Ревматология

Интерес к проблеме подагры обусловлен также обнаруженными взаимосвязями подагры, гиперурикемии и высоким сердечно-сосудистым риском, сокращающим жизнь пациента [5]. Помимо суставов, органами-мишенями являются сердечно-сосудистая система и почки. Практически в 100% случаев при подагре в этих зонах обнаруживают отложения кристаллов мочевой кислоты. На определенном этапе это не приводит к таким тяжелым для самочувствия пациента проявлениям, как острый приступ артрита, но возникающее в сосудистой стенке, в почках воспаление развивается по тем же законам, приводя к развитию заболеваний, являющихся причиной смерти пациентов с подагрой, демонстрируя при этом более высокую частоту сердечно-сосудистых катастроф, чем в общей популяции [6].

Подагра является не только воспалительным заболеванием, оказывающим прямое повреждающее действие на суставы и ткани внутренних органов, но и системным метаболическим, поскольку нарушения обмена мочевой кислоты приводят к развитию и усугублению дефектов липидного и углеводного обмена с реализацией их в клинические явные заболевания [1].

Впервые гипотеза о связи уровня мочевой кислоты с сердечно-сосудистыми заболеваниями обсуждалась еще в 1886 г. в «Британском медицинском журнале». Сегодня же гиперурикемия рассматривается как независимый фактор риска развития артериальной гипертензии (АГ) и связанных с ней кардиоваскулярных осложнений, она напрямую связана с другими метаболическими факторами риска и выступает значимой составляющей метаболических нарушений, как в рамках метаболического синдрома (МС), так и вне его [1].

Так, например, в 2007 г. H.K. Choi и соавт. на основании обзора данных NHANES III показали, что МС был выявлен у 62,8% пациентов с подагрой и только у 25,4% без нее, при этом распространенность МС была связана главным образом с высокой выявляемостью АГ, избытка массы тела и сахарного диабета 2-го типа [7].

Характерные для МС гиперинсулинемия и инсулинорезистентность (ИР) часто выявляются у пациентов с бессимптомной гиперурикемией, а также с сахарным диабетом 2-го типа и АГ. В настоящее время накоплено достаточно данных о связи ИР и МС с гиперурикемией. Одно из возможных объяснений этого феномена в том, что гиперинсулинемия может вызывать гиперурикемию. Например, инсулин, действуя в проксимальных канальцах почек, стимулирует реабсорбцию моноурата натрия, уровень инсулина сыворотки натощак имеет обратную корреляцию с концентрацией уратов в моче и прямую – с их сывороточной концентрацией у здоровых. Более того, экзогенный инсулин снижает почечную экскрецию моноурата натрия за счет усиления канальцевой реабсорбции уратов как у здоровых, так и у пациентов с АГ. Данные исследования доказывают, что проксимальные канальцы почек чувствительны к воздействиям инсулина, в том числе и при АГ [8–12].

Помимо очевидной связи МС и ИР с подагрой, в последнее десятилетие изучается связь гиперурикемии с отдельными компонентами МС. Метаболические нарушения, развивающиеся при подагре вследствие гиперурикемии и ИР, такие как АГ, нарушения липидного и углеводного обмена, ожирение, тесно ассоциированы с атеросклерозом и рассматриваются как независимые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Так, в опубликованном в 2011 г. исследовании выраженность гиперурикемии у пациентов с подагрой в сочетании с МС была значительно выше, чем у больных с изолированным МС, при этом частота отдельных признаков МС в сравниваемых группах была сходной, за исключением незначительного преобладания низких значений липопротеинов высокой плотности у пациентов с подагрой. В то же время у больных с МС без подагры уровень триглицеридов, имевший более высокую степень корреляции с сывороточной концентрацией мочевой кислоты, был достоверно выше, чем у пациентов с подагрой. При этом в обеих группах сывороточная концентрация мочевой кислоты нарастала с увеличением индекса массы тела (p<0,01). Полученные в данном исследовании показатели распространенности сахарного диабета 2-го типа свидетельствовали о приблизительно 3-кратном увеличении частоты данной патологии у пациентов с подагрой. АГ была выявлена у 100% больных подагрой и 93,33% пациентов с изолированным МС, ожирение – у 67,85 и 60% соответственно. Авторы исследования делают вывод, что гиперурикемия не может рассматриваться как проявление общепринятых факторов риска, а является самостоятельной причиной сердечно-сосудистых заболеваний [13].

