Информация предназначена только для профессионалов в области здравоохранения.
Вы можете зайти как пользователь социальных сетей
Кафедра психиатрии и наркологии СПбГМА им. И.И.Мечникова
Ко второй группе АА можно отнести также арипипразол, который должен вскоре появиться на отечественном фармацевтическом рынке с торговым названием абилифай. Арипипразол ("дофаминовый стабилизатор") - парциальный агонист D2-/5HT1A-рецепторов и антагонист 5HT2A-рецепторов. Удобство данной классификации состоит в дифференциации особенностей терапевтического действия, профилей переносимости и безопасности препаратов, принадлежащих к выделенным группам и подгруппам АА. Как будет показано далее, внутри объединяемых общими свойствами групп и подгрупп каждый препарат остается уникальным. Исключение на сегодняшний день составляет подгруппа замещенных бензамидов, поскольку материалов сравнительных исследований сульпирида и амисульприда в литературе обнаружить не удалось, а реальные различия между ними (кроме 8-кратной разницы в стоимости курсового лечения средними терапевтическими дозами) представляются минимальными. АА по сравнению с классическими нейролептиками (КН) имеют ряд преимуществ, однако оба класса препаратов не лишены недостатков (табл. 1). Проблемы переносимости, связанные с применением некоторых АА, не являются принципиально новыми. Будучи характерными прежде всего для КН, при лечении АА на фоне редукции негативной симптоматики они выходят на первый план. Этого нельзя сказать о проблемах безопасности: дислипидемия, связанная с использованием мультирецепторных АА, способна повлечь более серьезные вторичные осложнения, нежели поздняя дискинезия, и даже сократить продолжительность жизни больного. Параметры прогноза и оценки результата антипсихотической терапии гораздо объемнее критериев антипсихотической эффективности. При терапии расстройств шизофренического спектра нужно учитывать не только способность препарата купировать проявления психоза (обострения), но и его противорецидивный потенциал. Переносимость антипсихотиков не идентична безопасности их использования. Так, экстрапирамидная симптоматика (ЭПС), гиперпролактинемия, увеличение массы тела, седация, сексуальная дисфункция обычно являются преходящими, в то время как поздняя дискинезия, диабет, ишемическая болезнь сердца (ИБС), аритмия, злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) могут быть малообратимыми или жизнеопасными. К параметрам результативности лечения, несомненно, следует отнести соблюдение больными режима терапии (комплаентность, приверженность лечению), их субъективное благополучие, ролевое функционирование, а также обусловленное самим лечением бремя для семей и для общества. Поэтому необходима оценка влияния препаратов на когнитивную сферу, самочувствие, самостоятельность, взаимоотношения и стигматизацию, на финансовые расходы и другие важные аспекты качества жизни [1]. Многолетним опытом использования и многочисленными исследованиями доказано, что клозапин по эффективности превосходит иные антипсихотики. Хорошо известны его высокие способности преодолевать фармакорезистентность, снижать риск суицидального и агрессивного поведения. Даже в высоких дозах клозапин не вызывает ЭПС и гиперпролактинемии. В то же время клозапин - наихудший по переносимости и по безопасности среди всех АА. Очень часто он вызывает избыточную седацию, слюнотечение, гипотензию, увеличение массы тела, иногда - судорожные припадки, делирий, удлинение QT, кардиомиопатию, дислипидемию, диабет, ИБС, лейкопению и крайне редко - агранулоцитоз. После длительного лечения в дозах свыше 300 мг/сут развивается синдром отмены (обострение психоза, холинергические симптомы "отдачи"). Весьма негативным оказывается ответ на последующее применение других нейролептиков, отчего многие больные становятся практически пожизненно "привязанными" к клозапину. Сказанное отнюдь не означает, что клозапин (или иной антипсихотик) следует причислить к препаратам второй (третьей, четвертой...) линии. К примеру, клозапин является препаратом выбора при "психозах тревоги" [2]; сульпирид - при "психозах истощения" [3]. Кроме характерных психопатологических особенностей первые сопровождаются преобладанием симпатикотонии, вторые - проявлениями ваготонии. Например, астенический фон, анергическая депрессия, адинамия, картины растерянности и астенической спутанности, бледность лица, "мраморные" ладони, тенденция к брадикардии, аритмии и гипотонии - почти безошибочный предиктор высокой эффективности замещенных бензамидов. Назначение в подобных случаях клозапина обычно приводит к ухудшению состояния с одновременным увеличением риска побочных эффектов. И наоборот, применение бензамидов при "психозах тревоги" неизбежно влечет утяжеление симптоматики, усиление ажитации и бессонницы. Школой проф. Ю.