Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2019

Аннотация
Когнитивные нарушения – характерные проявления шизофрении. Цель нашего исследования – оценить особенности нейрокогнитивного функционирования на раннем (продромальном) этапе шизофрении и их предикторную значимость для последующего развития психоза. В исследование были включены 110 человек с синдромом риска первого психоза и 100 психически здоровых лиц. Оценка нейрокогнитивных функций проводилась с помощью Кембриджской нейропсихологической батареи. Показано, что нейрокогнитивное функционирование хуже в группе клинически высокого риска развития психоза по показателям исполнительских функций, оперативной памяти, планирования, зрительной памяти, внимания, скорости реакции, качества сбора и оценки информации, предшествующей принятию решения и контроля реакции. Предикторной значимостью для последующего развития психоза обладали тесты, оценивающие зрительную память, исполнительское функционирование, качество обработки информации и контроль реакции.
Ключевые слова: шизофрения, продром, риск развития психоза, нейрокогниции, предикторы.
Для цитирования: Скугаревская М.М. Особенности нейрокогниций при синдроме риска первого психоза. Психиатрия и психофармакотерапия. 2019; 21 (4): 13–19.

Features of neurocognition in the syndrome of the first psychosis

M.M. Skugarevskaya
Republican Scientific and Practical Center for Mental Health, Minsk, Belarus
marims303@gmail.com

Abstract
Deterioration of cognitive functioning is one of the characteristic schizophrenia symptoms. The purpose of our research was to investigate neurocognitive functioning at an early (prodromal) stage of schizophrenia and to estimate their predictive value for the subsequent development of psychosis. The research included 110 people at clinically high risk for psychosis (CHR) and 100 healthy subjects. The assessment of neurocognitive functions was carried out with the Cаmbridge neuropsychological test automated battery. It is shown that neurocognitive functioning was worse in the CHR group on the parameters of executive functions, working memory, planning, visual memory, attention, speed of reaction, decision-making and control of the reaction. Tests estimating visual memory, executive functioning, quality of information processing and control of reaction bear the predictive value for the subsequent development of psychosis.
Key words: schizophrenia, prodrome, neurocognition, high risk of psychosis, predictors.
For citation: Skugarevskaya M.M. Features of neurocognition in the syndrome of the first psychosis. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2019; 21 (4): 13–19.