Следует обратить внимание, что МС и ИР оказывают значимое влияние на формирование клинических особенностей течения подагры. Так, в исследовании, опубликованном В.Г. Барсковой, индекс тяжести артрита был выше у больных с наличием МС по сравнению с не имевшими такового, и составил 3,2 против 2,8 (р<0,01). При этом среди больных с МС и без него значимо различались два компонента индекса: общее количество пораженных суставов (8,0 против 5,0; р<0,01) и сывороточный уровень мочевой кислоты (506,0 против 453,0 ммоль/л, р<0,002). В этом же исследовании уровень мочевой кислоты в группе больных с ИР был значительно выше, чем у пациентов без таковой, и составил 525,6±106,0 ммоль/л и 474,1±97,1 ммоль/л соответственно (p<0,01). Анализ частоты различных вариантов артрита у больных с ИР и без таковой показал, что частота хронического артрита была выше у больных с ИР – 50 и 26% соответственно (p<0,01). Таким образом, МС и ИР являются неблагоприятными факторами, способствующими тяжелому течению подагры, проявляющемуся в большей тяжести поражения суставов и хронизации артрита [14].

Кроме того, в том же исследовании было показано, что у больных подагрой и сахарным диабетом 2-го типа гиперинсулинемия приводит к более тяжелому нарушению уратного обмена [14]. И, наоборот, мочевая кислота может оказывать различное провоспалительное, прооксидантное и сосудосуживающее действие, которое способствует, в результате, развитию кардиометаболических заболеваний. Так, присутствие прооксидантного эффекта мочевой кислоты подтверждено при оценке влияния мочевой кислоты на окисление липидов и, в частности, липопротеинов низкой плотности, в рамках оценки уровня оксидативного стресса у пациентов с острым инфарктом миокарда и острой сердечной недостаточностью [15, 16].

Таким образом, углубляющееся сегодня понимание подагры как системного заболевания вносит коррективы в типичный облик пациента, в связи с чем обследование по поводу подагры должно включать не только традиционные методы, направленные на подтверждение и оценку тяжести диагноза, у таких пациентов необходимо также оценивать индекс массы тела, выявлять абдоминальное ожирение, данные мониторинга артериального давления, липидограмму, гликемию натощак, уровень креатинина и скорость клубочковой фильтрации [1]. Стратегия ведения пациента должна включать коррекцию пуринового, липидного и углеводного (в ряде случаев) обмена, предотвращение развития сердечно-сосудистых осложнений, контроль за состоянием почечной функции и меры, направленные на ее сохранение.

Лечение подагры проводится на протяжении всей жизни пациента, основу его составляет медикаментозная уратснижающая терапия: аллопуринол, фебуксостат. Целью лечения является достижение целевых значений сывороточного уровня мочевой кислоты для предотвращения приступов артрита и рассасывания имеющихся отложений кристаллов моноурата натрия и купирование артрита (в случае возникновения) [17].

Уратснижающая терапия проводится по принципу «лечение до достижения цели» – уровня мочевой кислоты <0,360 ммоль/л; уменьшению очагов накопления уратов в организме, снижению объема (размеров) тофусов, значительному сокращению частоты приступов подагры, что в общем должно препятствовать хронизации процесса и достижению контроля над заболеванием [18]. Одной из проблем на этом пути остается низкая приверженность пациентов к лечению, обусловленная необходимостью длительного титрования дозы аллопуринола, а также особенностями его фармакокинетики, требующей неоднократного приема препарата в сутки [19]. По данным 7-летнего исследования в НИИ Ревматологии им. В.А. Насоновой только 23% пациентов удается подобрать дозу аллопуринола, обеспечивающую достижение целевых значений мочевой кислоты [20].

Согласно рекомендациям EULAR-2016 по лечению хронического подагрического артрита, при неэффективности или непереносимости препарата 1-й линии аллопуринола показан фебуксостат [21]. Важно отметить, что фебуксостат продемонстрировал не только более высокую эффективность в снижении и поддержании уровня мочевой кислоты, но и лучшую переносимость по сравнению с аллопуринолом. Кроме того, для пациентов, имеющих сниженную функцию почек, фебуксостат обоснованно может играть роль препарата 1-й линии [22].

Фебуксостат – мощный селективный ингибитор ксантиноксидазы. В отличие от аллопуринола он подавляет активность как окисленной, так и восстановленной формы фермента за счет образования высокоаффинных связей. Аллопуринол связывается только с окисленной формой фермента, и эта связь более слабая [23–25]. Фебуксостат и его метаболиты выводятся через кишечник и почки [26], поэтому нагрузка на почки меньше. Фебуксостат в отличие от аллопуринола не ассоциируется с прогрессированием хронической почечной недостаточности [27]. Препарат не требует титрации дозы, коррекции дозы у пациентов с легкой и средней степенью нарушения функции почек [27]. В связи с этим фебуксостат имеет приоритетное значение у пациентов с подагрой, имеющих нарушение функции почек.

