Тольяттинский медицинский консилиум 2015
№03-04 2015

Clinical efficacy of complex application Cromones, inhaled corticosteroids and allergens specific therapy in children with bronchial asthma

W. Delyagin, B. Blokhin, K. Kagramanova

Резюме
Актуальность. Обсуждается оптимальность сочетания различных методов лечения бронхиальной астмы (БА), в том числе комбинация кромонов, ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) и аллергенспецифической терапии (АСИТ). Цель. Оценить эффективность различных режимов терапии БА, выявить динамику сопутствующей патологии при фармакотерапии и АСИТ. Материал и методы. Обследовано 76 детей с лёгким и 133 ребёнка со среднетяжёлым течением БА. Проведено сравнительное изучение эффективности базисной терапии кромонами, сочетания кромоны + аллергенспецифическая терапия (АСИТ), ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), ИГКС+АСИТ. Результаты. Оптимальным было сочетание ИГКС и АСИТ. Недостаточная эффективность терапии ИГКС возникает у 10% детей со среднетяжёлым течением и обусловлена в основном самостоятельной отменой лечения, недостаточным комплайенсом, нарушением техники ингаляции, невыполнением родителями назначений врача. Неэффективность лечения при лёгком течении при стартовой терапии кромонами возможна в 40% случаев (в основном при монотерапии кромонами) и ассоциирована с наследственной отягощённостью, длительностью течения заболевания. Раннее назначение и длительное (не менее 3 месяцев) лечение ИГКС, особенно у детей раннего возраста, ассоциируется с лучшим контролем заболевания, снижением потребности в симптоматической терапии.
Проведение АСИТ на фоне базисной терапии у детей с лёгким и среднетяжёлым течением заболевания вызывает уменьшение выраженности сопутствующей патологии.
Ключевые слова: бронхиальная астма, лечение, гормоны, дети

Abstract
Relevance. We discuss the optimal combination of different methods of treatment of bronchial asthma (BA), including a combination of Cromones, inhaled corticosteroids (IGC) and allergen therapy (ASIT). Goal. Evaluate the effectiveness of different modes of treatment of asthma, to reveal the dynamics of comorbidity with pharmacotherapy and ASIT. Material and methods. We examined a total of 76 children with mild and 133 child with moderate asthma. A comparative study of the effectiveness of basic therapy Cromones, combining cromones + ASIT, IGC, IGC + ASIT. Results. The optimal combination was of IGC and ASIT. Lack of efficacy of inhaled corticosteroids therapy occurs in 10% of children with moderate asthma and is mainly due to the abolition of self-treatment, lack of compliance, failure parents prescription. Treatment failure during initial therapy with Cromones possible in 40% of cases (mostly as monotherapy Cromones) and is associated with hereditary abnormalities, duration of the disease. Early administration and long-term (at least 3 months) treatment of inhaled corticosteroids, especially in young children is associated with better control of the disease, reducing the need for symptomatic therapy. ASIT holding on basic therapy in children with mild and moderate course of the disease causes a decrease in the severity of comorbidities.
Keywords: asthma treatment, hormones, children

Актуальность

Концепция патогенеза бронхиальной астмы (БА), основанная на хроническом аллергическом воспалении дыхательных путей, определяет необходимость назначения базисной противовоспалительной терапии [1]. Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) являются наиболее эффективными противовоспалительными средствами. В то же время до сих пор у родителей пациентов и некоторых врачей сохраняется настороженность по отношению к ИГКС, обсуждается целесообразность назначения кромонов, показаний к их применению [2]. Наряду с этим продолжаются работы по изучению возможностей аллергенспецифической терапии (АСИТ) и комплексного лечения БА [3, 4].

Цель исследования:

оценить эффективность различных режимов терапии БА, выявить динамику сопутствующей патологии при фармакотерапии и АСИТ.

Материалы и методы исследования.

