Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№05 2013

A new way of rapidly relieving psychomotor agitation (literature review)

I.V.Dorovskikh, Yu.M.Kostina, I.V.Filippova
District Military Clinical Hospital 1586, Moscow Military District, Ministry of Defense of the Russian Federation

Психомоторное возбуждение сопровождает множество острых состояний в медицине, которые далеко не все из области психиатрии. Однако каждое из них требует неотложных мероприятий по купированию. Психомоторное возбуждение – квинтэссенция психического заболевания, проявляющаяся специфическими для каждого манифестирующего расстройства особенностями, демонстрацией его острейшей фазы и необходимости неотложной терапии.
Выделяют следующие виды психомоторного возбуждения: галлюцинаторно-бредовое, кататоническое, гебефреническое, депрессивное, маниакальное, психогенное, психопатическое, эпилептическое, сенильное. И хотя на высоте возбуждения его этиопатогенетические особенности стираются и лечение носит симптоматический характер, в данной статье будет рассмотрен новый способ купирования возбуждения при острых психических заболеваниях.
Главной особенностью неотложной помощи при шизофренических и аффективных психозах является то обстоятельство, что купирование психомоторного возбуждения – лишь начальный этап длительного терапевтического воздействия на прогредиентный процесс. Поэтому на этом этапе очень важны индивидуальная оценка состояния больного, правильный выбор сроков начала купирования психоза (возможно раннее его начало), клиническая обоснованность и интенсивность терапевтического воздействия, мощность, доза антипсихотика, способ и безопасность его применения. Общеизвестно, что в отдельных случаях удается прервать мощным (иницизивным) антипсихотиком начинающийся психоз или его рецидив.
В настоящее время в повседневной психиатрической практике в нашей стране для купирования возбуждения на догоспитальном этапе общепринятым считается применение седативного типичного нейролептика в комбинации с бензодиазепинами или без них. В условиях стационара все чаще используются парентеральные формы атипичных антипсихотиков: зуклопентиксола ацетат, оланзапин; пероральные формы рисперидона и оланзапина, лишенные экстрапирамидных и холинолитических побочных эффектов традиционных нейролептиков, таких как акатизия, дистония, ортостатическая гипотония, тахикардия.
Немаловажное, а иногда и определяющее значение имеет быстрая, эффективная и безопасная процедура приема лекарства, желательно быстродействующего, мощного, хорошо переносимого, не дающего излишней седации. Быстрый эффект дает внутривенное вливание антипсихотических препаратов, однако нередко это бывает нереальным [1]. Чаще применяются внутримышечные инъекции, хотя и они значительно задерживают действие лекарства. Например, исследования по внутримышечным инъекциям антипсихотических препаратов, проводившиеся при осуществлении контроля с помощью плацебо, свидетельствуют о существенных различиях в статистических величинах снижения возбуждения по сравнению с плацебо на 15–60 мин [2–5]. Появившийся 25 лет назад в США,
Канаде и Европе препарат локсапин хорошо себя зарекомендовал благодаря показателям эффективности и безопасности при лечении шизофрении [6–7]. Эффективной для купирования психомоторного возбуждения оказалась его форма для внутримышечных инъекций [8–11]. Во Франции внутримышечный препарат локсапин часто применяется для купирования психомоторного возбуждения в отделениях неотложной помощи [12].



Как и все антипсихотические препараты, локсапин является антагонистом дофаминового рецептора D2. Однако локсапин содержит также клинически важный антагонизм серотонина 2А (5HT2A) [2]. Фармакологическое действие локсапина и его метаболитов обладает также ингибиторным действием биогенного амина, блокирующим a-адренергические, гистаминовые (Н1) и мускариновые (М1) рецепторы [6, 13]. Есть отдельные данные, свидетельствующие, что локсапин обладает некоторыми клиническими свойствами атипичных антипсихотических препаратов, таких как клозапин и оланзапин [14].
В большинстве случаев возбужденных больных трудно уговорить принять лекарство. В таких случаях на первый план выходит способ применения антипсихотика, в наименьшей степени вызывающий негативизм больного.
В научном мире идет поиск методик, сводящих к минимуму недобровольность первого применения антипсихотика в строгом соответствии с этическими и правовыми аспектами. В этом смысле особый интерес представляет ингаляционный локсапин, прошедший клинические исследования в США. Прием ингаляционного локсапина осуществлялся при помощи комплексного прибора лечебного назначения, ручного ингалятора «Стаккато», рассчитанного на однократный прием одноразовой дозы лекарства (рис. 1) [15–17].
При приеме каждой дозы специально обученные сотрудники центра исследований инструктировали пациентов, как принимать лекарство: приложить прибор к губам, сделать глубокий вдох и на мгновение задержать дыхание. После вдоха поток воздуха через прибор мгновенно приводит в действие автоматически управляемую систему разогрева тонкого слоя локсапина, не содержащего посторонних нейтральных наполнителей, находящегося на поверхности герметически запаянного термоблока из нержавеющей стали, в результате чего образуется термически сгенерированный идеально чистый пар лекарственного препарата. Пар конденсируется в аэрозольные частицы достаточного размера и мгновенно попадает глубоко в легкие. Исследования проводились с февраля по июнь 2008 г. в США в 24 психиатрических исследовательских центрах в параллельных группах больных шизофренией и маниакально-депрессивным психозом по методике многоцентровой случайной выборки с соблюдением двойной анонимности, приемом повторных доз (при необходимости) и при осуществлении контроля с помощью плацебо. Исследования имели своей целью подтвердить эффективность и безопасность приема ингаляционного локсапина в дозах 5 и 10 мг при лечении больных шизофренией с маниакально-депрессивным психозом и психомоторным возбуждением и подтвердить переносимость приема до 3 доз лекарства в течение суток.
В ходе фармакокинетического исследования ингаляционного локсапина на здоровых людях, добровольно принимавших участие в исследовании, 50 взятых на выборку пациентов одноразово принимали ингаляционный локсапин и плацебо в дозах по 0,625, 1,25, 2,5, 5,0 и 10 мг [18]. После одноразовой ингаляции среднее значение действия tmax составило 2 мин (при вероятности отклонения 1–3). Время полупериода действия доз по 5 и 10 мг составил примерно 6 ч. Среди исследуемых, принимавших дозы по 5 и 10 мг, эффект действия метаболитов локсапина в процентном соотношении с действием основного препарата составил примерно 9% для локсапина 7-OH, 53% для локсапина 8-OH и 4% для амоксапина (все были получены в результате обмена веществ через цитохром P-450 печени энзимов CYP1A2, CYP2D6 и/или CYP3A4) [18]. Попадая в легкие, локсапин в процессе обмена веществ не подвергается существенным химическим изменениям. При начальном распределении препарата концентрация локсапина и метаболитов в сыворотке такая же, как и концентрация лекарства при пероральном приеме [18]. Локсапин и метаболиты метаболизируются печенью. Курение не оказывает существенного влияния на процессы всасывания и обмена веществ ингаляционного локсапина [19–20].