Л.Нуллера было показано, что избирательная эффективность препаратов определяется не только структурой психопатологического синдрома, но и внесиндромными характеристиками состояния пациента. Разумеется, ни PANSS, ни другие используемые в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) стандартизованные шкалы не позволяют учитывать подобные нюансы. РКИ способны ответить, обладает ли данный препарат терапевтической эффективностью и достаточно ли он безопасен в использовании. Этим целям подчиняется весь дизайн РКИ (искусственные критерии включения пациентов в исследование, ограничения в использовании сопутствующей терапии и т.п.). Поэтому безоговорочная экстраполяция результатов РКИ на реальную клиническую практику ошибочна. Нельзя забывать и о факторе лукавства. На 18-м Европейском нейропсихофармакологическом конгрессе (Амстердам, 2005) мюнхенский психиатр S.Leught, ссылаясь на "слепой" анализ результатов 34 сравнений АА нового поколения, сообщил, что более чем в 90% публикаций исходы лечения освещаются исключительно в пользу спонсора с умолчанием невыгодных данных. Несколько более информативны результаты метаанализов баз данных большого количества РКИ, а также натуралистических (постмаркетинговых) сравнительных исследований, включающих значительное число наблюдений в течение длительного времени (табл. 2). При интерпретации этих и подобных им данных может сложиться ложное впечатление, что одни препараты являются мощными лидерами, другие - слабыми аутсайдерами. На самом же деле здесь сказываются законы статистики, определяющие лишь то, что одни препараты обладают более широким спектром действия, а другие могут иметь непревзойденную избирательную эффективность в отношении иных, статистически реже встречаемых, но зачастую самых труднокурабельных состояний. Зарубежные специалисты (пожалуй, за исключением французских) придерживаются мнения, будто все антипсихотические препараты в целом эквивалентно воздействуют на шизофреническую симптоматику и различаются только по мощности. В итоге все богатство психопатологических и иных клинических проявлений обычно упрощается до оценок в баллах по психометрическим шкалам, не дающим возможности составить представление о состоянии больного. Подобный редукционизм не отвечает потребностям клинической практики, однако в рекламных акциях некоторых фармацевтических компаний он, к сожалению, нередко становится "решающим правилом" и вводит в заблуждение практических врачей. В большинстве отечественных натуралистических исследований используется традиционное, более перспективное направление дифференциации клинических эффектов препаратов. Однако небольшие размеры выборки (по 20-40 пациентов в сравниваемых группах) и непродолжительность наблюдений (по 6-8 нед) приводят к появлению разноречивых результатов, которые подчас очевидны даже в разных публикациях одних и тех же авторов. Невообразимую неразбериху усугубляет все нарастающее засилье заказных статей рекламного характера, буквально заполонивших страницы российских психиатрических журналов и сборников. Большой интерес вызывают недавно опубликованные данные независимого двойного слепого клинического исследования эффективности антипсихотиков (CATIE - Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness), инициированного NIMH (Национальным институтом психического здоровья США) [9]. Исследование продолжительностью 18 мес проводилось в 57 медицинских центрах. В него были включены 1493 пациента 18-65 лет с повторными обострениями шизофрении, которые были рандомизированы на один из антипсихотических препаратов, применявшихся в ходе исследования в гибких дозах: оланзапин (7,5-30 мг/сут), кветиапин (200-800 мг/сут), рисперидон (1,5-6 мг/сут), зипрасидон (40-160 мг/сут) или перфеназин - этаперазин, среднепотентный КН из группы пиперазиновых фенотиазинов (8-32 мг/сут). Разрешалось включение пациентов с сопутствующими соматическими заболеваниями, со злоупотреблением психоактивными веществами (ПАВ), а также использование сопутствующей терапии. В табл. 3 приведены обнаруженные при подведении итогов статистически значимые различия между исследуемыми группами. Сопоставление данных литературы с собственным клиническим опытом позволяет сделать следующие выводы. Среди АА нового поколения в реальной клинической практике только оланзапин и рисперидон превосходят КН по противорецидивной эффективности. Эти препараты облегчают некоторые симптомы, вовсе не поддающиеся коррекции с помощью КН, и нередко способствуют переходу симптоматики на более легкий (по Э. Крепелину) синдромальный регистр (аффективный, неврозо-/психопатоподобный). Широкий спектр психотропного действия, хорошая переносимость способствуют комплаенсу и