В исследование вошли больные с лёгким и среднетяжёлым течением заболевания (209 детей). У 76 больных с лёгким и 133 детей со среднетяжёлым течением БА изучали эффективность современных препаратов базисной терапии. Дети, включённые в исследование, поступали в стационар с обострением БА. Оценивалась тяжесть обострения, объём базисной терапии до поступления, длительность заболевания, сопутствующая патология.
После купирования обострения и подбора базисной терапии была определена тяжесть течения заболевания, выполнено аллергологическое обследование, у части детей проведена АСИТ. Начиная с 3 месяца после госпитализации оценивали симптоматику заболевания, потребность в бронхолитических препаратах, показатели функции внешнего дыхания 1 раз в 3 месяца в первые полгода и в дальнейшем 1 раз в 6 месяцев, ЭКГ 1 раз в 6 месяцев, пикфлоуметрия ежедневно. Все дети вели дневник наблюдения, где отмечали эпизоды затруднённого дыхания, сухого кашля, количество симптомов, потребность в бронходилятаторах.
Оценивались объём базисной терапии и его изменение за период наблюдения, симптоматической терапии для купирования обострений, количество госпитализаций, связанных с обострением заболевания. Анализировалась сопутствующая аллергическая патология, интенсивность выраженности симптомов круглогодичного аллергического ринита, атопического дерматита, сезонного аллергического ринита и сезонного аллергического конъюнктивита в баллах. Полученные результаты анализировали с помощью программы MS Excel 2000. Оценку показателей проводили с применени­ем парного критерия Стьюдента, методом прямых (при сравнении результа­тов до и после лечения) и непрямых разностей (при сравнении групп). Нор­мальность распределения в группах анализировалась методом Пирсона. По показателям спирометрии проведено построение линий тренда, которые позволяют графически отображать тенденции данных и прогнозировать их изменения на основе регрессионного анализа. Данные представлены в форме среднее ± стандартная ошибка.

Результаты и их обсуждение.

Проведено сравнительное изучение эффективности базисной терапии кромонами (1 группа, n=18), сочетания кромоны+АСИТ (2 группа, n=15), ИГКС (3 группа, n=18), ИГКС+АСИТ (4 группа, n=15) у 76 детей с лёгким течением БА. При сравнении 4 режимов терапии лёгкого течения БА наилучшие показатели эффективности терапии были выявлены в группе, получавшей ИГКС+АСИТ (4 группа). В этой группе отмечались стабильные темпы уменьшения симптоматики заболевания по сравнению с исходными значениями (с 3±0,25 до 0,32±0,12, р<0,001), резко снижалась потребность в вентолине (с 2,31±0,38 до 0,34±0,12, р<0,001), показатели объёма форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) с 76,56±1,62 до 99,7±0,67, р<0,01. Пиковая скорость выдоха (ПСВ) нарастала значительно быстрее, чем при других режимах (табл. 1). Показатели ОФВ1 стремились к 95% уже после 3 мес. терапии.
Показатели во 2-ой (кромоны+АСИТ ИГКС) и 3-ей группах (ИГКС) были схожи. Симптоматика заболевания, потребность в бронхолитических препаратах уменьшалась (с 2,53±0,29 до 0,85±0,08 во 2 группе, р<0,01; с 2,72±0,29 до 0,5±0,12 в 3 группе, р<0,01). Статистически значимые различия в показателях симптоматики заболевания отмечались только на 2 году исследования (0,85±0,08 во 2 группе, 0,5±0,12 в 3 группе, р<0,05).
Показатели ОФВ1, ПСВ нарастали плавными темпами. В 3 группе показатели ОФВ1 увеличивались с исходных 77,11±1,28 до 97,42±0,31 к окончанию исследования (р<0,001), во второй группе с 77,13±1,68 до 96,06±0,45 (р<0,001), достигая 95% после 6 месяца в 3 группе и к 12 месяцу терапии во 2 группе. Достоверные различия в показателях ОФВ1 во 2 и 3 группах отмечались с 18 месяца наблюдения (97,05 ±0,44 в 3 группе, 95,56±0,49 во 2 группе на 18 мес., р<0,05; 97,42±0,31 в 3 группе, 96,06±0,45 во 2 группе на 24 мес., р<0,05). У 2 больных 2 группы на фоне терапии отмечались обострения, им была проведена коррекция базисной терапии (назначены ИГКС и при стабилизации продолжено проведение АСИТ.
В 1-ой группе, получавшей терапию кромонами, отмечались обострения заболевания. Симптоматика заболевания, потребность в вентолине в целом по группе не уменьшались (количество симптомов исходно 2,61±0,28, на 6 месяце 2,55±0,33, на 18 месяце 2,16±0,17, р>0,05; потребность в вентолине 2,72±0,35 исходно, 2,55±0,31 на 6 месяце, 2,33±0,3 на 12 месяце лечения, р>0,05). Нестабильность показателей функции лёгких, отсутствие положительной динамики, учащение обострений у 50% больных заставили назначить им в качестве базисной противовоспалительной терапии ИГКС. У 2-х больных на фоне терапии кромонами отмечались тяжёлые обострения, потребовавшие госпитализации. В дальнейшем эти больные рассматривались как больные со среднетяжёлым течением БА и получали в качестве базисной противовоспалительной терапии комбинированные препараты в течение 3-6 мес. При стабилизации они были переведены на терапию ИГКС. Уменьшение потребности в бронхолитиках, улучшение симптоматики заболевания у больных с нестабильным течением заболевания отмечалось только после назначения ИГКС (симптоматика заболевания достоверно улучшалась только после 18 месяцев). При анализе причин ухудшений БА лёгкого течения у больных 1 (кромоны) и 2 (кромоны+АСИТ) выяснилось, что все они имели наследственную предрасположенность, длительный стаж заболевания.
При сравнении 1 (кромоны) и 3 (ИГКС) групп достоверные различия в уменьшении числа симптомов, потребности в вентолине, увеличении ОФВ1, ПСВ были отмечены с 6 мес. лечения. При сравнении 2 (кромоны +АСИТ) и 4 групп (ИГКС+АСИТ) достоверные различия в группах отмечались со 2 года терапии (табл.1, 2). 