Прием лекарства и оптимальная доза
В ходе программы клинических исследований отмечалось, что процедура самостоятельного приема лекарства относительно простая и не представляет трудностей. Обобщенные результаты лечения локсапином показывают, что реакция на лечение по показаниям индекса потенциального вреда (ИПВ) по сравнению с плацебо при дозе 5 мг составила 4 балла (95% ДИ 3–5) и в сопоставлении с дозой 10 мг реакция на лечение по ИПВ составила 3 балла (95% ДИ 3–4) соответственно. По итогам обзора всех исследований на эффективность препарата в силу его постоянного преимущества над плацебо оптимальная доза ингаляционного локсапина составляет 10 мг. Нельзя исключить, что между дозами 5 и 10 мг существуют различия в отношении переносимости препарата, однако определенной последовательности в этом отношении не отмечалось. Анализ показателей лечения каждого участника исследований в группе пациентов с психомоторным возбуждением по шкале PANSS на III стадии 3 исследований показал, что у каждого из них наступало улучшение, начиная через 10–20 мин после приема лекарства, как указано в одном из стендовых докладов [21]. В среднем по сравнению с показателями на исходной точке у каждого пациента отмечалось улучшение на 1–2 балла через 2 ч после начала приема лекарства. Более того, ингаляционный локсапин в равной мере эффективно купирует возбуждение у людей с низкой и высокой степенью возбуждения по сравнению с показателями на исходной точке; в среднем отмечалось улучшение примерно на 8 баллов по шкале PANSS среди пациентов с высокой степенью возбуждения в группах, принимавших дозу 10 мг, у которых степень возбуждения на исходной точке составляла 17 баллов и менее, и улучшение в среднем на 9 баллов (при шизофрении) и 10 баллов (при маниакально-депрессивном психозе) у пациентов с исходной оценкой возбудимости 17 баллов и более.
Данные по внутримышечным инъекциям зипразидона, оланзапина, арипипразола, галоперидола и лоразепама приводятся по публикации Ситрома 2007 г. [22]. Ингаляционный локсапин легко переносится. Чаще всего побочные эффекты у пациентов, принимавших ингаляционный локсапин, были связаны с дисгевзией (притупление вкусовых ощущений или извращение вкуса), седативным эффектом и головокружением. Побочные эффекты, часто встречавшиеся при приеме одной и другой дозы локсапина (10 и 5 мг), по сравнению с приемом плацебо приведены на рис. 2 вместе с показателями ИПВ.
Таким образом, ингаляционный локсапин создает альтернативные возможности парентеральному введению лекарств для купирования возбуждения больных шизофренией или маниакально-депрессивным психозом. Ускоренное терапевтическое действие препарата за счет оригинальной его доставки в организм равнозначно парентеральному введению, однако применение ингалятора воспринимается как менее принудительная процедура и, следовательно, позволяет проводить прием лекарства согласованными усилиями. В пределах проводившихся наблюдений данный эффект лечения соответствует результатам лечения другими антипсихотическими средствами, вводимыми при помощи внутримышечных инъекций для купирования возбуждения, связанного с шизофренией или маниакально-депрессивным психозом. Не отмечалось никаких клинических признаков побочных экстрапирамидальных расстройств или проявления акатизии. Среди побочных эффектов чаще всего встречалась дисгевзия (притупление вкусовых ощущений или извращение вкуса) в показаниях ИПВ при приеме локсапина по сравнению с плацебо 10 баллов (95% ДИ 7–22) и 12 баллов (95% ДИ 8–26) в дозах 10 и 5 мг соответственно. Потенциальная готовность больных самостоятельно принимать ингаляционный препарат в отличие от принудительной процедуры внутримышечных инъекций может привести к снижению опасности эскалации возбуждения, связанной с лечением без согласия пациента. Необходимость в таком лечении подтверждают результаты обследования, свидетельствующие, что специальные средства сдерживания активности больного используются в среднем в 8,5% случаев при лечении в психиатрических отделениях неотложной помощи [23]. Удобство приема препарата подтверждается еще и тем, что никто из пациентов не заявил, что при обращении с ингаляционным прибором у них возникают трудности.

Сведения об авторах
Доровских Игорь Владимирович – д-р мед. наук, проф., засл. врач РФ, ФКГУ 1586 ВКГ МО РФ
Ю.М.Костина – ФКГУ 1586 ВКГ МО РФ
И.В.Филиппова – ФКГУ 1586 ВКГ МО РФ