благоприятно влияют на общие результаты лечения большинства пациентов. С внедрением АА не изменилась дилемма: чем более мощным терапевтическим действием обладает препарат, тем выше риск развития побочных явлений и осложнений (триседил, мажептил, галоперидол, клозапин). Оланзапин близок к клозапину и по эффективности, и по риску развития метаболических осложнений, но переносится он намного лучше и в сравнении с прочими АА нового поколения обеспечивает наивысшую результативность противорецидивного лечения. Проблемы переносимости и безопасности характерны в целом для группы АА - мультирецепторных блокаторов, что подтверждается результатами многих исследований. Именно мультирецепторные блокаторы вызывают более частую и более выраженную прибавку массы тела (в результате блокады H1-рецепторов), которая может способствовать формированию фармакорезистентности, а при андроидном варианте ожирения - развитию диабета [10]. Помимо более частого развития холинолитических побочных эффектов (задержка мочи, сухость во рту, запоры и т.п.), с блокадой M1-рецепторов некоторые исследователи связывают развитие дислипидемии и как следствие диабета и атеросклероза (табл. 4). Риск развития метаболических осложнений при использовании клозапина, оланзапина или кветиапина можно свести к минимуму, если перед их назначением и в процессе терапии соблюдать определенные предосторожности. Во-первых, следует учитывать факторы риска, к которым относятся возраст старше 45 лет, ожирение, дислипидемия, артериальная гипертензия, малоподвижный образ жизни, поликистоз яичников, принадлежность пациента к азиатской или африканской расе, метаболические или сердечно-сосудистые заболевания в семейном анамнезе [12]. В течение всего периода лечения необходимо проводить постоянный мониторинг симптомов гипергликемии (полидипсия, полиурия, полифагия, слабость) и регулярные анализы уровня глюкозы натощак, а также рекомендовать пациентам физические упражнения и соблюдение диеты. Что касается гематологической токсичности АА - мультирецепторных блокаторов (ею мотивируют, например, ограничение использования клозапина случаями фармакорезистентности), то она представляется сильно преувеличенной. За 40 лет клинического применения клозапина в мире было зарегистрировано всего 115 случаев агранулоцитоза [13], среди 17 млн лечившихся оланзапином - 13 случаев [14]. Иными словами, агранулоцитоз развивается еще реже, чем ЗНС, и в большинстве зарегистрированных случаев - у пожилых женщин с сопутствующими системными заболеваниями. Гораздо важнее было бы исследовать случаи легкой лейкопении (до 3,5 тыс. на 1 мм3), возможность влияния АА на функции клеточного иммунитета, инфекционную заболеваемость и снижение продолжительности жизни психически больных. Рисперидон незначительно уступает оланзапину по среднестатистическим показателям результативности противорецидивного лечения, но не вызывает столь частой и значительной прибавки массы тела, а также метаболических нарушений. Подобно замещенным бензамидам, он может способствовать развитию гиперпролактинемии, являющейся единственной статистически значимой проблемой его переносимости. Обычные проявления гиперпролактинемии: у женщин - аменорея (реже галакторея), а у мужчин - сексуальная дисфункция (реже гинекомастия) - бесследно исчезают при снижении дозы препарата или после переключения пациентов на другой АА. Свойственный подгруппе АА - селективных серотонин-дофаминовых антагонистов сравнительно невысокий седативный потенциал при проведении длительной поддерживающей терапии оказывается скорее плюсом, чем минусом. На сегодняшний день рисперидон - единственный АА, имеющийся на лекарственном рынке в форме пролонга (рисполепт конста), но вскоре может появиться оланзапин-депо. Кветиапин и зипрасидон по среднестатистическим показателям результативности лечения от КН существенно не отличаются. Однако благодаря благоприятному профилю переносимости и высокой избирательной эффективности в некоторых затруднительных с точки зрения терапии случаях эти препараты являются препаратами выбора. Подобно иным мультирецепторным блокаторам, кветиапин может вызывать холинолитические побочные эффекты, ортостатическую гипотензию и дислипидемию. К отрицательным моментам следует отнести медленное развитие терапевтического эффекта и необходимость применения высоких доз у пациентов с хроническим течением болезни. Кветиапин обладает отчетливыми антидефицитарными, седативными и антидепрессивными свойствами. Он является препаратом выбора для больных с высоким риском развития неврологических побочных эффектов, при психозах пожилого и старческого возраста, в особенности при психозах на фоне атрофических процессов с дефицитом дофаминовой нейропередачи (например, при болезни Паркинсона) [15].