Шизофрения представляет собой тяжелое психическое расстройство с недостаточно изученным этиопатогенезом. Определение биологических маркеров данного заболевания является важнейшим этапом в разработке новых подходов к его терапии [1]. Предложены потенциальные биомаркеры, связанные с воспалительными, иммунными, метаболическими, нейротрансмиттерными и нейропсихологическими процессами [2]. 
К нейробиологическим изменениям, отражающим патогенетические механизмы шизофрении, относят структурные изменения головного мозга по данным методов нейровизуализации (снижение объема серого мозгового вещества, увеличение объема желудочков мозга, повреждения белого вещества, изменения мозговой симметрии, увеличение базальных ганглиев и др.), изменения нейрофизиологических показателей (нарушения вызванных потенциалов, плавности следящих движений глаз и пр.), нейрохимические нарушения (увеличение плотности D2-дофаминовых рецепторов, нарушение экспрессии NMDA-рецепторов в гипоталамусе и др.), нарушения в гистологической структуре головного мозга [3]. Нейрокогнитивные нарушения или нарушения познавательных функций, связанных с определенной областью мозга, выявляются при всех расстройствах шизофренического спектра [4, 5] и относятся к перспективным областям поиска биомаркеров [6, 7]. К когнитивным изменениям, характерным для шизофрении, относятся изменения в семи доменах: внимания, скорости обработки информации (процессинга), оперативной памяти, вербального научения, зрительного научения, мышления/решения проблем и социальных когниций [8]. Социальные когниции в этом ряду стоят особняком от «базовых» когниций и подразумевают психические операции, лежащие в основе социальных взаимодействий, т.е. обеспечивающие способность формировать представление об отношениях с другими людьми, использовать эти представления гибко для управления социальным поведением [9].
Развитие шизофрении может рассматриваться с позиций стадийной модели, которая по аналогии со стадийными моделями заболеваний в других областях медицины, например в онкологии, подразумевает, что подбор терапии происходит в зависимости от стадии заболевания. Согласно стадийной модели шизофрении (D. McGorry и соавт., 2006) выделяются ранние стадии болезни:
• I – пресимптоматический риск (присутствуют генетическая отягощенность, неблагоприятные средовые воздействия, некоторый когнитивный дефицит);
• II – препсихотический продром (субклиническая симптоматика, когнитивные, поведенческие и социальные нарушения).
В дальнейшем развиваются стадии III – острого психоза и IV – хронического заболевания [10].
На данном этапе развития психиатрии стадия II является более перспективной для ранней диагностики шизофрении. Именно на этой стадии («продрома») сфокусировано множество современных исследований, которые дают результаты, пригодные для практического применения в повседневной практике психиатра. В продромальной фазе (фазе риска развития психоза) присутствуют неспецифические (беспокойство, снижение настроения, тревога, трудности общения, снижение эффективности профессиональной или учебной деятельности, социальное избегание и др.), негативные и ослабленные позитивные симптомы (например, идеи отношения, параноидные идеи, необычные вычурные идеи, необъяснимые видения и звуки, хотя сохраняется критичность к ним). С уверенностью сказать, что это продром шизофрении, можно только ретроспективно после появления полной симптоматики заболевания. В проспективных исследованиях, когда неясно, действительно ли в последующем у человека разовьется психоз, используются термины «синдром риска первого психоза», «состояние риска развития психоза», что в англоязычной литературе звучит как at-risk mental state (ARMS), ultra-high risk (mental) state, clinical high risk state и пр. [11]. Подобные состояния нетождественны «вялотекущей» или «малопрогредиентной» шизофрении в трактовке советской психиатрической школы [12], так как подразумевается возможность их прогрессирования в развернутый психоз.
Нейрокогнитивные изменения часто присутствуют еще на преморбидном этапе развития шизофрении, до появления поведенческих нарушений или подпороговых позитивных или негативных симптомов, соответствующих продрому болезни [13]. Проведенные ранее исследования по нейрокогнитивному функционированию при клинически высоком риске развития психоза показали присутствие на продромальном этапе когнитивных нарушений, характерных для больных шизофренией, но меньшей степени выраженности [14, 15]. Спектр выявляемых нарушений различался в исследованиях, чаще фиксировались нарушения в тестах на зрительно-пространственное восприятие и вербальную память [16–18]. У пациентов группы риска развития шизофрении имелось небольшое снижение общего когнитивного функционирования [19]. При исследовании детей было продемонстрировано, что нарушения внимания и кратковременной памяти в возрасте около 9 лет более выражены у тех, у кого развивалcя шизофреноподобный психоз спустя 20 лет [20].
Чаще всего при анализе когнитивного дефицита при шизофрении уделяется внимание исполнительским функциям (executive functions) – это общий термин, обозначающий когнитивные процессы высшего порядка, которые регулируют, контролируют и организуют другие когнитивные функции, такие как планирование, рабочая память, внимание, гибкость, переключаемость и др. Единого определения и концепции исполнительских функций нет. Первоначально они описывались на примере пациентов с повреждением лобных долей головного мозга (работы основоположника нейропсихологии А.Р. Лурия) в контексте «центральной исполнительной системы» (F. Baddeley, G. Hitch, 1974) [21, 22]. M. Lezak (1983 г.) выделил 4 основных компонента исполнительского функционирования: способность к формированию цели, планирование, целенаправленные действия и эффективное исполнение [23]. Исполнительские функции играют важную роль в изменчивых ситуациях повседневной жизни, там, где необходимо быстро принять новое решение, предвидеть последствия своих действий, изменить стратегию поведения в связи с получением новой информации. Пока исполнительские функции сохранны, даже человек с выраженным когнитивным снижением может вести независимую и продуктивную жизнь [24].
Рабочая (оперативная) память включает в себя процессы запоминания, сохранения и воспроизведения информации, которая поступает и перерабатывается по ходу выполнения действия и необходима только для достижения цели конкретного действия [25]. Рабочая память тесно связана с исполнительскими функциями. Способность активно манипулировать информацией, получаемой из хранилищ, является основой функционирования «центральной исполнительской системы» [22].
Когнитивное планирование включает в себя процессы формулирования, оценки и выбора последовательности мыслей и действий по достижению желаемой цели [26]. Планирование тесно связано с оперативной памятью и функцией лобных отделов коры.
В целом можно сказать, что в первую очередь при расстройствах шизофренического спектра страдают когнитивные функции, обеспечиваемые префронтальными отделами коры головного мозга [27].