Наибольшее число больных (27%), получавших к окончанию исследования ИГКС (в т.ч. комбинированные препараты), было в 1 группе (стартовая терапия кромонами). В этой группе у части детей была пересмотрена тяжесть заболевания: у 27% детей с исходно лёгкой бронхиальной астмой в последующем был поставлен диагноз БА среднетяжёлого течения. На 2-ом году наблюдения кромоны получала большая часть детей 2-ой (кромоны+АСИТ) группы, 7% детей получали только поддерживающие дозы аллергена. 88% детей 3 группы (ИГКС) получали кромоны, 12% детей на втором году терапии получали низкие дозы ИГКС, к окончанию 2-ого года они были переведены на кромоны.
Значительная часть больных 4 группы (ИГКС+АСИТ) к моменту окончания исследования (после 24 мес.) при отсутствии симптомов заболевания под контролем показателей пикфлоуметрии получала только поддерживающие дозы аллергена.
В сравнении изучена эффективность базисной терапии ИГКС (5 гр., n=40), ИГКС+АСИТ (6 гр., n=46) у 133 детей со среднетяжёлым течением БА (табл. 2).

Рассматривалась группа детей от 5 до 15 лет, получающих средние терапевтические дозы ИГКС и группа, получавшая АСИТ на фоне базисной терапии ИГКС. Отдельную группу составили дети до 5 лет, получающие ИГКС (7 группа, n=47). При сравнении 2 режимов терапии среднетяжёлой астмы лучшие показатели эффективности терапии были выявлены в 6 группе детей. У них отмечалось более быстрое уменьшения симптоматики заболевания в неделю в баллах, различия были достоверны, начиная с 6 мес. терапии (3,4±0,17 в 5 гр., 2,7±0,26 в 6 гр. на 6 месяце, р<0,05; 1,98±0,18 в 5 гр., 1±0,16 в 6 группе на 24 месяце, р<0,01). Потребность в вентолине снижалась во всех группах, лучшими темпами в группе ИГКС+АСИТ.
Показатели ОФВ1, ПСВ нарастали хорошими темпами, увеличивались с исходных 69,97±2,01 до 95,47±1,17 в 5 группе, р<0,01, с 70,37±2,14 до 98,7±1,15 в 6 группе, р<0,001). Различия в двух группах отмечались с 6 мес. лечения (87,71±1,54 в 5 группе, 91,74±1,39 в 6 группе на 6 месяце, р<0,05; 95,27±1,14 в 5 группе, 98,7±1,15 в 6 группе на 24 мес. наблюдения, р<0,05). Показатели ОФВ 1 стремились к 95 % к 12 месяцу терапии в 6 группе, в пятой группе на втором году терапии. Показатели 7 группы (детей до 5 лет) были лучше, чем в 5 группе, симптоматика заболевания достоверно различалась с 12 мес. лечения (3,02±0,23 в 5 группе, 2,11±0,22 в 7 группе на 12 мес., р<0,05; 1,98±0,18 в 5 группе, 1,23±0,24 в 6 группе на 24 месяце, р<0,05). Потребность в вентолине достоверно различалась в 5 и 6 группе, начиная с 18 месяца (2,28±0,21 в 5 группе, 1,66±0,27 в 7 группе на 18 мес., р<0,05; 1,72±0,17 в 5 группе, 1,17±0,07 в 7 группе на 24 месяце, р<0,05). У небольшой части детей 5 группы (3 ребёнка) отмечалась нестабильность течения заболевания. Эти больные имели 100% наследственную предрасположенность, длительный стаж, у них отсутствовал план действия при обострении, страдала техника ингаляции. Объём терапии к окончанию наблюдения был снижен во всех трёх группах. Меньший объем терапии достигнут в 6 группе, получавшей АСИТ причинно- значимым аллергеном.