Таблица 1. Сравнительная характеристика АА и КН
Основные различия
Таблица 2. Метаанализы и натуралистические исследования: поиск среднестатистических различий
Таблица 3. Эффективность и безопасность антипсихотиков (по результатам исследования CATIE)
Таблица 4. Риск развития диабета при лечении антипсихотиками [11]
Таблица 5. Нецелесообразные комбинации АА
Выбор препарата и метода лечения.
В сравнении с оланзапином и рисперидоном у зипрасидона слабее выражены антидефицитарные, седативные и анксиолитические свойства, медленнее развивается терапевтический эффект. Однако зипрасидон - наиболее безопасный препарат среди всех АА. Приписываемая зипрасидону повышенная по сравнению с другими АА кардиотоксичность в виде удлинения интервала QT и возникновения аритмий вплоть до трепетания желудочков - явное преувеличение (см. табл. 2). Зипрасидон - препарат выбора при плохой переносимости других антипсихотических средств, прибавке массы тела и высоком риске метаболических нарушений. Итак, если на фоне антипсихотической терапии возникают какие-либо проблемы переносимости или безопасности и принимается решение о смене препарата, может быть рекомендован алгоритм:
Следует отметить неплохую результативность лечения перфеназином, по целому ряду показателей вполне сопоставимую с некоторыми АА. Результаты метаанализа 31 РКИ (2320 пациентов), проведенного S.Leught и соавт. [16], показали, что частота развития ЭПС на фоне лечения АА и КН не различается, если препараты используются в дозах до 600 мг/сут в хлорпромазиновом эквиваленте (!). КН были и остаются наиболее действенным средством купирования острых эндогенных психозов - тяжелых аффективно-бредовых приступов с тенденцией к переходу в онейроидные и аментиформные состояния. В случаях шизофренических расстройств с поздним началом, наблюдаемых чаще у женщин, и слабой выраженностью первичной негативной симптоматики среднепотентные КН (трифлуоперазин, зуклопентиксол, флуанксол, перфеназин и др.) в оптимальных дозах остаются конкурентоспособными с АА для решения задач длительной противорецидивной терапии [17]. Однако всегда нужно помнить о том, что тактика использования высоких и сверхвысоких доз препаратов, полипрагмазии, антихолинергических корректоров в профилактических целях способна существенно ухудшить результаты лечения. Общие принципы антипсихотической терапии хорошо известны: обязательный учет особенностей клинической картины при выборе препарата, приоритет монотерапии, подбор оптимальной дозы и адекватный темп ее наращивания, непрерывный анализ комплаентности и мониторинг безопасности [18]. Оценивать эффективность препарата и ставить вопрос о смене препарата следует не ранее чем через 3-4 нед (разумеется, при отсутствии серьезных нежелательных явлений). При фармакорезистентных состояниях этот период увеличивается вдвое [19]. Продолжительность терапии на фоне достигнутой полноценной ремиссии (при полном отсутствии остаточных симптомов) должна составлять не менее 1 года после первого приступа и не менее 5 лет после повторного. В особых случаях может быть допустима комбинация двух антипсихотиков, преследующая цель "коррекции недостатков" основного препарата. К примеру, для потенцирования антипсихотического эффекта кветиапина иногда оказывается удачной его комбинация с малыми дозами галоперидола (до 5 мг/сут). Сравнительно невысокие седативные и анксиолитические свойства селективных серотонин-дофаминовых антагонистов и замещенных бензамидов чаще всего удается компенсировать при помощи бензодиазепинов, но также возможны комбинации этих препаратов с клозапином (до 100 мг/сут) или оланзапином (до 5 мг/сут). В любом случае суммарная доза антипсихотиков не должна превышать 800-1000 мг/сут в хлорпромазиновом эквиваленте. В некоторых случаях сочетания АА бывают нецелесообразны (табл. 5). Комбинации АА с другими классами препаратов оправданы в двух случаях: при наличии факультативной или коморбидной симптоматики и для преодоления фармакорезистентности. При наличии в структуре наблюдаемого сложного психопатологического синдрома факультативных симптомов