Материалы и методы

Группу лиц с клинически высоким риском развития психоза составили 110 человек (средний возраст 21,04±0,19 года, все мужчины). Все они проходили обследование перед призывом на срочную военную службу на базе Республиканского научно-практического центра психического здоровья (Республика Беларусь). Критериями наличия клинически высокого риска развития психоза было присутствие одной из следующих групп симптомов:
1) ослабленных позитивных симптомов или коротких самопроходящих психотических симптомов «крайне высокого риска» (оценка выполнялась с использованием шкалы «Всесторонняя оценка состояний риска развития психических расстройств» – Comprehensive Assessment of At-Risk Mental States, CAARMS) [28];
2) базисных симптомов (оценка проводилась с использованием Инструмента по оценке предрасположенности к шизофрении – Schizophrenia Proneness Instrument, adult version, SPI-A) [29];
3) проявлений шизофренического патопсихологического симптомокомплекса в сочетании с негативными симптомами. Оценка осуществлялась методами патопсихологической диагностики.
В контрольную группу вошли психически здоровые лица из общей популяции без психотических эпизодов в анамнезе, не имеющие родственников 1-й линии родства, страдающих шизофренией (n=100, средний возраст 20,30±0,21 года).
Оценка нейрокогниций производилась с помощью Кембриджской нейропсихологической батареи (CAmbridge Neuropsychological Test Automated Battery – CANTAB, 10.0 Eclipse V3-3), в которой представлен набор невербальных (визуально представленных) тестов с использованием touchscreen-технологии для получения невербального ответа [30], разработанных для оценки отдельных когнитивных параметров, в первую очередь связанных с функционированием лобных и медиальных височных отделов мозга, что подтверждено результатами нейровизуализационных исследований. Были выбраны тесты, отражающие нейрокогнитивные нарушения, характерные для шизофрении. Для оценки исполнительских функций, оперативной памяти, планирования, зрительной памяти, внимания, качества принятия решений и контроля реакции нами применялись семь тестов из батареи CANTAB, краткая характеристика которых представлена в табл. 1.