За весь период наблюдения у 5 детей при стартовой терапии ИГКС отмечались побочные явления: у 4 детей - явления кандидоза ротовой полости, связаны с применением препарата без спейсера, у 1 ребёнка со среднетяжёлым течением задержка веса. У 1 ребёнка при терапии кромонами после ингаляции недокромила натрия – сухость во рту, у 1 ребёнка при применении недокромила натрия - тошнота, при замене препарата на кромогексал (интал) побочных явлений не отмечалось. При проведении АСИТ у 15 больных (26%) отмечались местные реакции в виде зуда, локального отёка, гиперемии в области инъекции, устранялись назначением антигистаминных препаратов и более редким введением аллергена.
При анализе динамики сопутствующей патологии (круглогодичного аллергического ринита, атопического дерматита, сезонного аллергического ринита, сезонного аллергического конъюнктивита) было отмечено, что в группах, где дети получали только базисную терапию, выраженность сопутствующей патологии со временем нарастала.

Динамика проявлений сопутствующей аллергологической патологии в процессе лечения у пациентов с бронхиальной астмой среднетяжёлого течения в зависимости от различных режимов терапии представлена в таблице № 4.

Таким образом, в группах, где на фоне базисной терапии проведена АСИТ причинно-значимым аллергеном, отмечалось уменьшение проявлений сопутствующей патологии. Отмечается чёткая зависимость между проведением АСИТ во 2, 4, 6 группе с уменьшением выраженности сопутствующей патологии. Подобной тенденции не наблюдается при монотерапии кромонами или при терапии ИГКС без АСИТ.

Выводы

Неэффективность лечения при лёгком течении при стартовой терапии кромонами возможна в 40% случаев (в основном при монотерапии кромонами) и ассоциирована с наследственной отягощенностью, длительностью течения заболевания.
Недостаточная эффективность терапии ИГКС возникает у 10% детей со среднетяжелым течением и обусловлена в основном самостоятельной отменой лечения, недостаточным комплайенсом, нарушением техники ингаляции, невыполнением родителями назначений врача.
Раннее назначение и длительное (не менее 3 месяцев) лечение ИГКС, особенно у детей раннего возраста, ассоциируется с лучшим контролем заболевания, снижением потребности в симптоматической терапии.
Проведение АСИТ на фоне базисной терапии у детей с лёгким и среднетяжёлым течением заболевания вызывает уменьшение выраженности сопутствующей патологии.

Для корреспонденции

Делягин Василий Михайлович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом клинической физиологии, заведующий отделением функциональной диагностики ФГБУ ФНКЦ ДГОИ. 117997 Москва, ул. Саморы Машела, дом 1. Тел.: (495) 287-65-70 (доб. 48-09). E-mail: delyagin-doktor@yandex.ru

Блохин Борис Моисеевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой поликлинической и неотложной педиатрии Российского научно-исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова. 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. Тел.: (499) 131-74-64.  E-mail: rsmu@rsmu.ru 

Каграманова Каринэ Георгиевна - доцент кафедры поликлинической и неотложной педиатрии Российского научно-исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова. 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. Тел.: (499) 131-74-64.  E-mail: rsmu@rsmu.ru