Эффективность и безопасность фебуксостата изучались в таких крупных исследованиях, как FACT, APEX и CONFIRMS, а также FOCUS и EXCEL.

Интересны результаты исследования FOCUS, в котором продемонстрирована высокая эффективность фебуксостата в отношении основных проявлений подагры: поддержание стабильности урикемии на уровне целевых значений, снижение числа обострений подагрического артрита и полное рассасывание тофусов у 76,9% пациентов. В результате через 2 года непрерывного приема фебуксостата потребность в противовоспалительной терапии в период обострений снизилась, приступы подагры отсутствовали у 95% пациентов. Через 4 года терапии фебуксостатом приступов подагры не было зафиксировано ни у одного из пациентов [28].

Одной из основных задач в алгоритме ведения пациентов с подагрой является рационализация терапии с акцентом на сердечно-сосудистые факторы риска и метаболическую безопасность пациентов. Большое исследование CONFIRMS с включением 2269 пациентов с подагрой и с преобладающей почечной патологией или сердечно-сосудистыми заболеваниями не выявило каких-либо различий в частоте сердечно-сосудистой смерти между аллопуринолом и фебуксостатом [29]. Следует обратить внимание на исследование FAST (Febuxostat versus Allopurinol Streamlined Trial), результаты которого показали, что фебуксостат не уступает аллопуринолу в отношении сердечно-сосудистой безопасности, его длительное применение не связано с повышенным риском смерти или серьезных побочных эффектов по сравнению с аллопуринолом [30].

В российском проспектовом исследовании, проведенном в НИИР им. В.А. Насоновой, при назначении препарата Азурикс (фебуксостат 80 и 120 мг) в российской популяции пациентов с подагрой было показано, что уратснижающая терапия препаратом Азурикс позволяет достигать целевых значений уровня мочевой кислоты у большего числа пациентов и делать это быстрее, уменьшать размеры тофусов у пациентов с тофусной формой подагры и контролировать заболевание у 70% пациентов (что соответствует результатам зарубежных клинических исследований). Кроме того, терапия препаратом Азурикс у всех пациентов способствует улучшению показателей качества жизни и отличается высоким уровнем приверженности лечению (у 63% пациентов против 36% пациентов на аллопуриноле) благодаря удобной схеме приема (Азурикс – 1 таблетка 1 раз в день, фактическое отсутствие титрации – если 80 мг недостаточно, переходят на дозу 120 мг 1 раз в день). Азурикс отличается хорошей переносимостью, а при анализе безопасности путем мониторирования состояния пациента в соответствии с рекомендациями FDA не зарегистрировано ни одного случая жалоб со стороны сердечно-сосудистой системы. Авторы исследования делают вывод, что у пациентов с неэффективностью или непереносимостью аллопуринола прием фебуксостата в 69% случаев позволяет достичь быстро и эффективно целевого уровня мочевой кислоты, улучшить показатели качества жизни, что является также отражением высокой приверженности лечению [31].

В заключение следует отметить, что фебуксостат характеризуется превосходящим другие препараты оптимальным соотношением эффективности и безопасности. Хорошо известно, что аллопуринол является препаратом с возможными опасными для жизни нежелательными реакциями: угнетение костного мозга, гепатотоксичность, синдром Стивена–Джонсона, эпидермальный некролиз, DRESS-синдром. Они развиваются у 0,1–0,4% пациентов и характеризуются высокой смертностью – от 27 до 32% случаев [32, 33]. Аллопуринол характеризуется неблагоприятными лекарственными взаимодействиями, например, с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), что сопровождается повышенным риском развития лейкопении и реакций со стороны кожи, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек [34]. Учитывая распространенность препаратов группы ингибиторов АПФ, эти свойства аллопуринола приобретают особое значение.

Профиль безопасности фебуксостата значительно выше. Перекрестные аллергические реакции с аллопуринолом редки по причине отличной от аллопуринола молекулярной структуры. Фебуксостат менее зависим от почечной экскреции. Поэтому он эффективен и безопасен у пациентов с хронической болезнью почек легкой и средней степени тяжести. При применении фебуксостата кожные реакции развиваются реже и не так тяжелы. Кроме того, редко наблюдается поражение печени [35, 36].

M‐M‐AZU‐2021_09‐188