В тесте IED (Intra-Extra Dimensional Set Shift – «Переключение фигура/фон») используются два вида стимульных элементов: цветные фигуры и белые линии. Простые стимулы сделаны только из одного вида данных элементов, а сложные – из элементов обоих видов, т.е. белые линии наложены на цветные фигуры. Испытуемый методом проб и ошибок (компьютер дает обратную связь) проходит тест, если соответствует установленному критерию научения на каждом этапе (6 последовательных правильных ответов).
Тест SWM (Spatial Working Memory – «Пространственная оперативная память») определяет способность испытуемого удерживать в памяти пространственную информацию, а также управлять отдельными ее частями в оперативной памяти. Это самоуправляемый тип задания, который оценивает также эвристические стратегии испытуемого. Задание начинается с предъявления определенного количества цветных квадратов, расположенных на экране. Задача испытуемого состоит в том, чтобы найти голубую фишку в каждом из квадратов и поместить все такие фишки в пустую колонку справа от экрана. Следует нажимать на каждый квадрат по очереди, пока не откроется тот, который содержит голубую фишку. Нажатие на один и тот же пустой квадрат повторно во время текущего поиска голубой фишки считается ошибкой.
В тесте OTS (One Touch Stocking of Cambridge – «Кембриджские чулки с одним прикосновением») испытуемому предъявляются два блока, каждый из которых состоит из трех цветных шариков. Блоки предъявляются таким образом, что их легко можно представить как цветные шарики, сложенные в чулки или носки, свешивающиеся с потолка. Также внизу экрана находится последовательный ряд квадратов с номерами от 1 до 6. После демонстрационного задания при выполнении следующих заданий испытуемый должен мысленно решить, сколько передвижений ему потребуется сделать для осуществления следующего задания, и отметить квадрат с нужным номером внизу экрана.
Тест PAL (Paired Associates Learning – «Заучивание парных ассоциаций») является видом теста на отсроченную реакцию и предназначен для проверки двух различных аспектов способности к формированию зрительно-пространственных ассоциаций:
1) количество рисунков, правильно подобранных с первого раза предъявления, выражает индекс «реестровой памяти»;
2) количество повторных предъявлений для напоминания, необходимых испытуемому для заучивания всех ассоциаций, выражает индекс «реестрового заучивания».
На экране показаны 6 квадратов, которые открываются в случайном порядке. В одном или нескольких содержится рисунок. Испытуемому требуется запомнить рисунки, расположенные в различных местах экрана, а во время тестового этапа при предъявлении рисунков показать в нужном направлении. Тест начинается с простых заданий, их сложность постепенно возрастает.
Тест RTI (Reaction Time – «Время реагирования») оценивает время реакции на зрительный стимул, когда необходимо нажать на появляющийся кружок на экране. В ситуации множественного выбора кружок появляется в одном из пяти возможных мест.
Тест RVP (Rapid Visual Information Processing – «Быстрая обработка визуальной информации») предназначен для оценки непрерывного визуального внимания с элементами проверки оперативной памяти. В центре экрана расположен белый квадрат, внутри которого появляются числа от 2 до 9 в псевдопроизвольном порядке со скоростью 100 чисел в секунду. Испытуемый должен определить, когда предъявляются непрерывные последовательности четных или нечетных чисел (например, 2–4–6), и во время их появления нажать кнопку.
Тест IST (Information Sampling Task – «Тест на оценку сбора информации») разработан для оценки обработки информации (процесса ее сбора и оценивания), предшествующей принятию решения. Недостаточная обработка информации будет означать, что решения станут приниматься без веских на то оснований, а следовательно, правильность окончательного решения будет снижена. Испытуемому демонстрируются 25 квадратов серого цвета, под ними расположены два больших цветных квадрата разного цвета. В инструкции для испытуемого указывается, что он играет на очки, которые можно набрать при правильном предположении того, какого цвета квадратов больше скрыто под серыми квадратами. Для определения преобладающего цвета испытуемый должен касаться серых квадратов одного за другим, при этом они открываются, показывая цвет. Когда испытуемый примет решение о том, какого цвета квадратов больше, он должен коснуться большого квадрата предполагаемого цвета.
Для оценки исполнительского функционирования использовался компьютерный аналог Висконсинского теста сортировки карточек (WCST). Данный тест является классическим широко используемым тестом для оценки исполнительского функционирования, связанного в первую очередь с префронтальными отделами коры головного мозга [31]. В данном тесте испытуемому последовательно предъявляется 128 карточек, отличающихся друг от друга по ряду параметров (форма, количество, цвет элементов). Испытуемому показывают одновременно 4 карточки с изображением простых геометрических фигур различной цветовой гаммы и различного количественного состава фигур на одной карточке. Также предъявляется пятая – опорная карточка, отличающаяся от одной из продемонстрированных ранее по какому-либо критерию. Необходимо с помощью обратной связи («верно» – «неверно») определить действующее условие. Оно периодически изменяется, и необходимо за минимальное количество ходов определить новое условие.
Статистическая обработка результатов проводилась с использованием программы SPSS 17.0, калькулятора для расчета величины эффекта. Для оценки достоверности различий применялся непараметрический критерий Манна–Уитни. Величина эффекта как показатель практической и теоретической значимости эффекта нами оценивалась с помощью d Коэна и доверительных интервалов. Расчет величины эффекта дает представление о магнитуде изучаемого эффекта и точности оценки магнитуды эффекта. Величина эффекта на основании d Коэна считается малой, если d=0,2, средней, если d=0,5, большой, если d=0,8 [32].

