинолонов по частоте перфорации роговицы у пациентов с бактериальными кератитами [17]. Дополнительно, еще на стадии доклинических исследований офлоксацина 0,3%, было определено отсутствие токсичного воздействия данного препарата на сетчатку глаза кроликов при достижении терапевтической концентрации в тканях глаза [16].

Кроме того, действие офлоксацина 0,3% хорошо изучено в различных офтальмологических исследованиях на протяжении многих лет и, несмотря на его принадлежность к более раннему поколению, отмечено, что до сих пор данный антибиотик оказывает бактерицидный эффект, то есть является активным в отношении множества микроорганизмов (табл. 1, 2) [5, 13]. Это является особенно актуальным при проведении терапии ex juvantibus при острых формах конъюнктивитов.

В 2006 г. В.В. Савко и соавт. определили, что большинство протестированных штаммов коагулазонегативных стафилококков, выделенных от больных с конъюнктивитами, оказались чувствительны к ципрофлоксацину, офлоксацину и левофлоксацину (рис. 1) [14].

В более позднем исследовании ARMOR (США, 2009–2016 гг.) [5], а также в исследовании на базе клинико-бактериологической лаборатории Санкт-Петербургского филиала ФГУ «МНТК Микрохирургия глаза им. акад. С.Н. Федорова» Росмедтехнологии в 2014 г. [1] была отмечена высокая степень влияния антибиотика Флоксал (офлоксацин 0,3%) на грамположительную и грамотрицательную флору, анаэробные бактерии, хламидии, микоплазмы, микобактерии. Это подтвердило низкую резистентность к нему микроорганизмов, наиболее часто вызывающих воспаление переднего отрезка глаза, до настоящего времени, несмотря на длительное применение Флоксала в практической офтальмологии [5].

При экспериментальном сравнении фармакокинетических свойств зарегистрированных Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств (Food and Drug Administration – FDA, США) глазных капель левофлоксацин 1,5% и глазной мази офлоксацин 0,3% группой ученых отмечено, что значение Cmax офлоксацина в веках было выше (рис. 2), чем у левофлоксацина и сохраняется на более высоком уровне в течение 24 ч [17]. Эти результаты исследования свидетельствуют о том, что глазная мазь офлоксацин 0,3% является оптимальной формой для лечения заболеваний век и конъюнктивы [17].

Следует также отметить, что инфекционные заболевания переднего отдела глаза часто сопровождаются синдромом сухого глаза, который обусловливает плохую переносимость местной антибактериальной терапии. В своей работе Л.К. Мошетова и соавт. изучили клиническую эффективность и переносимость препарата Флоксал (офлоксацин 0,3%) при различных воспалительных заболеваниях переднего отрезка глаза (аденовирусный конъюнктивит, острый бактериальный конъюнктивит после ношения контактных линз и др.). У всех больных на фоне комплексной терапии с Флоксалом отмечалась положительная динамика в купировании воспалительного процесса, не выявлено случаев плохой переносимости и аллергических реакций на Флоксал [15]. Кроме того, исследованиями японских ученых определен хороший терапевтический эффект мази офлоксацин 0,3% при дисфункции мейбомиевых желез и связанным с ней вторичным синдромом сухого глаза. Для исследования была отобрана группа (31 пациент) с обструктивной формой дисфункции мейбомиевых желез, у которых не отмечалось положительной динамики от стандартной терапии синдрома сухого глаза слезозаместителями. В начале исследования было проведено обучение процедуре нанесения мази с офлоксацином на край верхнего и нижнего века. При этом определялись исходные показатели дисфункции мейбомиевых желез. Финальная оценка показателей дисфункции мейбомиевых желез с оценкой симптоматики, временем разрыва слезной пленки и оценкой повреждения эпителия (окрашивание флюоресцеином) проводилась через 3 мес (рис. 3, 4).

В результате данного исследования авторами отмечено, что совокупные проявления синдрома сухого глаза, протекающего на фоне дисфункции мейбомиевых желез в наблюдаемой группе после применения мази уменьшились у 86,2% пациентов [19].

Таким образом, результаты проведенных исследований дают возможность рекомендовать препарат офлоксацин в лечении воспалительных заболеваний переднего отрезка глаза, в частности конъюнктивитов, блефароконъюнктивитов, и признать его как перспективный препарат, который поможет справиться с инфекцией в настоящее время. При этом важно отметить хорошую переносимость офлоксацина при соблюдении режима дозирования при рекомендации врача.

Статья опубликована при финансовой поддержке компании «Бауш Хелс» 

Информация об авторах / Information about the authors

Суров Александр Владимирович – канд. мед. наук, доц. каф. офтальмологии ФГБОУ ВО «ОмГМУ». E-mail: abc.55.79@mail.ru
Свинарёва Ирина Андреевна – врач-ординатор каф. офтальмологии ФГБОУ ВО «ОмГМУ». E-mail: isvinareva@mail.ru

Alexander V. Surov – Cand. Sci. (Med.), Prof. of the Department of Ophthalmology Omsk State Medical University. E-mail: abc.55.79@mail.ru
Irina A. Svinareva – Medical Resident, Omsk State Medical University. E-mail: isvinareva@mail.ru