меланхолической депрессии целесообразны комбинации с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), например с пароксетином, сертралином. При легких тревожно-депрессивных состояниях бывают достаточными комбинации АА с бензодиазепинами или переключение на кветиапин. Более тяжелые случаи требуют сочетаний АА с миртазапином или флувоксамином. В случаях анергических депрессий используются замещенные бензамиды ("тимонейролептики") либо комбинации АА с обратимыми ингибиторами моноаминоксидазы (пиразидол, моклобемид). Перспективными в лечении сопутствующей депрессивной симптоматики могут оказаться комбинации АА с новым классом антидепрессантов - селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (дулоксетин, венлафаксин). Это направление требует изучения и накопления практического опыта. При шизофрении с навязчивостями применяются АА с доказанной антиобсессивной эффективностью - рисперидон или клозапин, возможны их сочетания с СИОЗС. Персистирующие симптомы агрессивности, враждебности, колебания настроения являются показанием для комбинаций АА с литием или вальпроатами. При наличии коморбидной зависимости от психоактивного вещества, с учетом низкой комплаентности пациентов, целесообразно использовать антипсихотики пролонгированного действия. В целом же необходимо признать, что проблемы комбинированной терапии хронических психозов по-прежнему относятся к числу наименее разработанных. В схематическом виде все изложенное выше представлено на схеме (см. рисунок). Все препараты имеют лечебные свойства, однако выбирать следует по предназначению. Реклама препарата в качестве всемогущей и безобидной панацеи причиняет вред, причем не только больным, но в итоге и фирме-производителю. Широкое внедрение препарата в практику происходит лишь после того, как среди себе подобных он обретает свою законную "нишу". Статья подготовлена без финансовой поддержки фармацевтических компаний и не ориентируется на лоббирование чьих-либо интересов, кроме интересов наших пациентов. Статья не претендует на роль истины в последней инстанции, однако приглашает к конструктивной дискуссии специалистов с целью достижения консенсуса.
Список исп. литературыСкрыть список 1. Naber D, Vita A. Europ Neuropsychopharmacol 2004; 14 (Suppl. 4): 435-44. 2. Нуллер Ю.Л., Точилов В.А. В кн.: Актуальные вопросы психиатрии: Материалы 1-й научной отчетной сессии ВНЦПЗ АМН СССР, посвященной 75-летию Томской областной психиатрической больницы. Вып. 1. Томск: Изд-во Томского университета, 1983. 3. Точилов В.А., Веденеев А.Ф., Кузнецов В.В. В кн.: Проблемы синдромообразования в психиатрической клинике. Л., 1988. 4. Davis JM, Chen N, Glick ID. Arch Gen Psychiatry 2003; 60 (6): 553-64. 5. Hodgson R, Belgamwar R, Al-Tawarah Y, Mackenzie G. Hum Psychopharmacol 2005; 20: 141-7. 6. Tiihonen J, Whalbeck K, Lonnquisvt J et al. Int J Neuropsychopharmacol 2004; 7 (Suppl. 1): 254. 7. Haro JM, Novick D, Belger M, Ratcliffe M. Europ Neuropsychopharmacol 2005; 15 (Suppl. 3): S496. 8. Naber D, Lambert M, Roesch F et al. Europ Neuropsychopharmacol 2004; 14 (Suppl. 3): 256. 9. Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP et al. New Engl J Med 2005; 353 (12): 1209-23. 10. Allison DB, Mentore JL, Heo M et al. Am J Psychiatry 1999; 156 (11): 1686-96. 11. Leslie DL, Rosenheck RA. Am J Psychiatry 2004; 161 (9): 1709-11. 12. Casey DE, Haupt DW, Newcomer JW et al. J Clin Psychiatry 2004; 5 (Suppl. 7): 4-18. 13. Яничак Ф.Дж., Дэвис Дж.М., Прескорн Ш.Х., Айд Ф.Дж. мл. Принципы и практика психофармакотерапии. Пер. с англ. С.А.Малярова. К.: Ника-Центр, 1999. 14. Stergiou V, Bozikas VP, Garyfallos G et al. Europ Neuropsychopharmacol 2005; 15 (Suppl. 3): 460. 15. Masand P. Europ Neuropsychopharmacol 2004; 14 (Suppl. 4): 461-9. 16. Leught S, Barnes TR, Kissling W et al. Am J Psychiatry 2003; 16 (7): 1209-22. 17. Вильянов В.Б. Клинико-терапевтический патоморфоз параноидной шизофрении. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Саратов, 2005. 18. Нуллер Ю.Л. Психиат. и психофармакол. 2002; 4 (1). 19. Морозова М.А. Психиат. и психофармакол. 2002; 4 (3).