Результаты и обсуждение

Результаты тестов на оценку исполнительских функций, оперативной памяти и планирования в основной и контрольной группе представлены в табл. 2.


По результатам теста IED, оценивающего способность обращать внимание на отдельные признаки сложных стимулов, а также переключать внимание, когда потребуется, хуже результаты в основной группе. Лица с клинически высоким риском развития психоза проходили меньшее количество стадий (различия статистически недостоверны; p=0,069) в тесте и совершали больше всех видов ошибок при его выполнении (p<0,05).
Показатель теста SWM «стратегия» отражает способность использования стратегии при выполнении задания. Чем меньше показатель, тем лучше способность испытуемого к выработке стратегии. По данному показателю в группе риска показатель был хуже, однако различие статистически недостоверно. По количеству общих внешних ошибок (повторные нажатия на квадрат, где уже появлялась фишка, в течение всего теста) и общих двойных ошибок (количество ошибок, которые могут считаться внешними и внутренними) значимо больше совершали ошибок испытуемые группы риска. Различия по внутренним ошибкам (повторные нажатия на пустой квадрат) и времени выполнения теста были статистически недостоверны. Этот же тест использовался в работе S. Wood и соавт. (2003 г.), где показано нарушение пространственной оперативной памяти в группе крайне высокого риска развития психоза [33].
По результатам теста OTS обследуемые из основной группы продемонстрировали значимо меньший показатель количества проблем, решаемых при первом выборе, чем обследуемые контрольной группы. Данный показатель отражает проспективное планирование и исполнительский контроль (чем больше данный показатель, тем лучше). Показатель количества попыток до принятия правильного решения также отражал худшее выполнение теста в основной группе по сравнению с контрольной. Показатели скорости обдумывания также были хуже в основной группе, но данные статистически недостоверны.
При анализе величины эффекта (d Коэна) умеренный эффект (порядка 0,5) отмечен для теста IED («пройдено стадий») и теста SWM (общие и внешние ошибки).
Полученные нами данные согласуются с результатами ряда исследователей о нарушениях исполнительского функционирования и оперативной памяти при клинически высоком риске развития психоза [34, 35]. По данным метаанализа P. Fusar-Poli нарушения оперативной памяти могут служить маркером последующего развития психоза наряду с нарушениями вербальной и зрительной памяти [36].
Нарушения зрительной памяти и внимания характерны для пациентов с шизофренией [8], также подобные нарушения выявлялись и у «продромальных» субъектов [36]. Показатели импульсивности в принятии решений и контроля реакции при синдроме риска первого психоза изучены мало, хотя импульсивность имеет большое значение в таких поведенческих проявлениях, как употребление психоактивных веществ, агрессия, суицидальность, которые, в свою очередь, часто встречаются у субъектов с клинически высоким риском развития психоза [37].
Результаты тестов на оценку зрительной памяти, внимания, принятия решений и контроля реакции в основной и контрольной группе представлены в табл. 3.
Если испытуемый не прошел все стадии теста PAL, то соответственно снижается его способность совершать ошибки. Для коррекции этих нарушений вводится показатель «скорректированное количество ошибок», аналогичный показатель выделяется и для количества предъявлений. Качество выполнения теста PAL значимо различалось между группами по всем показателям, с худшими результатами в основной группе.
Время реакции в тесте RTI (скорость, с которой участник исследования отпускает кнопку в ответ на новый стимул) было больше в группе риска, чем у здоровых лиц (на уровне тенденции при р=0,058). Время движения (время, необходимое для касания стимула) было достоверно больше в группе риска, чем у здоровых обследуемых, тогда как точность выполнения теста достоверно не различалась.
По тесту RVP все основные показатели были хуже в группе риска по сравнению с контрольной группой, способность к удержанию внимания была хуже в группе риска.
В тесте на оценку сбора информации (IST) испытуемые контрольной группы совершали больше ошибок по сравнению со здоровыми, т.е. чаще выбирали цвет, который на самом деле не представлен в большинстве квадратов (p>0,05). Время между действиями и время принятия решения о выборе цвета было дольше в группе риска при практически одинаковой вероятности принятия правильного решения (p<0,01). Иными словами, лица с синдромом риска первого психоза тратили больше времени на принятие решения при одинаковых исходных данных. Качество сбора информации, предшествующей принятию решения, было хуже в группе риска.
При анализе величины эффекта (d Коэна) умеренный эффект (порядка 0,5) отмечен для теста RVP («верно указано» и «упущено») и теста RTI (время реакции). Остальные параметры отражали малую величину эффекта.
Для оценки исполнительских функций нами также использовался Висконсинский тест сортировки карточек (WCST). Результаты его выполнения представлены в табл. 4.


По результатам WCST по всем анализируемым показателям теста группа клинического риска развития психоза справлялась значимо хуже контрольной группы. В контрольной группе испытуемые в основном завершали тест по прохождении 6 категорий (оптимальный вариант завершения теста; 80,5%), тогда как в группе риска 42,2% испытуемых справились с прохождением всех категорий.
Полученные нами данные согласуются с результатами ряда исследователей о предикторной значимости для развития психоза нарушения исполнительских функций [34, 38], причем есть данные о когнитивном дефиците, формирующемся на преморбидном уровне, до продромального этапа [39].
На II этапе исследования оценена связь нейрокогнитивных показателей с последующим развитием психоза. Из числа лиц с известным катамнезом нейропсихологическое исследование с использованием батареи тестов CANTAB произведено у 35 человек. Результаты по основным нейропсихологическим показателям представлены в табл. 5.
Как видно из табл. 5, большинство показателей нейропсихологических тестов (количество ошибок) было хуже у испытуемых с развившимся впоследствии психозом, однако различия часто статистически недостоверны. Два теста из числа используемых показали предикторную значимость для развития психоза – PAL и IST. Лица, у которых в последующем развился психоз, на этапе первоначальной оценки существенно хуже справлялись с тестом на оценку зрительной памяти.


Качество сбора информации, предшествующей принятию решения (тест IST), было существенно хуже у лиц с развившимся в последующем психозом. Недостаточная обработка информации означает, что решения будут приниматься без веских на то оснований, а следовательно, правильность окончательного решения будет снижена. Ранее исследования импульсивности при синдроме риска первого психоза не проводилось, однако эти данные согласуются с данными W. Horan (2008 г.) и соавт., которые показали, что высокие показатели шкалы импульсивного нонконформизма, отражающей импульсивность и неспособность следовать социальным правилам, являются индикаторами психотического эпизода у уязвимых к развитию шизофрении лиц.
При анализе величины эффекта (d Коэна) большой эффект (более 0,8) выявлен для теста PAL, оценивающего качество зрительной память, и теста IST, оценивающего качество принятия решений.
Данные по Висконсинскому тесту сортировки карточек в зависимости от последующего развития психоза представлены в табл. 6.
Субъекты с развившимся в последующем психозом хуже справлялись с тестом сортировки карточек: проходили меньше категорий, совершали больше ошибок. При этом величина эффекта была большой по показателю количества правильных ответов и количеству пройденных категорий.
Величины эффекта по каждому из нейрокогнитивных тестов (значения d Коэна максимальные для каждого теста) представлены на рисунке.

Выводы

Таким образом, наше исследование показало, что в группе клинически высокого риска развития психоза по сравнению с контрольной группой здоровых лиц хуже нейрокогнитивное функционирование по показателям исполнительских функций, оперативной памяти, планирования, зрительной памяти, внимания, скорости реакции, качества сбора и оценки информации, предшествующей принятию решения и контроля реакции. Предикторной значимостью для последующего развития психоза обладают тесты, оценивающие зрительную память, исполнительское функционирование, качество обработки информации и контроль реакции.

Сведения об авторе
Скугаревская Марина Михайловна – д-р мед. наук, доц., зав. психиатрическим отд-нием ГУ «РНПЦ психического здоровья». E-mail: marims303@gmail.com